产前注射乙型肝炎免疫球蛋白阻断乙型肝炎病毒宫内感染
作者：刘颖 庄依亮
单位：刘颖:中国福利会国际和平妇幼保健院，上海 200030；庄依亮：上海医科大学附属妇产科医院，上海 200011
关键词：乙型肝炎病毒；妊娠；免疫球蛋白类；新生儿筛查
中国新药与临床杂志990211 摘要 目的：评估乙型肝炎(乙肝)免疫球蛋白(HBIG)阻断HBsAg阳性孕妇乙肝病毒宫内传播的效果。方法：HBIG组22例，分2组(各11例)，均孕wk28 起予HBIG 200 IU，im，A组每3 wk一次，B组每4 wk一次，均至分娩为止；对照组23例，不用上述药物。HBIG组每次用药前、分娩前，对照组孕wk 28及分娩前检测静脉血HBsAg，HBeAg，HBV-DNA，新生儿出生后检测HBsAg，HBV-DNA。结果：HBIG组孕妇血HBsAg，HBV-DNa明显下降(P<0.05)，HBeAg无明显变化(P>0.05)。新生儿HBsag 阳性率明显低于对照组(P<0.05)，2组HBV-DNA阳性率差别无显著意义(P>0.05)，未发现孕妇及新生儿不良反应。结论：产前应用HBIG可降低乙肝病 毒宫 内感染率。
, http://www.100md.com
Block HBV intrauterine infection by injection of HBIG during pregnancy
LIU Ying
(International Peace Maternityand Child H ealth Hospital,SHANGHAI 200030)
ZHUANG Yi-Liang
(Obstetricsandgynaecology Hospital of Shanghai Medical University,SHANGHAI 200011)
ABSTRACT AIM: To study the effect on HBV intrauterine infect ion by injection of hepatitis B immunoglobulins (HBIG) during pregnancy. METHODS : Twenty-two patients were divided intogroupa(11)andgroup B(11) who were t reated with HBIG 200 IU every 3 wk or every 4 wk im from wk 28 respectively. Other 23 pa tients in controlgroup were without HBIG. The levels of HBsAg,HBeAgand HBV-DNA of mothers wer e studied every time before injectionand delivery in HBIGgroup,28 wkand befor e delivery in controlgroup. The HBsAg,HBV-DNA of newborns were studiedafter b irth. RESULTS: HBsAg,HBV-DNA levels of the mothers in HBIGgroup decreased sign ificantlyafter treatment (P<0.05),but HBeAg did not. The HBsAg pos itive rate of the newborns in HBIGgroup is much lower than that of controlgrou p (P<0.05),but HBV-DNA positive rate has no significant difference (P>0.05). Noadverse reactions were discovered on mothersand newbor ns. CONCLUSIONS: The HBV intrauterine infection could be decreased by using HBIG during pregnancy.
, 百拇医药
KEY WORDS hepatitis B virus; pregnancy; immunoglobulins; neonata l screening
乙型肝炎(乙肝)免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin HBIG)是以乙肝表 面抗体阳性的人血清或血浆制备成高浓度特异性乙肝表面抗体的免疫球蛋白，其抗-HB s效价达1∶1000以上，可以与HBsAg结合，形成抗原抗体复合物，促使免疫系统清除乙肝病毒。针对乙肝病毒的母婴传播，HBIG一直应用于新生儿，可使其感染的潜伏期延长，婴儿出现抗原血症时间推迟，减少婴儿HBsAg携带状态。新生儿主动或同时合并被动免疫有效阻断乙肝病毒母婴传播，但宫内感染乙肝病毒的新生儿，免疫预防往往失败。本研究在妊娠晚期给孕妇肌注HBIG，了解孕妇、新生儿临床以及实验室方面变化，评估其阻断乙肝病毒宫内感染的作用。
资料与方法
1 病例选择 1996年9月～1997年3月在上海医科大学附属妇产科医院产前检查及住院分娩的孕妇及新生儿45对，初诊检查为HBsAg阳性，甲肝阴性，丙肝阴性，肝功能正常，肾功能正常，无其他严重内、外科并发症以及妊娠并发症，妊娠期间未应用转移因子、干扰素等及中药。其中HBIG组22例，年龄29a±s4a(23～36a)，随机分为A ，B 2组(每组各11例)。另设对照组23例，年龄27a±3a(24～37a)。HBIG组HBeAg 阳性率为36%，对照组HBeAg阳性率为30%。
