不同剂量顺铂和5-氟脲嘧啶联合化疗合并放疗治疗中晚期食管癌临床研究
作者：戴群 王丽
单位：戴群(阜阳市 236018 安徽省阜阳肿瘤医院放疗科)；王丽(阜阳市 236018 安徽省阜阳肿瘤医院放疗科)
关键词：食管肿瘤；不同剂量；化疗；放疗；综合治疗
肿瘤防治杂志000311
【摘要】 目的：评价不同剂量顺铂+5-FU联合放疗治疗中晚期食管癌的疗效及毒副作用。方法：1993年2月～1994年9月我科收治中晚期食管鳞癌83例，随机分成大剂量组、小剂量组、单放组。结果：①近期疗效：大剂量组85.7%，小剂量组75.0%，单放组37.0%；②1、3、5年生存率：大剂量组71.4%、35.7%、21.4%；小剂量组67.9%、39.3%、25.0%；单放组40.7%、22.2%、11.1%；③毒副反应(Ⅲ～Ⅳ级)：骨髓抑制及胃肠道反应，大剂量组46.4%、39.3%；小剂量组10.7%、3.6%。结论：①大、小剂量组的近、远期疗效均优于单放组，P<0.05；大、小剂量组之间疗效无显著差异，P<0.05；②大剂量组的毒副反应明显高于小剂量组，P<0.05。因此认为小剂量组治疗中晚期食管癌疗效确切、毒副反应低、治疗连贯，值得临床应用。
, 百拇医药
中图分类号：R735.1；R735.2 文献标识码：A
文章编号：1009-4571(2000)03-0258-03
A Clinical Analysis of PDD and 5-FU in Different Dose Combined Radiotherapy to Treat Advanced Esophageal Carcinoma
DAI Qun,WANG Li.
(Department of Radiation Oncology,Fuyang Carcinoma Hospital,Fuyang 236018)
【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and toxicity of PDD and 5-FU in different dose combined radiotherapy to treat advanced esophageal carcinoma.Methods：From February 1993 to September 1994,83cases of advanced esophageal carcinoma were randomly divided into three groups:high dose group(high dose chemotherapy combined radiotherapy),low dose group(low dose chemotherapy combined radiotherapy),and radiotherapy alone group.Resuits：①The recent response rates were85.7%,75.0%and 37.0% for high dose group,low dose group and radiotherapy alone group,respectively.②The 1-,3-and 5-year survival rate were 71.4%,35.7%and 21.4%of high dose group,67.9%,39.3% and 25.0%of low dose group,40.7%,22.2%and 11.1%of radiotherapy alone group,respectively.③The main toxicity(grade3-4):myelosuppression and gastrointestinal effects were 46.4%and 39.3%of high dose group,10.7%and 3.6% of low dose group.Conclusions：①The recent efficacy of the high and low dose groups were better than that of radiotherapy alone group(P>0.05).There was no significant difference between high and low dose groups.②The toxicity in high dose group was more serious than low dose group(P<0.05).③PDD and 5-FU in low dose combined radiotherapy to treat esophageal carcinoma is worth for clinical applications due to its positive efficacy,poor toxicity and conventional treatment.
