苯妥英单药治疗癫痫血药浓度监测
作者：石 磊 唐镜波 宋述强 钱 军 褚亚辉
单位：广州军区广州总医院临床药理科(510010)
关键词：苯妥英；血药浓度；癫痫
广东医学990634摘要：目的 探讨苯妥英单药治疗癫痫的疗效与血药浓度和剂量的关系。方法 采用荧光偏振免疫法(FPIA)对141例次单用苯妥英的癫痫患者进行血药浓度监测。结果 苯妥英有效血药浓度为13.59±5.31 μg/mL；在剂量0.2～0.4 g/d的110例次中64.50%的病例癫痫发作得到有效控制， 3.64%表现苯妥英中毒。结论血药浓度监测在苯妥英单药控制癫痫中具有重要意义。
许多研究表明,苯妥英(phenytoin,PHT) 单药控制癫痫全身性和部分性发作有很好的疗效,但由于其药物动力学的特点和显著的个体差异,使有效血药浓度和剂量较难掌握,为提高苯妥英治疗癫痫的有效性与安全性,我们对66例(141例次)单用苯妥英治疗的癫痫患者进行了血药浓度监测。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 对象 为1994年5月～1998年12月在我院就诊的成年癫痫患者66例,男41例,女25例,年龄17～80岁。
1.2 仪器与方法 所有患者在单用苯妥英治疗至少2周后,于清晨服药前取静脉血, 以荧光偏振免疫分析仪(TDX)测定谷浓度。疗效评价参考青岛会议疗效标准[1] 。
2 结果
苯妥英单药治疗癫痫疗效与血药浓度的关系如表1所示,在癫痫得到有效控制的88例次中, 血药浓度<10 μg/mL的23例次(26.14%),在10～20 μg/mL之间的47例次(53.41%),>20 μg/mL的18例次(20.45%)。
表1 苯妥英单药治疗癫痫疗效与血药浓度的关系 疗效
, http://www.100md.com
例次
血药浓度(μg/mL)
无效
5
2.08±1.70
效差
18
7.62±6.55
有效
22
8.60±6.59
显效
88
, http://www.100md.com
13.32±5.65
中毒
8
33.86±11.89
口服用药的(除外鼻饲)病例， 剂量范围在0.1～0.6 g/d之间。有110例次剂量为0.2～0.4 g/d，疗效分布如图1所示，其中64.50%的病例癫痫发作得到有效控制，3.64%表现苯妥英中毒。
图1 苯妥英(剂量0.2～0.4 g/d)单药
治疗癫痫的疗效分布
3 讨论
, 百拇医药
3.1 癫痫的单药治疗 抗癫痫药物之间多存在相互作用，包括肝药酶的诱导与抑制、竞争或置换血浆蛋白结合以及药效学影响等，联合用药往往使有效血药浓度与剂量更难掌握且费用较高，使用不当还可能导致毒副作用增加。因此许多学者主张以单药控制单一类型的发作，但需在血药浓度监测下进行，根据血药浓度调整剂量达到最佳治疗效果，当增加到最大耐受剂量仍不能有效控制发作时，才考虑联合用药或换用他药。规则的苯妥英单药治疗，可以使许多患者的发作得到有效控制，包括一些曾接受两种或多种抗痫药治疗而效果不理想的所谓“难治性”癫痫，且不良反应发生率较低[2，3] 。
3.2 苯妥英单药治疗癫痫应注意以下问题
3.2.1 有效血药浓度个体化 通常苯妥英治疗癫痫的有效血药浓度为10～20 μg/mL，但个体差异极大，本组病例中有效控制发作的血药浓度相差达25倍，其中47%的病例有效浓度<10 μg/mL或>20 μg/mL 。癫痫发作类型和继发癫痫者原发疾病的转归是影响有效血药浓度水平的重要因素，控制部分性发作、复杂性部分性发作比单纯全身性发作需要更高的血药浓度[4]，某些发作程度轻或发作完全控制2 a以上的病例，有效血药浓度则较低；本研究中血药浓度超过10 μg/mL但疗效欠佳的9例患者均为继发癫痫, 当脑外伤、脑膜炎等原发病好转后，较低的血药浓度(<10 μg/mL)即可控制发作。此外制剂类型、药动学和药效学的个体差异、药物相互作用等也在一定程度上影响有效血药浓度水平。