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2 治疗方法 HBIG组妊娠wk 28 起，im HBIG(HBIG为冻干制剂，100 IU/支，长春生物 制品研究所生产)。A组用200 IU，im，每3 wk一次，B组用200 IU，im，每4 wk一次，至分 娩为止。对照组未用上述药物。
3 观察指标 一般临床情况：孕妇、新生儿用药后的不良反应，并发症以及新生儿出生孕龄、出生体重、Apgar评分等。HBIG组检测孕妇各次用药前及分娩前血HBsAg，HBeAg，HBV-DNA。对照组检测孕妇妊娠wk28及分娩前血HBsAg，HBeAg，HBV-DNA。HBsAg，HBeAg用EL ISA法(药盒购自上海医学化验所)检测。HBV-DNA应用血清斑点杂交(药盒购自上海医科大 学预防医学研究所)。HBIG组及对照组新生儿出生后即取股静脉血检测HBsAg，用PCR法同时 检测HBV-DNA。药盒分别来自上海医学化验所和中美合资PASIC公司。
结果
, 百拇医药
1 临床情况 2组孕妇均未发现有肾功能异常，无蛋白尿、血尿，尿液无管型 。应用HBIG后未见有发热、皮疹等反应，药物注射部位未见有红肿、硬结出现。新生儿出生时HBIG组及对照组孕龄分别为39.4 wk±1.2 wk，39.6 wk±1.1 wk；产后出血量分别为138 mL±46 mL，146 mL±69 mL(对照组1例产后出血780mL，为子宫下段收缩乏力造成，考虑与乙肝病毒携带状态无关，排除此例。)新生儿出生体重分别为3475g±29 4g，3407g±360g。Apgar评分1 min分别为8.6分±1.3分，8.5分±1.7分，5 min分别 为9.1分±0.4分，9.1分±0.3分。HBIG组和对照组剖宫产率分别为44%，45%。以上2组指 标比较，差别无显著意义(P>0.05)。
2 孕妇血HBsAg，HBeAg变化 应用HBIG后，孕妇血HBsAg滴度与用药前相比明显下降(P<
0.05)。对照组HBsAg滴度无显著变化。分娩前HBIG组的HBsAg滴度较对照组明显降低，P<0.05。A，B 2组HBsAg滴度各 次与用药前相比分别下降明显，但2组之间相比差别无显著意义，P>0.05，见表1。
, 百拇医药
表1 用药前后HBIG组(A，B组)和对照组的HBsAg滴度比较 组别
用药前
用药后
第1次
第2次
第3次
第4次
HBIG(n=22)
1∶9006±432
1∶2198±411h
1∶2682±320h
, http://www.100md.com
1∶1368 ±356h
1∶794±213hk
A(n=11)
1∶9347±368d
1∶2333±379dh
1∶2533±321dh
1∶1282±317dh
1∶794±157h
B(n=11)
1∶8944±450
, http://www.100md.com
1∶2073±431
1∶2730±317
1∶1511±246
对照(n=23)
1∶5216±390
-
-
-
1∶8161±380a
对照组用药前与A组第4次用药后的相应时间比较，t检验：aP>0.05。A，B 2组组间用药前及用药后各次比较，t检验：dP>0.05。HBIG组用药后各次较用药前HBsAg滴度比较，t检验：hP<0.05。HBIG组第4次用药后较对照组分娩前HBsAg滴度比较，t检验：kP<0.05。
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应用HBIG后，HBeAg滴度无明显变化，P>0.05。对照组HBeAg亦无明显 变化，P>0.05。分娩前2组相比差别无显著意义(P>0.05)，见表2。
表2 2组用药前后HBeAg滴度比较 组别
用药前
HBeAg滴度
第1次
第2次
第3次
第4次
HBIG(n=22)
1∶287±81
1∶190±70a
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1∶213±84a
1∶195±62a
1∶181±65a
对照(n=23)
1∶283±73
-
-
-
1∶398±58d
HBIG组用药后各次与用药前比较,经t检验：aP>0.05；对照组用药前后相比,经t检验:dP>0.05。
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3 孕妇血HBV-DNA变化 应用HBIG后，HBV-DNA含量下降，经t检验，P<0.05。
4 新生儿血HBsAg情况 HBIG组新生儿未发现有HBsAg阳性者，对照组有4例新生儿HBsAg阳 性。该4例新生儿 的母亲均为HBsAg，HBeAg阳性，且HBV-DNA阳性。2组相比差别有显著意义 ，应用精确概率法，P<0.05。
5 新生儿血HBV-DNA情况 HBIG组新生儿2例HBV-DNA阳性，对照组5例HBV-DNA阳性，2 组相比差别无显著意义，P>0.05。HBIG组中，2例新生儿HBV-DNA阳性者都是HB sAg阴性，对照组5例新生儿HBV-DNA阳性者有4例为HBsAg阳性。