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【Key words】 esophageal neoplasms；chemotherapy;radiotherapy；combined modality therapy
我科从1993年2月～1994年9月，采用不同剂量的顺铂+5-FU联合化疗合并放疗治疗中晚期食管癌83例，随机分成大剂量顺铂+5-FU联合放疗治疗组(以下简称大剂量组)28例，小剂量顺铂+5-FU联合放疗治疗组(以下简称小剂量组)28例，单纯放射治疗组(以下简称单放组)27例。现将治疗结果报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
三组病例男61例，女22例。年龄39～75岁，平均年龄53.7岁。全部病例均为中晚期患者，经活检病理证实均为鳞癌。主要根据X线进行分期分型，其中病变长度3～5 cm者为中期51例，5 cm以上为晚期32例，有锁骨上淋巴结转移者无论病灶长短均为晚期。三组卡氏评分均≥60 分，见表1。
, 百拇医药
表1 三组临床资料 项目
大剂量组
小剂量组
单放组
例数
28
28
27
性别(男/女)
21/7
20/8
20/7
中位年龄(岁)
, 百拇医药
53.6(43～71)
51.2(39～72)
56.3(39～75)
病变长
3～5 cm
17
22
12
>5 cm
11
6
15
病变部位
, 百拇医药
胸上段
11
10
14
胸中段
10
13
5
胸下段
7
5
8
X线分型
髓质型
, http://www.100md.com
25
21
24
蕈伞型
2
5
1
溃疡型
1
2
腔内型
1
1
锁上淋巴结转移
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2
1
4
1.2 治疗方法
1.2.1 化疗方法 大剂量组：顺铂70～100 mg/m2，静滴，放疗开始第1天用；5-FU 500～750 mg/m2，静滴，时间不少于4小时，放疗开始第1～5天用。小剂量组：顺铂6～10 mg/m2，静滴，放疗开始第1～14天用；5-FU 200～330 mg/m2，静滴，每次时间不少于4 h，放疗开始第1～14天用。大剂量组化疗需配合水化及止吐药、升白细胞药物。两组化疗28天为1个周期，连续应用2个周期。
1.2.2 放疗方法 三组放疗均采用60Co常规三野外照射，模拟机定位，锁骨上淋巴结转移者同行锁骨上区照射，靶区剂量DT 60～70 Gy/(30～35 f).(6～7w)。
, 百拇医药
1.3 结果
近期疗效按1981年第三届全国放射学术会议治疗组通过的食管癌放疗后X线诊断标准评价，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级；远期疗效按照对患者的随访复诊资料，统计1、3、5年生存率；毒副作用参照WHO制订抗癌药物毒性反应分级标准。
1.3.1 近期疗效(Ⅰ+Ⅱ级) 大剂量组为85.7%，小剂量组为75.0%，单放组37.0%，大、小剂量组与单放组比较，P<0.05，差异有显著性，而大、小剂量组之间差异无显著性，P>0.05(表2)。表2 三组近期疗效比较 组别
n
近期疗效(%)
Ⅰ+Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
大剂量组
, 百拇医药
28
85.7
14.3
小剂量组
28
75.0
25
单放组
27
37
63
1.3.2 远期疗效 1、3、5年生存率，大剂量组为71.4%、35.7%、21.4%；小剂量组为67.9%、39.3%、25.0%；单放组为40.7%、22.2%、11.1%。大、小剂量组与单放组相比有显著差异，P<0.05；而大、小剂量组之间则无统计学差异，P>0.05(表3)。表3 三组生存率比较 组别
, 百拇医药
n
生存率(%)
1年
3年
5年
大剂量组
28
71.4
35.7
21.4
小剂量组
28
67.9
, http://www.100md.com
39.3
25.0
单放组
27
40.7
22.2
11.1
1.3.3 毒副作用 比较不同剂量的顺铂+5-FU联合放疗所致毒副反应。大剂量组白细胞下降、恶心呕吐以Ⅲ～Ⅳ级为主，分别占46.4%(13/28)、39.3%(11/28);而小剂量组以Ⅰ～Ⅱ级反应为主，Ⅲ～Ⅳ级仅占10.7%(3/28)、3.6%(1/28)。两组比较，Ⅰ～Ⅱ级无显著差异；Ⅲ～Ⅳ级在白细胞下降、胃肠道反应方面差异明显，P<0.05；其他如血小板下降、SGPT升高、BUN升高，神经毒性等方面两组均无显著性差异。
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2 讨论
食管癌患者就诊时，绝大多数为中晚期，单纯放疗的5年生存率在10%[1]。为了提高疗效，人们探讨采用化疗加放疗等综合治疗并取得了一定的成绩。顺铂与5-FU联用已公认为治疗食管癌较理想的方案[2]。同时，顺铂可能抑制放射所致的SLDR、PLDR而起到放射增敏作用[3]。顺铂加5-FU均可杀灭肿瘤，扰乱细胞增殖动力学，增加放射敏感性[4]。本文使用顺铂+5-FU配合放疗的两组，无论是在近期疗效上、还是在远期生存率上，较单纯放疗组均有明显地提高，P<0.05，从而有力地说明了综合治疗的优越性。
