茶碱改善慢性阻塞性肺疾病患者通气功能的定量分析
作者：曹文 卓海通 谈恒山 康晓明
单位：南京军区南京总医院 南京210002
关键词：茶碱；慢性阻塞性肺疾病；最大肺活量
中国医院药学杂志990307 摘要 10名慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者口服两个不同剂量的茶碱，分别达到两个稳态，测定谷浓度值，同时测定最大肺活量(FVC)，一秒钟用力呼气量(FEV1)。提高茶碱稳态浓度前后的FVC值无显著差异，揭示在常规剂量下茶碱对COPD病人通气功能的改善是有限的。引用公式：FVC=Css×m+i，预测病人FVC值与实测值差异无显著性(P>0.05)。不同稳态浓度的FVC值可用此公式预测。Theophylline efficacy in chronic
obstructive pulmonary disease
, 百拇医药
Cao Wen,Zhuo Haitong,Tan Hengshan,Kang Xiaoming (Department of Respiration,General Hospital of Nanjing Armed Forces,Nanjing 210002)
ABSTRACT 10 patients with COPD administered orally two different theophylline dosages to two different steady-states.The trough serum theophylline concentrations were measured by HPLC.Forecd vital capacity(FVC) and forced expiratory volume in one secend(FEV1) were measured at the same time.FVC at different Cpss were not significant difference,this suggested that theophylline improving pulmonary function were not limitless at routine dosage.FVC can be described as a linear relation to Cpss:FVC=Css×m+i.All the predicted FVC compared with all the observed FVC were not significant difference(P>0.2).FVC can be predicted at any concentration.
, 百拇医药
KEY WORDS COPD,theophylline,FVC
茶碱是临床上常用的抗喘药，它对支气管哮喘的疗效早已被肯定[1]。但对慢性阻塞性肺疾患(COPD)的疗效存在不同的观点[2～5]。国外有文献定量分析了茶碱治疗COPD患者的通气功能的改善(最大呼气量，FVC)[6.7]，国内尚未见有类似报道。本文拟对茶碱治疗我国COPD病人FVC的改善进行定量分析，同时尝试对茶碱治疗COPD的FVC进行预测。
1 材料与方法
1.1病例 10名符合WHO慢性阻塞性肺疾病诊断的病人(40～70岁，平均61.2±8.1岁)，均为男性，病情稳定，均无哮喘病史，嗜酸细胞计数<350个.mm-2，肝、肾功能正常；无吸烟史或停吸一年以上。不合用激素，不合用影响茶碱代谢的药物及其它改善通气功能的药物。
, 百拇医药
1.2 测定方法 FVC，FEV1用肺功能机(Fokuda-COM8800)测定。RSD 6.2%。血清茶碱浓度由高效液相色谱法测定(Beckman-344M)RSD为2%～6%。最低灵敏度：0.11 μmol.L-1。
1.3 实验方法 病人口服氨茶碱300 mg(含茶碱240 mg)tid，持续服用3 d以上，达到稳态后，上午8时服药前采血(谷浓度)，同时测定FVC、FEV1。增加每日用药剂量到600 mg(含茶碱480 mg)tid，再用3d以上，达到另一个稳态，同时间采血，并测定FVC、FEV1。以谷浓度值代表稳态浓度值。
2 结果
10例病人在不同剂量时的稳态浓度及肺功能FVC、FEV1改变见表1。经配对t检验，提高茶碱剂量前后两个稳态浓度(Css)差异有显著性(P<0.01)，但FVC、FEV1差异无显著性(P>0.1)。
, 百拇医药
表 1 两个不同稳态浓度时10例COPD患者Css、FVC、FEV1值 病人
序号
第一次稳态浓度
第二次稳态浓度
Css
μmol.L-1
FVC
L
FEV1
L
, 百拇医药 Css
μmol.L-1
FVC
L
FEV1
L
1
12.77
2.64
1.59
21.48
2.79
, 百拇医药
2.50
2
40.68
1.50
0.50
57.17
1.33
2.50
3
22.86
1.70
0.50
24.92
, 百拇医药
1.70
0.70
4
26.20
2.15
0.91
41.90
2.19
0.88
5
18.65
1.60
0.70
, http://www.100md.com
35.63
1.90
0.67
6
29.69
1.92
0.41
43.68
1.65
0.50
7
13.88