讨论 有研究认为妊娠早、中期如无明显损害胎盘屏障的因素，如先兆流产等，乙肝病毒通过胎盘由母体传给胎儿的机会是很小的。而妊娠晚期由于损害胎盘屏障的因素明显增多，而且胎盘本身的通透性就增高，此时病毒传播的机会明显增加[1] 。因此我们于妊娠wk28起予孕妇肌注HBIG。发现孕妇血HBsAg滴度明显下降，HBV-DNA含量降低，认为抗-HBs抗体与HBsAg结合，使得整个Dane颗粒被机体清除，说明应用HBIG可降低母血病毒颗粒。而HBeAg存在于Dane颗粒之外，还有游离的HBeAg和IgG-HBeAg 2种可溶性形式存在，对于后两者，HBIG无法与之结合使之被清除，所以HBeAg变化不明显。因出生时HBsAg阳性的新生儿随访至出生后mo1，95%以上持续阳性[2]，因此本研究中将出生时静脉血HBsAg阳性者即诊为宫内感染。HBIG组新生儿HBsAg阳性率明显低于对照组，结合前述母血变化情况，可以认为应用HBIG降低了病毒的宫内感染率。本组病人中双阳性率为49%，出生时HBsAg阳性的新生儿母亲均为HBsAg，HBeAg双阳性合并HBV-DNA阳性者，因此对该类孕妇，孕期应注意密切监护，谨防各种妊娠并发症的出现，且对出生的新生儿予 以积极的免疫预防。同时，孕期给孕妇肌注HBIG。但本研究病例数尚少，为确证HBIG的效果，尚需较大样本量的进一步研究。
, 百拇医药
参考文献
1 Quint WG.absence of hepatitis B virus (HBV) DNA in children bornafter exposure of their mothers to HBV during in vitro fertilization. J Cli n Microbiol 1994; 32: 1099-103.
2 朱启容(Zhu QR),吕 晴(Lü Q),顾新焕(Gu XH). 阻断乙型肝炎病毒宫内传播的初步研 究. 中华儿科杂志(Chin J Pediatr) 1995; 33: 93-5.
1997年12月3日收稿 1998年6月18日接受, 百拇医药
单位：刘颖:中国福利会国际和平妇幼保健院，上海 200030；庄依亮：上海医科大学附属妇产科医院，上海 200011
关键词：乙型肝炎病毒；妊娠；免疫球蛋白类；新生儿筛查
中国新药与临床杂志990211 摘要 目的：评估乙型肝炎(乙肝)免疫球蛋白(HBIG)阻断HBsAg阳性孕妇乙肝病毒宫内传播的效果。方法：HBIG组22例，分2组(各11例)，均孕wk28 起予HBIG 200 IU，im，A组每3 wk一次，B组每4 wk一次，均至分娩为止；对照组23例，不用上述药物。HBIG组每次用药前、分娩前，对照组孕wk 28及分娩前检测静脉血HBsAg，HBeAg，HBV-DNA，新生儿出生后检测HBsAg，HBV-DNA。结果：HBIG组孕妇血HBsAg，HBV-DNa明显下降(P<0.05)，HBeAg无明显变化(P>0.05)。新生儿HBsag 阳性率明显低于对照组(P<0.05)，2组HBV-DNA阳性率差别无显著意义(P>0.05)，未发现孕妇及新生儿不良反应。结论：产前应用HBIG可降低乙肝病 毒宫 内感染率。
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Block HBV intrauterine infection by injection of HBIG during pregnancy
LIU Ying
(International Peace Maternityand Child H ealth Hospital,SHANGHAI 200030)
ZHUANG Yi-Liang
(Obstetricsandgynaecology Hospital of Shanghai Medical University,SHANGHAI 200011)
ABSTRACT AIM: To study the effect on HBV intrauterine infect ion by injection of hepatitis B immunoglobulins (HBIG) during pregnancy. METHODS : Twenty-two patients were divided intogroupa(11)andgroup B(11) who were t reated with HBIG 200 IU every 3 wk or every 4 wk im from wk 28 respectively. Other 23 pa tients in controlgroup were without HBIG. The levels of HBsAg,HBeAgand HBV-DNA of mothers wer e studied every time before injectionand delivery in HBIGgroup,28 wkand befor e delivery in controlgroup. The HBsAg,HBV-DNA of newborns were studiedafter b irth. RESULTS: HBsAg,HBV-DNA levels of the mothers in HBIGgroup decreased sign ificantlyafter treatment (P<0.05),but HBeAg did not. The HBsAg pos itive rate of the newborns in HBIGgroup is much lower than that of controlgrou p (P<0.05),but HBV-DNA positive rate has no significant difference (P>0.05). Noadverse reactions were discovered on mothersand newbor ns. CONCLUSIONS: The HBV intrauterine infection could be decreased by using HBIG during pregnancy.
