不同时间进行化疗与药物不良反应关系的临床观察
作者：魏畅 王秀芬 高春静
单位：100853 北京市 中国人民解放军总医院消化科
关键词：
中华护理杂志990825 化疗作为治疗肿瘤的一种有效手段，越来越广泛地应用于临床。但由于抗肿瘤药物普遍存在着较严重的毒副作用，尤其是频繁出现的恶心、呕吐及骨髓抑制，使得化疗期间患者的生活质量大大下降，甚至出现严重的并发症而不得不中止治疗。本文依据时间治疗学的理论及研究成果，通过改变化疗时间，观察两种不同时间化疗所产生的不良反应的不同。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
1996年3月至1997年2月在我科行化疗的患者20例，男性13例，女性7例。平均年龄51岁。胃癌术后11例，肠癌术后9例，平均术后时间为13个月。所选对象均符合以下条件：①化疗前人体功能状况评分在90分以上，[1]且血中白细胞数在4.0×109/L以上。②两次化疗用药及辅助用药完全相同。
, 百拇医药
1.2 方法
采用自身对照，对20例研究对象化疗的二个疗程先后分别行日间化疗方案(9：00～11：00)和晚间化疗方案(18：00～20：00)，对其在每个疗程出现的恶心、呕吐症状的程度由专人详细记录，并于一个疗程结束后第一日晨抽血查血常规，对能够较敏感地反应骨髓抑制情况的白细胞数进行记录。所采用的恶心、呕吐的分度参考中国医学院肿瘤医院的分度标准，即：无恶心呕吐为0度，只有恶心无呕吐为Ⅰ度，恶心并伴轻度呕吐为Ⅱ度，呕吐经治疗可控制为Ⅲ度，难以控制的呕吐为Ⅳ度，患者的恶心、呕吐程度以一个疗程期间出现的最严重的程度记录。
资料分析：对两组数据分别进行χ2检验与t检验。
2 结 果
2.1 两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较(表1)
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表1 两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较 (例) 时间
0度
Ⅰ度
Ⅱ度
Ⅲ度
Ⅳ度
日间化疗
1
2
7
6
4
晚间化疗
, http://www.100md.com
5
4
9
2
0
注：χ2=9.58，P<0.05 采用晚间化疗方案时出现的恶心、呕吐症状较日间化疗轻，经χ2检验，P<0.05，两者比较有显著性差异(表1)。
2.2 两种时间化疗后患者血中白细胞数比较(表2)
表2 两种时间化疗后患者血中白细胞数比较(
±s) 时间
例数
, http://www.100md.com
白细胞数(×109/L)
日间化疗
20
4.05±1.22
晚间化疗
20
4.18±1.04
注：t=0.376，P>0.05 经t检验，P>0.05，说明二种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异(表2)。
3 讨 论
时间生物学的研究表明，任何生命运动都存在着一定的规律性。机体对药物的反应同样具有周期节律性，这导致了一门新兴边缘科学—时间药理学的诞生。而时间生物学与时间药理学在临床的应用又产生了时间治疗学。时间治疗学的目的就是把时间生物学的原理应用于医治人类疾病的药物治疗中，以获得最佳治疗效果，并使药物的毒副作用降到最低。[2～4]目前，皮质激素与某些降血糖药物的时间性治疗已广泛应用于临床。
, http://www.100md.com
抗肿瘤药物的毒副作用是多年来一直探索解决的一个难题。许多学者在这方面做了大量的研究，也取得了一定的成果。目前的实验资料确定了至少20种抗癌剂的毒性昼夜节律性相依赖性模式。[5]许多抗癌药对正常组织处于活跃分裂和/或处于细胞周期的某些特定期的细胞毒性最大。对常用的抗癌药物毒性而言，骨髓和胃肠道这两种组织是最常见的剂量限制性靶组织，骨髓细胞在每个24h内处于DNA合成期的最低平均值发生在20：00至次日4：00，最高平均值发生在每日活动相的前半部8：00～16：00。人类胃肠道上皮最高DNA合成活动发生在大约7：00。这说明这两种组织细胞动力学时相大致重叠，而S期特异性细胞毒性药物，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤等，主要损伤骨髓和/或胃肠道。因此对这类药而言，采用每日活动的后半部进行化疗将产生较轻的毒性。[5]有人对顺铂、阿霉素等七种药物的毒性进行动物研究，发现这些药物最小毒性时间多在动物活动相后期或静息相早期，还有学者在研究顺铂对人类毒性时发现，上午6时用顺铂的病人恶心、呕吐出现早、持续时间长，而晚上6时用顺铂的病人以上症状明显减轻。[6]
, 百拇医药