既往研究认为，顺铂的细胞毒性作用具有浓度依赖性，因此，为了提高血液中最大药物浓度，大剂量(70～100 mg/m2)用药一直被沿用。Koizumi等研究表明，顺铂的抗肿瘤活性除具有细胞依赖性之外，也存在时间依赖性，在总用药量和血液中游离性顺铂浓度——时间曲线下部分(area of under concentration-time curve,AUC)一定的情况下，一次性大剂量用药和小剂量长期用药可取得同等疗效。而5-FU的抗肿瘤机制表现为高浓度时RNA机能障碍和低浓度时DNA合成抑制作用。在使用上，5-FU每次静滴时间至少在4 h以上，因为静脉滴注4～24 h，其毒副反应轻，且疗效较好[5]。本文结果显示大剂量组近期疗效为85.7%，小剂量组为75.0%，从数值上看，大剂量组略好于小剂量组，但两者比较差异无显著性，P>0.05，无统计学意义；1、3、5年生存率上，两者也无明显差异，P>0.05，说明大、小剂量组在治疗中晚期食管癌上疗效相当。
, 百拇医药
周际昌等[6]研究表明，大剂量顺铂为主的联合化疗方案加根治性放疗可提高食管癌的近期和远期生存率，但胃肠道反应给患者带来较大的痛苦。本文的结果表明，大剂量组在骨髓抑制、胃肠道反应上较小剂量组严重，P<0.05。治疗过程中，大剂量组有15例患者出现严重的毒副反应，白细胞下降或剧烈呕吐，患者难以忍受而不得不延期治疗而作对症处理，在一定程度上增加了患者的痛苦，加重其思想负担和经济负担。
综上所述，大、小剂量组在治疗中晚期食管癌中较单放组能显著提高疗效。小剂量组由于毒副反应小，治疗连贯，安全可靠，更值得临床应用。
参考文献：
[1] 谷铣之.现代肿瘤学[M].北京：北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，1995，342～343.
[2] Ajani,Ryan B,Rich TA,et al.Prolong chem-otherapy for lcalized squamous carcinoma of the esophagus[J].Eur J cancer,1992，28A:880～884.
, http://www.100md.com
[3] Dewitl.Comhirned treatment of radiation and cisdiamnimedic-nloroplatinnum(Ⅱ)and clinical datd[J].Int J Radiatoncal Biol Dhys,1987，13:403～404.
[4] Taylor SG.Integration of chemotkerapy into the combined moda itly of head neck squanous cancer[J].Int J Radiat oncol Biol phys,1987，13:779～781.
[5] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社.1999，233～236.
[6] 周际昌，祁文彬，刘金安，等.食管癌大剂量顺铂为主联合化疗合并放疗的综合治疗研究[J].中华肿瘤杂志，1991，13：291～293.
收稿日期：2000-02-08 修回日期：2000-03-15, http://www.100md.com
单位：戴群(阜阳市 236018 安徽省阜阳肿瘤医院放疗科)；王丽(阜阳市 236018 安徽省阜阳肿瘤医院放疗科)
关键词：食管肿瘤；不同剂量；化疗；放疗；综合治疗
肿瘤防治杂志000311
【摘要】 目的：评价不同剂量顺铂+5-FU联合放疗治疗中晚期食管癌的疗效及毒副作用。方法：1993年2月～1994年9月我科收治中晚期食管鳞癌83例，随机分成大剂量组、小剂量组、单放组。结果：①近期疗效：大剂量组85.7%，小剂量组75.0%，单放组37.0%；②1、3、5年生存率：大剂量组71.4%、35.7%、21.4%；小剂量组67.9%、39.3%、25.0%；单放组40.7%、22.2%、11.1%；③毒副反应(Ⅲ～Ⅳ级)：骨髓抑制及胃肠道反应，大剂量组46.4%、39.3%；小剂量组10.7%、3.6%。结论：①大、小剂量组的近、远期疗效均优于单放组，P<0.05；大、小剂量组之间疗效无显著差异，P<0.05；②大剂量组的毒副反应明显高于小剂量组，P<0.05。因此认为小剂量组治疗中晚期食管癌疗效确切、毒副反应低、治疗连贯，值得临床应用。
, 百拇医药
中图分类号：R735.1；R735.2 文献标识码：A
文章编号：1009-4571(2000)03-0258-03
A Clinical Analysis of PDD and 5-FU in Different Dose Combined Radiotherapy to Treat Advanced Esophageal Carcinoma
DAI Qun,WANG Li.