, 百拇医药
3.2.2 剂量个体化 本研究发现常用剂量(0.2～0.4 g/d)下, 14.55%的病例无效或效差，3.64%发生苯妥英中毒。因此，欲使苯妥英单药治疗癫痫安全有效，必须强调剂量个体化，即根据监测到的不同患者的有效血药浓度水平确定剂量，某些病例血药浓度>25 μg/mL才可有效控制发作且不出现严重不良反应，常需服用较高剂量；而另一些患者较低浓度即获满意疗效，则不必增加剂量达到通常的治疗水平(10～20 μg/mL)[5]。
3.2.3 在血药浓度监测下调整剂量 对表现不典型的苯妥英中毒,临床上不易发现和鉴别，但毒性反应与血药浓度关系密切，多数中毒发生在血药浓度高于20 μg/mL时，因此血药浓度监测有利于及时发现或避免中毒的发生。①掌握调整时间： 由于苯妥英的药物动力学特点，评价疗效时必须观察足够的时间(2～4周)，以保证血药浓度达到稳态。低浓度时改变一个剂量后达到新的稳态需5～7 d，而较高浓度时由于半衰期延长需4～6周。过频调整剂量会影响疗效的正确评价或导致过量中毒，根据改变剂量后第4周的稳态血药浓度并结合临床疗效调整剂量较为适宜[6]。②控制调整幅度: 苯妥英为饱和动力学消除的药物，当机体的代谢消除能力接近饱和时，增加很小剂量， 血药浓度即可骤升而出现毒性反应。本研究中有1例剂量由0.3 g/d增加到0.4 g/d时浓度升高5倍之多。因此，当血药浓度接近10 μg/mL时，增加剂量的幅度应≤0.05 g/d，血药浓度>20 μg/mL时，增加剂量应≤0.025 g/d，以降低中毒发生率。③生物利用度的变化：采用鼻饲方式用药的昏迷患者, 苯妥英生物利用度较低，通常需要较大剂量(0.4～0.6 g/d) 。某些食物和药物(含镁、铝及碳酸钙的制酸剂等)也可影响苯妥英生物利用度，我们在监测中发现，当与氢氧化铝凝胶合用或与食物同时鼻饲时，剂量0.6～0.8 g/d时血药浓度仍低于有效水平，改为与鼻饲食物或制酸剂间隔2 h以上服药后，苯妥英生物利用度明显改善，同时，发作得到有效控制。
, http://www.100md.com
参考文献
1 翟治平.癫痫发作分类及药物治疗评定的建议(草案).神经精神疾病杂志，1980，6(4)：248
2 Heller AJ, Chesterman P, Elwes RD, et al. Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial. J Neurol Neurosure Psychiatry, 1995, 58(1):44
3 洪 震，翟治平，俞丽云，等.抗痫药物血药浓度监测在治疗“难治性”癫痫中的作用.上海医科大学学报，1992，19(3)：233
4 Schmidt D, Einicke I, Haenel F. The influence of seizure type on the efficacy of plasma concentrations of phenytoin, phenobarbital, and carbamazepine. Arch Neurol, 1986, 43(3): 263
5 Woo E, Chan YM, Yu YL, et al. If a well-stabilized epileptic patient has a subtherapeutic antiepileptic drug level, should the dose be increased? Epilepsia, 1988, 29(2):129
6 朱祥路，卢 亮，董佑忠，等.苯妥英治疗癫痫发作的有效血药浓度探讨. 贵阳医学院学报，1994，19(2)：151, 百拇医药