3.08
, 百拇医药
1.92
64.05
3.24
2.37
8
37.74
1.30
0.55
44.96
1.60
0.70
9
17.93
, http://www.100md.com
1.52
0.75
49.40
1.71
0.90
10
22.76
2.36
0.52
52.34
2.33
1.29
, 百拇医药
24.3
2.0
0.8
43.6
2.0
1.3
s
9.4
0.6
0.5
13.4
0.6
0.8
, http://www.100md.com
3 数据处理
Whiting等[6]根据茶碱的稳态浓度与疗效成正比，提出了FVC对稳态浓度Css的线性方程式：
FVC=Css×m+i (1)
m表示斜率，i表示基础肺功能水平。研究了56名COPD病人，得出m,i的群体参数值：m=0.22±0.67，i=1.6±0.7 L。
本实验根据公式(1)及m,i的群体参数值，对10例病人的两次FVC进行了预测，结果见表2。经配对t检验，预测值与实测值差异无显著性(P>0.05)。表 2 10例病人最大通气量的观察值与估算值 病人
序号
第一次稳态浓度
, 百拇医药
第二次稳态浓度
观察值
FVC/L
估算值
FVC/L
观察值
FVC/L
估算值
FVC/L
1
2.64
1.67
2.79
, 百拇医药
1.73
2
1.50
1.87
1.30
2.00
3
1.70
1.72
1.70
1.76
4
2.15
, 百拇医药
1.77
2.19
1.88
5
1.60
1.71
1.90
1.85
6
1.92
1.77
1.65
1.87
, 百拇医药
7
3.08
1.65
3.24
1.68
8
1.30
1.85
1.60
1.90
9
1.52
1.70
, http://www.100md.com
1.71
1.94
10
2.36
1.74
2.33
1.96±s
2.0±0.6
1.75±0.07
2.0±0.6
1.86±0.10
, 百拇医药 用公式(1)和表1中Css-FVC值，求得我国COPD患者m,i群体参数值为m=0.289±0.61，i=1.8±1.0 L。4 讨论
本实验在住院病人中进行，茶碱用药完全采取临床常规剂量300～600 mg，tid，稳态血药浓度Css的谷浓度值从12.77～64.05 μmol*L-1，而衡量呼吸功能改善最敏感的指标FVC、FEV1在不同的Css情况下差异无显著性，提示茶碱对COPD病人通气功能的改善在常规剂量时是有限的。
从公式(1)也可以看出由于m的群体参数值很小，Css即使有较大的变化，FVC也不会有很大的改变。
通过本研究求出的国人m,i的群体参数值与国外报道接近，用此群体参数值可用来预测COPD病人应用茶碱通气功能的改善情况。由于茶碱是有一定毒性的药物，切不可盲目提高剂量来改善COPD患者的通气功能。
, 百拇医药
参考文献
1 Hendeles L,Harman E,Hung D,et al.Theophylline attenuation of airway responses to allergen:comparison with cromolyn metered-dose inhater.J Allergy Clin Immunol,1995,95(2):505
2 Ramsdell J.Use of theophylline in treatment of COPD.Chest,1995,107(5):206
3 Nishimura K,Koyama W,Ikeda A,et al.The additive effect of theophylline on a high-dose combination of inhaled salbutamol and ipratropium bromide in stable COPD.Chest,1995,107(3):718
, 百拇医药
4 Iversen ET,Eiken PA,Nielsen LM,et al.Theophylline treatment of irreversible,chronic obstructive pulmonary disease.Ugeskr-Laeger,1994,26，156(39):5 696
5 Newman D,Tammir J,Speed L,et al.Physiological and neuropsy chological effects of theophylline in chronic obstructive pulmonary disease.Isr J Med Sci,1994,30(11):811
6 Whiting B,Kelman AW,Struthers AD.Prediction of response to theophylline in Chronic bronchitis.Br J Clin Pharmacol,1984,17:1
7 Peng GW,Gadalla MAF,Chiou WL.High-performance liquidchromatographic determination of theophylline in plasma.Clin Chem,1978,24(2):357