本文结果显示，晚间化疗可减轻化疗产生的恶心、呕吐症状，但在骨髓抑制方面与日间化疗无显著性差异。这表明在目前多种药物同时使用的联合化疗中，不同药物最小毒性时间的不完全一致性。因此有许多专家提出了节律性给药法，即根据药物的敏感性昼夜差异将全天的给药量分为不均等的若干份。敏感性强的时间给予小剂量；敏感性弱的时间给予大剂量。并且通过动物试验也证实了节律性给药可以提高疗效，降低药物的毒性。[7]在临床实践中，还有待于进一步探索研究。
此外，抗癌药催吐作用机理中最主要的一条是药物刺激第四脑室化学催吐感受区，从而引起呕吐中枢兴奋，产生呕吐。[8]神经中枢的节律性变化，使得晚间呕吐中枢处于低兴奋状态，这也许也是晚间化疗呕吐少而轻的原因。同时由于晚间化疗是在患者晚餐后进行，因此不会过多影响进食。而日间化疗多于9：00后开始用药，随即出现的恶心、呕吐，使患者的午餐和晚餐均受到影响，减少了营养物质的摄入，有时不得不靠静脉输液来补充，增加了患者生理和心理上的负担。
, 百拇医药
采用晚间化疗，无疑会对传统的护理工作安排产生一定的影响。如果化疗都安排在晚间进行，不仅增加了小夜班护士的工作量，而且使患者在治疗过程中不能得到应有的巡视。我们通过合理安排和调整，减少一名下午班护士，增加一名晚班护士，负责进行晚间化疗工作，不但解决了这一问题，而且患者普遍表示愿意接受晚间化疗。这也体现了以病人为中心的护理宗旨。
参考文献
1 韩芍亭.新编抗肿瘤药物手册.济南：山东科学技术出版社，1995.592.
2 杨藻宸主编.药理学总论.北京：人民卫生出版社，1989.538-558.
3 徐叔云.临床用药指南.合肥：安徽科学技术出版社，1989.18-22.
4 彭才勤.临床药学在护理中的应用.武汉：湖北科学技术出版社，1992，121.
5 李暑平，李福年编译.昼夜节律性癌症治疗.国外医学肿瘤学分册，1994，21(1)：12.
6 路晓红，殷立基.时间生物学在肿瘤学的临床应用.癌症，1994，13(4)：285.
7 何绍雄主编.时间药理学与时间治疗学.天津：天津科学技术出版社，1994.247.
8 张光明，高允生，龙慧兰，等.抗癌药所致恶心呕吐的治疗.中国药理学通报，1994，10(2)：97.
1998-03-19收稿 1998-08-18修回, http://www.100md.com
单位：100853 北京市 中国人民解放军总医院消化科
关键词：
中华护理杂志990825 化疗作为治疗肿瘤的一种有效手段，越来越广泛地应用于临床。但由于抗肿瘤药物普遍存在着较严重的毒副作用，尤其是频繁出现的恶心、呕吐及骨髓抑制，使得化疗期间患者的生活质量大大下降，甚至出现严重的并发症而不得不中止治疗。本文依据时间治疗学的理论及研究成果，通过改变化疗时间，观察两种不同时间化疗所产生的不良反应的不同。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
1996年3月至1997年2月在我科行化疗的患者20例，男性13例，女性7例。平均年龄51岁。胃癌术后11例，肠癌术后9例，平均术后时间为13个月。所选对象均符合以下条件：①化疗前人体功能状况评分在90分以上，[1]且血中白细胞数在4.0×109/L以上。②两次化疗用药及辅助用药完全相同。
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1.2 方法
采用自身对照，对20例研究对象化疗的二个疗程先后分别行日间化疗方案(9：00～11：00)和晚间化疗方案(18：00～20：00)，对其在每个疗程出现的恶心、呕吐症状的程度由专人详细记录，并于一个疗程结束后第一日晨抽血查血常规，对能够较敏感地反应骨髓抑制情况的白细胞数进行记录。所采用的恶心、呕吐的分度参考中国医学院肿瘤医院的分度标准，即：无恶心呕吐为0度，只有恶心无呕吐为Ⅰ度，恶心并伴轻度呕吐为Ⅱ度，呕吐经治疗可控制为Ⅲ度，难以控制的呕吐为Ⅳ度，患者的恶心、呕吐程度以一个疗程期间出现的最严重的程度记录。
资料分析：对两组数据分别进行χ2检验与t检验。
2 结 果
2.1 两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较(表1)
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表1 两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较 (例) 时间
0度
Ⅰ度
Ⅱ度
Ⅲ度
Ⅳ度
日间化疗
1
2
7
6
4
晚间化疗
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5
4
9
2
0