(Department of Radiation Oncology,Fuyang Carcinoma Hospital,Fuyang 236018)
【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and toxicity of PDD and 5-FU in different dose combined radiotherapy to treat advanced esophageal carcinoma.Methods：From February 1993 to September 1994,83cases of advanced esophageal carcinoma were randomly divided into three groups:high dose group(high dose chemotherapy combined radiotherapy),low dose group(low dose chemotherapy combined radiotherapy),and radiotherapy alone group.Resuits：①The recent response rates were85.7%,75.0%and 37.0% for high dose group,low dose group and radiotherapy alone group,respectively.②The 1-,3-and 5-year survival rate were 71.4%,35.7%and 21.4%of high dose group,67.9%,39.3% and 25.0%of low dose group,40.7%,22.2%and 11.1%of radiotherapy alone group,respectively.③The main toxicity(grade3-4):myelosuppression and gastrointestinal effects were 46.4%and 39.3%of high dose group,10.7%and 3.6% of low dose group.Conclusions：①The recent efficacy of the high and low dose groups were better than that of radiotherapy alone group(P>0.05).There was no significant difference between high and low dose groups.②The toxicity in high dose group was more serious than low dose group(P<0.05).③PDD and 5-FU in low dose combined radiotherapy to treat esophageal carcinoma is worth for clinical applications due to its positive efficacy,poor toxicity and conventional treatment.
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【Key words】 esophageal neoplasms；chemotherapy;radiotherapy；combined modality therapy
我科从1993年2月～1994年9月，采用不同剂量的顺铂+5-FU联合化疗合并放疗治疗中晚期食管癌83例，随机分成大剂量顺铂+5-FU联合放疗治疗组(以下简称大剂量组)28例，小剂量顺铂+5-FU联合放疗治疗组(以下简称小剂量组)28例，单纯放射治疗组(以下简称单放组)27例。现将治疗结果报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
三组病例男61例，女22例。年龄39～75岁，平均年龄53.7岁。全部病例均为中晚期患者，经活检病理证实均为鳞癌。主要根据X线进行分期分型，其中病变长度3～5 cm者为中期51例，5 cm以上为晚期32例，有锁骨上淋巴结转移者无论病灶长短均为晚期。三组卡氏评分均≥60 分，见表1。
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表1 三组临床资料 项目
大剂量组
小剂量组
单放组
例数
28
28
27
性别(男/女)
21/7
20/8
20/7
中位年龄(岁)
, 百拇医药
53.6(43～71)
51.2(39～72)
56.3(39～75)
病变长
3～5 cm
17
22
12
>5 cm
11
6
15
病变部位
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胸上段
11
10
14
胸中段
10
13
5
胸下段
7
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8
X线分型
髓质型
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25
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蕈伞型
2
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1
溃疡型
1
2
腔内型
1
1
锁上淋巴结转移
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2
1
4
1.2 治疗方法
1.2.1 化疗方法 大剂量组：顺铂70～100 mg/m2，静滴，放疗开始第1天用；5-FU 500～750 mg/m2，静滴，时间不少于4小时，放疗开始第1～5天用。小剂量组：顺铂6～10 mg/m2，静滴，放疗开始第1～14天用；5-FU 200～330 mg/m2，静滴，每次时间不少于4 h，放疗开始第1～14天用。大剂量组化疗需配合水化及止吐药、升白细胞药物。两组化疗28天为1个周期，连续应用2个周期。