(1998年2月24日收稿), http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 南京210002
关键词：茶碱；慢性阻塞性肺疾病；最大肺活量
中国医院药学杂志990307 摘要 10名慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者口服两个不同剂量的茶碱，分别达到两个稳态，测定谷浓度值，同时测定最大肺活量(FVC)，一秒钟用力呼气量(FEV1)。提高茶碱稳态浓度前后的FVC值无显著差异，揭示在常规剂量下茶碱对COPD病人通气功能的改善是有限的。引用公式：FVC=Css×m+i，预测病人FVC值与实测值差异无显著性(P>0.05)。不同稳态浓度的FVC值可用此公式预测。Theophylline efficacy in chronic
obstructive pulmonary disease
, 百拇医药
Cao Wen,Zhuo Haitong,Tan Hengshan,Kang Xiaoming (Department of Respiration,General Hospital of Nanjing Armed Forces,Nanjing 210002)
ABSTRACT 10 patients with COPD administered orally two different theophylline dosages to two different steady-states.The trough serum theophylline concentrations were measured by HPLC.Forecd vital capacity(FVC) and forced expiratory volume in one secend(FEV1) were measured at the same time.FVC at different Cpss were not significant difference,this suggested that theophylline improving pulmonary function were not limitless at routine dosage.FVC can be described as a linear relation to Cpss:FVC=Css×m+i.All the predicted FVC compared with all the observed FVC were not significant difference(P>0.2).FVC can be predicted at any concentration.
, 百拇医药
KEY WORDS COPD,theophylline,FVC
茶碱是临床上常用的抗喘药，它对支气管哮喘的疗效早已被肯定[1]。但对慢性阻塞性肺疾患(COPD)的疗效存在不同的观点[2～5]。国外有文献定量分析了茶碱治疗COPD患者的通气功能的改善(最大呼气量，FVC)[6.7]，国内尚未见有类似报道。本文拟对茶碱治疗我国COPD病人FVC的改善进行定量分析，同时尝试对茶碱治疗COPD的FVC进行预测。
1 材料与方法
1.1病例 10名符合WHO慢性阻塞性肺疾病诊断的病人(40～70岁，平均61.2±8.1岁)，均为男性，病情稳定，均无哮喘病史，嗜酸细胞计数<350个.mm-2，肝、肾功能正常；无吸烟史或停吸一年以上。不合用激素，不合用影响茶碱代谢的药物及其它改善通气功能的药物。
, 百拇医药
1.2 测定方法 FVC，FEV1用肺功能机(Fokuda-COM8800)测定。RSD 6.2%。血清茶碱浓度由高效液相色谱法测定(Beckman-344M)RSD为2%～6%。最低灵敏度：0.11 μmol.L-1。
1.3 实验方法 病人口服氨茶碱300 mg(含茶碱240 mg)tid，持续服用3 d以上，达到稳态后，上午8时服药前采血(谷浓度)，同时测定FVC、FEV1。增加每日用药剂量到600 mg(含茶碱480 mg)tid，再用3d以上，达到另一个稳态，同时间采血，并测定FVC、FEV1。以谷浓度值代表稳态浓度值。
2 结果
10例病人在不同剂量时的稳态浓度及肺功能FVC、FEV1改变见表1。经配对t检验，提高茶碱剂量前后两个稳态浓度(Css)差异有显著性(P<0.01)，但FVC、FEV1差异无显著性(P>0.1)。
, 百拇医药
表 1 两个不同稳态浓度时10例COPD患者Css、FVC、FEV1值 病人
序号
第一次稳态浓度
第二次稳态浓度
Css
μmol.L-1
FVC
L
FEV1
L
, 百拇医药 Css
μmol.L-1
FVC
L
FEV1
L
1
12.77
2.64
1.59
21.48
2.79
, 百拇医药
2.50
2
40.68
1.50
0.50
57.17
1.33
2.50
3
22.86
1.70
0.50
24.92
, 百拇医药
1.70
0.70
4
26.20
2.15
0.91
41.90
2.19
0.88
5
18.65
1.60
0.70
, http://www.100md.com
35.63
1.90
0.67
6
29.69
1.92
0.41
43.68
1.65
0.50
7
13.88
3.08