注：χ2=9.58，P<0.05 采用晚间化疗方案时出现的恶心、呕吐症状较日间化疗轻，经χ2检验，P<0.05，两者比较有显著性差异(表1)。
2.2 两种时间化疗后患者血中白细胞数比较(表2)
表2 两种时间化疗后患者血中白细胞数比较(
±s) 时间例数
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白细胞数(×109/L)
日间化疗
20
4.05±1.22
晚间化疗
20
4.18±1.04
注：t=0.376，P>0.05 经t检验，P>0.05，说明二种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异(表2)。
3 讨 论
时间生物学的研究表明，任何生命运动都存在着一定的规律性。机体对药物的反应同样具有周期节律性，这导致了一门新兴边缘科学—时间药理学的诞生。而时间生物学与时间药理学在临床的应用又产生了时间治疗学。时间治疗学的目的就是把时间生物学的原理应用于医治人类疾病的药物治疗中，以获得最佳治疗效果，并使药物的毒副作用降到最低。[2～4]目前，皮质激素与某些降血糖药物的时间性治疗已广泛应用于临床。
, http://www.100md.com
抗肿瘤药物的毒副作用是多年来一直探索解决的一个难题。许多学者在这方面做了大量的研究，也取得了一定的成果。目前的实验资料确定了至少20种抗癌剂的毒性昼夜节律性相依赖性模式。[5]许多抗癌药对正常组织处于活跃分裂和/或处于细胞周期的某些特定期的细胞毒性最大。对常用的抗癌药物毒性而言，骨髓和胃肠道这两种组织是最常见的剂量限制性靶组织，骨髓细胞在每个24h内处于DNA合成期的最低平均值发生在20：00至次日4：00，最高平均值发生在每日活动相的前半部8：00～16：00。人类胃肠道上皮最高DNA合成活动发生在大约7：00。这说明这两种组织细胞动力学时相大致重叠，而S期特异性细胞毒性药物，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤等，主要损伤骨髓和/或胃肠道。因此对这类药而言，采用每日活动的后半部进行化疗将产生较轻的毒性。[5]有人对顺铂、阿霉素等七种药物的毒性进行动物研究，发现这些药物最小毒性时间多在动物活动相后期或静息相早期，还有学者在研究顺铂对人类毒性时发现，上午6时用顺铂的病人恶心、呕吐出现早、持续时间长，而晚上6时用顺铂的病人以上症状明显减轻。[6]
, 百拇医药
本文结果显示，晚间化疗可减轻化疗产生的恶心、呕吐症状，但在骨髓抑制方面与日间化疗无显著性差异。这表明在目前多种药物同时使用的联合化疗中，不同药物最小毒性时间的不完全一致性。因此有许多专家提出了节律性给药法，即根据药物的敏感性昼夜差异将全天的给药量分为不均等的若干份。敏感性强的时间给予小剂量；敏感性弱的时间给予大剂量。并且通过动物试验也证实了节律性给药可以提高疗效，降低药物的毒性。[7]在临床实践中，还有待于进一步探索研究。
此外，抗癌药催吐作用机理中最主要的一条是药物刺激第四脑室化学催吐感受区，从而引起呕吐中枢兴奋，产生呕吐。[8]神经中枢的节律性变化，使得晚间呕吐中枢处于低兴奋状态，这也许也是晚间化疗呕吐少而轻的原因。同时由于晚间化疗是在患者晚餐后进行，因此不会过多影响进食。而日间化疗多于9：00后开始用药，随即出现的恶心、呕吐，使患者的午餐和晚餐均受到影响，减少了营养物质的摄入，有时不得不靠静脉输液来补充，增加了患者生理和心理上的负担。
, 百拇医药
采用晚间化疗，无疑会对传统的护理工作安排产生一定的影响。如果化疗都安排在晚间进行，不仅增加了小夜班护士的工作量，而且使患者在治疗过程中不能得到应有的巡视。我们通过合理安排和调整，减少一名下午班护士，增加一名晚班护士，负责进行晚间化疗工作，不但解决了这一问题，而且患者普遍表示愿意接受晚间化疗。这也体现了以病人为中心的护理宗旨。
参考文献
1 韩芍亭.新编抗肿瘤药物手册.济南：山东科学技术出版社，1995.592.
2 杨藻宸主编.药理学总论.北京：人民卫生出版社，1989.538-558.
3 徐叔云.临床用药指南.合肥：安徽科学技术出版社，1989.18-22.
4 彭才勤.临床药学在护理中的应用.武汉：湖北科学技术出版社，1992，121.
5 李暑平，李福年编译.昼夜节律性癌症治疗.国外医学肿瘤学分册，1994，21(1)：12.
6 路晓红，殷立基.时间生物学在肿瘤学的临床应用.癌症，1994，13(4)：285.
7 何绍雄主编.时间药理学与时间治疗学.天津：天津科学技术出版社，1994.247.
8 张光明，高允生，龙慧兰，等.抗癌药所致恶心呕吐的治疗.中国药理学通报，1994，10(2)：97.
1998-03-19收稿 1998-08-18修回, http://www.100md.com