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KEY WORDS hepatitis B virus; pregnancy; immunoglobulins; neonata l screening
乙型肝炎(乙肝)免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin HBIG)是以乙肝表 面抗体阳性的人血清或血浆制备成高浓度特异性乙肝表面抗体的免疫球蛋白，其抗-HB s效价达1∶1000以上，可以与HBsAg结合，形成抗原抗体复合物，促使免疫系统清除乙肝病毒。针对乙肝病毒的母婴传播，HBIG一直应用于新生儿，可使其感染的潜伏期延长，婴儿出现抗原血症时间推迟，减少婴儿HBsAg携带状态。新生儿主动或同时合并被动免疫有效阻断乙肝病毒母婴传播，但宫内感染乙肝病毒的新生儿，免疫预防往往失败。本研究在妊娠晚期给孕妇肌注HBIG，了解孕妇、新生儿临床以及实验室方面变化，评估其阻断乙肝病毒宫内感染的作用。
资料与方法
1 病例选择 1996年9月～1997年3月在上海医科大学附属妇产科医院产前检查及住院分娩的孕妇及新生儿45对，初诊检查为HBsAg阳性，甲肝阴性，丙肝阴性，肝功能正常，肾功能正常，无其他严重内、外科并发症以及妊娠并发症，妊娠期间未应用转移因子、干扰素等及中药。其中HBIG组22例，年龄29a±s4a(23～36a)，随机分为A ，B 2组(每组各11例)。另设对照组23例，年龄27a±3a(24～37a)。HBIG组HBeAg 阳性率为36%，对照组HBeAg阳性率为30%。
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2 治疗方法 HBIG组妊娠wk 28 起，im HBIG(HBIG为冻干制剂，100 IU/支，长春生物 制品研究所生产)。A组用200 IU，im，每3 wk一次，B组用200 IU，im，每4 wk一次，至分 娩为止。对照组未用上述药物。
3 观察指标 一般临床情况：孕妇、新生儿用药后的不良反应，并发症以及新生儿出生孕龄、出生体重、Apgar评分等。HBIG组检测孕妇各次用药前及分娩前血HBsAg，HBeAg，HBV-DNA。对照组检测孕妇妊娠wk28及分娩前血HBsAg，HBeAg，HBV-DNA。HBsAg，HBeAg用EL ISA法(药盒购自上海医学化验所)检测。HBV-DNA应用血清斑点杂交(药盒购自上海医科大 学预防医学研究所)。HBIG组及对照组新生儿出生后即取股静脉血检测HBsAg，用PCR法同时 检测HBV-DNA。药盒分别来自上海医学化验所和中美合资PASIC公司。
结果
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1 临床情况 2组孕妇均未发现有肾功能异常，无蛋白尿、血尿，尿液无管型 。应用HBIG后未见有发热、皮疹等反应，药物注射部位未见有红肿、硬结出现。新生儿出生时HBIG组及对照组孕龄分别为39.4 wk±1.2 wk，39.6 wk±1.1 wk；产后出血量分别为138 mL±46 mL，146 mL±69 mL(对照组1例产后出血780mL，为子宫下段收缩乏力造成，考虑与乙肝病毒携带状态无关，排除此例。)新生儿出生体重分别为3475g±29 4g，3407g±360g。Apgar评分1 min分别为8.6分±1.3分，8.5分±1.7分，5 min分别 为9.1分±0.4分，9.1分±0.3分。HBIG组和对照组剖宫产率分别为44%，45%。以上2组指 标比较，差别无显著意义(P>0.05)。
2 孕妇血HBsAg，HBeAg变化 应用HBIG后，孕妇血HBsAg滴度与用药前相比明显下降(P<
0.05)。对照组HBsAg滴度无显著变化。分娩前HBIG组的HBsAg滴度较对照组明显降低，P<0.05。A，B 2组HBsAg滴度各 次与用药前相比分别下降明显，但2组之间相比差别无显著意义，P>0.05，见表1。
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表1 用药前后HBIG组(A，B组)和对照组的HBsAg滴度比较 组别
用药前
用药后
第1次
第2次
第3次
第4次
HBIG(n=22)
1∶9006±432
1∶2198±411h
1∶2682±320h
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1∶1368 ±356h
1∶794±213hk
A(n=11)
1∶9347±368d
1∶2333±379dh
1∶2533±321dh
1∶1282±317dh
1∶794±157h
B(n=11)