, 百拇医药
1.92
64.05
3.24
2.37
8
37.74
1.30
0.55
44.96
1.60
0.70
9
17.93
, http://www.100md.com
1.52
0.75
49.40
1.71
0.90
10
22.76
2.36
0.52
52.34
2.33
1.29
, 百拇医药
24.3
2.0
0.8
43.6
2.0
1.3
s
9.4
0.6
0.5
13.4
0.6
0.8
, http://www.100md.com
3 数据处理
Whiting等[6]根据茶碱的稳态浓度与疗效成正比，提出了FVC对稳态浓度Css的线性方程式：
FVC=Css×m+i (1)
m表示斜率，i表示基础肺功能水平。研究了56名COPD病人，得出m,i的群体参数值：m=0.22±0.67，i=1.6±0.7 L。
本实验根据公式(1)及m,i的群体参数值，对10例病人的两次FVC进行了预测，结果见表2。经配对t检验，预测值与实测值差异无显著性(P>0.05)。表 2 10例病人最大通气量的观察值与估算值 病人
序号
第一次稳态浓度
, 百拇医药
第二次稳态浓度
观察值
FVC/L
估算值
FVC/L
观察值
FVC/L
估算值
FVC/L
1
2.64
1.67
2.79
, 百拇医药
1.73
2
1.50
1.87
1.30
2.00
3
1.70
1.72
1.70
1.76
4
2.15
, 百拇医药
1.77
2.19
1.88
5
1.60
1.71
1.90
1.85
6
1.92
1.77
1.65
1.87
, 百拇医药
7
3.08
1.65
3.24
1.68
8
1.30
1.85
1.60
1.90
9
1.52
1.70
, http://www.100md.com
1.71
1.94
10
2.36
1.74
2.33
1.96
±s2.0±0.6
1.75±0.07
2.0±0.6
1.86±0.10
, 百拇医药 用公式(1)和表1中Css-FVC值，求得我国COPD患者m,i群体参数值为m=0.289±0.61，i=1.8±1.0 L。4 讨论
本实验在住院病人中进行，茶碱用药完全采取临床常规剂量300～600 mg，tid，稳态血药浓度Css的谷浓度值从12.77～64.05 μmol*L-1，而衡量呼吸功能改善最敏感的指标FVC、FEV1在不同的Css情况下差异无显著性，提示茶碱对COPD病人通气功能的改善在常规剂量时是有限的。
从公式(1)也可以看出由于m的群体参数值很小，Css即使有较大的变化，FVC也不会有很大的改变。
通过本研究求出的国人m,i的群体参数值与国外报道接近，用此群体参数值可用来预测COPD病人应用茶碱通气功能的改善情况。由于茶碱是有一定毒性的药物，切不可盲目提高剂量来改善COPD患者的通气功能。
, 百拇医药
参考文献
1 Hendeles L,Harman E,Hung D,et al.Theophylline attenuation of airway responses to allergen:comparison with cromolyn metered-dose inhater.J Allergy Clin Immunol,1995,95(2):505
2 Ramsdell J.Use of theophylline in treatment of COPD.Chest,1995,107(5):206
3 Nishimura K,Koyama W,Ikeda A,et al.The additive effect of theophylline on a high-dose combination of inhaled salbutamol and ipratropium bromide in stable COPD.Chest,1995,107(3):718
, 百拇医药
4 Iversen ET,Eiken PA,Nielsen LM,et al.Theophylline treatment of irreversible,chronic obstructive pulmonary disease.Ugeskr-Laeger,1994,26，156(39):5 696
5 Newman D,Tammir J,Speed L,et al.Physiological and neuropsy chological effects of theophylline in chronic obstructive pulmonary disease.Isr J Med Sci,1994,30(11):811
6 Whiting B,Kelman AW,Struthers AD.Prediction of response to theophylline in Chronic bronchitis.Br J Clin Pharmacol,1984,17:1
7 Peng GW,Gadalla MAF,Chiou WL.High-performance liquidchromatographic determination of theophylline in plasma.Clin Chem,1978,24(2):357
(1998年2月24日收稿), http://www.100md.com