1.2.2 放疗方法 三组放疗均采用60Co常规三野外照射，模拟机定位，锁骨上淋巴结转移者同行锁骨上区照射，靶区剂量DT 60～70 Gy/(30～35 f).(6～7w)。
, 百拇医药
1.3 结果
近期疗效按1981年第三届全国放射学术会议治疗组通过的食管癌放疗后X线诊断标准评价，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级；远期疗效按照对患者的随访复诊资料，统计1、3、5年生存率；毒副作用参照WHO制订抗癌药物毒性反应分级标准。
1.3.1 近期疗效(Ⅰ+Ⅱ级) 大剂量组为85.7%，小剂量组为75.0%，单放组37.0%，大、小剂量组与单放组比较，P<0.05，差异有显著性，而大、小剂量组之间差异无显著性，P>0.05(表2)。表2 三组近期疗效比较 组别
n
近期疗效(%)
Ⅰ+Ⅱ
Ⅲ+Ⅳ
大剂量组
, 百拇医药
28
85.7
14.3
小剂量组
28
75.0
25
单放组
27
37
63
1.3.2 远期疗效 1、3、5年生存率，大剂量组为71.4%、35.7%、21.4%；小剂量组为67.9%、39.3%、25.0%；单放组为40.7%、22.2%、11.1%。大、小剂量组与单放组相比有显著差异，P<0.05；而大、小剂量组之间则无统计学差异，P>0.05(表3)。表3 三组生存率比较 组别
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n
生存率(%)
1年
3年
5年
大剂量组
28
71.4
35.7
21.4
小剂量组
28
67.9
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39.3
25.0
单放组
27
40.7
22.2
11.1
1.3.3 毒副作用 比较不同剂量的顺铂+5-FU联合放疗所致毒副反应。大剂量组白细胞下降、恶心呕吐以Ⅲ～Ⅳ级为主，分别占46.4%(13/28)、39.3%(11/28);而小剂量组以Ⅰ～Ⅱ级反应为主，Ⅲ～Ⅳ级仅占10.7%(3/28)、3.6%(1/28)。两组比较，Ⅰ～Ⅱ级无显著差异；Ⅲ～Ⅳ级在白细胞下降、胃肠道反应方面差异明显，P<0.05；其他如血小板下降、SGPT升高、BUN升高，神经毒性等方面两组均无显著性差异。
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2 讨论
食管癌患者就诊时，绝大多数为中晚期，单纯放疗的5年生存率在10%[1]。为了提高疗效，人们探讨采用化疗加放疗等综合治疗并取得了一定的成绩。顺铂与5-FU联用已公认为治疗食管癌较理想的方案[2]。同时，顺铂可能抑制放射所致的SLDR、PLDR而起到放射增敏作用[3]。顺铂加5-FU均可杀灭肿瘤，扰乱细胞增殖动力学，增加放射敏感性[4]。本文使用顺铂+5-FU配合放疗的两组，无论是在近期疗效上、还是在远期生存率上，较单纯放疗组均有明显地提高，P<0.05，从而有力地说明了综合治疗的优越性。
既往研究认为，顺铂的细胞毒性作用具有浓度依赖性，因此，为了提高血液中最大药物浓度，大剂量(70～100 mg/m2)用药一直被沿用。Koizumi等研究表明，顺铂的抗肿瘤活性除具有细胞依赖性之外，也存在时间依赖性，在总用药量和血液中游离性顺铂浓度——时间曲线下部分(area of under concentration-time curve,AUC)一定的情况下，一次性大剂量用药和小剂量长期用药可取得同等疗效。而5-FU的抗肿瘤机制表现为高浓度时RNA机能障碍和低浓度时DNA合成抑制作用。在使用上，5-FU每次静滴时间至少在4 h以上，因为静脉滴注4～24 h，其毒副反应轻，且疗效较好[5]。本文结果显示大剂量组近期疗效为85.7%，小剂量组为75.0%，从数值上看，大剂量组略好于小剂量组，但两者比较差异无显著性，P>0.05，无统计学意义；1、3、5年生存率上，两者也无明显差异，P>0.05，说明大、小剂量组在治疗中晚期食管癌上疗效相当。
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周际昌等[6]研究表明，大剂量顺铂为主的联合化疗方案加根治性放疗可提高食管癌的近期和远期生存率，但胃肠道反应给患者带来较大的痛苦。本文的结果表明，大剂量组在骨髓抑制、胃肠道反应上较小剂量组严重，P<0.05。治疗过程中，大剂量组有15例患者出现严重的毒副反应，白细胞下降或剧烈呕吐，患者难以忍受而不得不延期治疗而作对症处理，在一定程度上增加了患者的痛苦，加重其思想负担和经济负担。
综上所述，大、小剂量组在治疗中晚期食管癌中较单放组能显著提高疗效。小剂量组由于毒副反应小，治疗连贯，安全可靠，更值得临床应用。
参考文献：
[1] 谷铣之.现代肿瘤学[M].北京：北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，1995，342～343.
[2] Ajani,Ryan B,Rich TA,et al.Prolong chem-otherapy for lcalized squamous carcinoma of the esophagus[J].Eur J cancer,1992，28A:880～884.
, http://www.100md.com
[3] Dewitl.Comhirned treatment of radiation and cisdiamnimedic-nloroplatinnum(Ⅱ)and clinical datd[J].Int J Radiatoncal Biol Dhys,1987，13:403～404.
[4] Taylor SG.Integration of chemotkerapy into the combined moda itly of head neck squanous cancer[J].Int J Radiat oncol Biol phys,1987，13:779～781.
[5] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社.1999，233～236.
[6] 周际昌，祁文彬，刘金安，等.食管癌大剂量顺铂为主联合化疗合并放疗的综合治疗研究[J].中华肿瘤杂志，1991，13：291～293.
收稿日期：2000-02-08 修回日期：2000-03-15, http://www.100md.com