1∶8944±450
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1∶2073±431
1∶2730±317
1∶1511±246
对照(n=23)
1∶5216±390
-
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1∶8161±380a
对照组用药前与A组第4次用药后的相应时间比较，t检验：aP>0.05。A，B 2组组间用药前及用药后各次比较，t检验：dP>0.05。HBIG组用药后各次较用药前HBsAg滴度比较，t检验：hP<0.05。HBIG组第4次用药后较对照组分娩前HBsAg滴度比较，t检验：kP<0.05。
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应用HBIG后，HBeAg滴度无明显变化，P>0.05。对照组HBeAg亦无明显 变化，P>0.05。分娩前2组相比差别无显著意义(P>0.05)，见表2。
表2 2组用药前后HBeAg滴度比较 组别
用药前
HBeAg滴度
第1次
第2次
第3次
第4次
HBIG(n=22)
1∶287±81
1∶190±70a
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1∶213±84a
1∶195±62a
1∶181±65a
对照(n=23)
1∶283±73
-
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1∶398±58d
HBIG组用药后各次与用药前比较,经t检验：aP>0.05；对照组用药前后相比,经t检验:dP>0.05。
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3 孕妇血HBV-DNA变化 应用HBIG后，HBV-DNA含量下降，经t检验，P<0.05。
4 新生儿血HBsAg情况 HBIG组新生儿未发现有HBsAg阳性者，对照组有4例新生儿HBsAg阳 性。该4例新生儿 的母亲均为HBsAg，HBeAg阳性，且HBV-DNA阳性。2组相比差别有显著意义 ，应用精确概率法，P<0.05。
5 新生儿血HBV-DNA情况 HBIG组新生儿2例HBV-DNA阳性，对照组5例HBV-DNA阳性，2 组相比差别无显著意义，P>0.05。HBIG组中，2例新生儿HBV-DNA阳性者都是HB sAg阴性，对照组5例新生儿HBV-DNA阳性者有4例为HBsAg阳性。
讨论 有研究认为妊娠早、中期如无明显损害胎盘屏障的因素，如先兆流产等，乙肝病毒通过胎盘由母体传给胎儿的机会是很小的。而妊娠晚期由于损害胎盘屏障的因素明显增多，而且胎盘本身的通透性就增高，此时病毒传播的机会明显增加[1] 。因此我们于妊娠wk28起予孕妇肌注HBIG。发现孕妇血HBsAg滴度明显下降，HBV-DNA含量降低，认为抗-HBs抗体与HBsAg结合，使得整个Dane颗粒被机体清除，说明应用HBIG可降低母血病毒颗粒。而HBeAg存在于Dane颗粒之外，还有游离的HBeAg和IgG-HBeAg 2种可溶性形式存在，对于后两者，HBIG无法与之结合使之被清除，所以HBeAg变化不明显。因出生时HBsAg阳性的新生儿随访至出生后mo1，95%以上持续阳性[2]，因此本研究中将出生时静脉血HBsAg阳性者即诊为宫内感染。HBIG组新生儿HBsAg阳性率明显低于对照组，结合前述母血变化情况，可以认为应用HBIG降低了病毒的宫内感染率。本组病人中双阳性率为49%，出生时HBsAg阳性的新生儿母亲均为HBsAg，HBeAg双阳性合并HBV-DNA阳性者，因此对该类孕妇，孕期应注意密切监护，谨防各种妊娠并发症的出现，且对出生的新生儿予 以积极的免疫预防。同时，孕期给孕妇肌注HBIG。但本研究病例数尚少，为确证HBIG的效果，尚需较大样本量的进一步研究。
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参考文献
1 Quint WG.absence of hepatitis B virus (HBV) DNA in children bornafter exposure of their mothers to HBV during in vitro fertilization. J Cli n Microbiol 1994; 32: 1099-103.
2 朱启容(Zhu QR),吕 晴(Lü Q),顾新焕(Gu XH). 阻断乙型肝炎病毒宫内传播的初步研 究. 中华儿科杂志(Chin J Pediatr) 1995; 33: 93-5.
1997年12月3日收稿 1998年6月18日接受, 百拇医药