单位：广州军区广州总医院临床药理科(510010)
关键词：苯妥英；血药浓度；癫痫
广东医学990634摘要：目的 探讨苯妥英单药治疗癫痫的疗效与血药浓度和剂量的关系。方法 采用荧光偏振免疫法(FPIA)对141例次单用苯妥英的癫痫患者进行血药浓度监测。结果 苯妥英有效血药浓度为13.59±5.31 μg/mL；在剂量0.2～0.4 g/d的110例次中64.50%的病例癫痫发作得到有效控制， 3.64%表现苯妥英中毒。结论血药浓度监测在苯妥英单药控制癫痫中具有重要意义。
许多研究表明,苯妥英(phenytoin,PHT) 单药控制癫痫全身性和部分性发作有很好的疗效,但由于其药物动力学的特点和显著的个体差异,使有效血药浓度和剂量较难掌握,为提高苯妥英治疗癫痫的有效性与安全性,我们对66例(141例次)单用苯妥英治疗的癫痫患者进行了血药浓度监测。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 对象 为1994年5月～1998年12月在我院就诊的成年癫痫患者66例,男41例,女25例,年龄17～80岁。
1.2 仪器与方法 所有患者在单用苯妥英治疗至少2周后,于清晨服药前取静脉血, 以荧光偏振免疫分析仪(TDX)测定谷浓度。疗效评价参考青岛会议疗效标准[1] 。
2 结果
苯妥英单药治疗癫痫疗效与血药浓度的关系如表1所示,在癫痫得到有效控制的88例次中, 血药浓度<10 μg/mL的23例次(26.14%),在10～20 μg/mL之间的47例次(53.41%),>20 μg/mL的18例次(20.45%)。
表1 苯妥英单药治疗癫痫疗效与血药浓度的关系 疗效
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例次
血药浓度(μg/mL)
无效
5
2.08±1.70
效差
18
7.62±6.55
有效
22
8.60±6.59
显效
88
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13.32±5.65
中毒
8
33.86±11.89
口服用药的(除外鼻饲)病例， 剂量范围在0.1～0.6 g/d之间。有110例次剂量为0.2～0.4 g/d，疗效分布如图1所示，其中64.50%的病例癫痫发作得到有效控制，3.64%表现苯妥英中毒。
图1 苯妥英(剂量0.2～0.4 g/d)单药
治疗癫痫的疗效分布
3 讨论
, 百拇医药
3.1 癫痫的单药治疗 抗癫痫药物之间多存在相互作用，包括肝药酶的诱导与抑制、竞争或置换血浆蛋白结合以及药效学影响等，联合用药往往使有效血药浓度与剂量更难掌握且费用较高，使用不当还可能导致毒副作用增加。因此许多学者主张以单药控制单一类型的发作，但需在血药浓度监测下进行，根据血药浓度调整剂量达到最佳治疗效果，当增加到最大耐受剂量仍不能有效控制发作时，才考虑联合用药或换用他药。规则的苯妥英单药治疗，可以使许多患者的发作得到有效控制，包括一些曾接受两种或多种抗痫药治疗而效果不理想的所谓“难治性”癫痫，且不良反应发生率较低[2，3] 。
3.2 苯妥英单药治疗癫痫应注意以下问题
3.2.1 有效血药浓度个体化 通常苯妥英治疗癫痫的有效血药浓度为10～20 μg/mL，但个体差异极大，本组病例中有效控制发作的血药浓度相差达25倍，其中47%的病例有效浓度<10 μg/mL或>20 μg/mL 。癫痫发作类型和继发癫痫者原发疾病的转归是影响有效血药浓度水平的重要因素，控制部分性发作、复杂性部分性发作比单纯全身性发作需要更高的血药浓度[4]，某些发作程度轻或发作完全控制2 a以上的病例，有效血药浓度则较低；本研究中血药浓度超过10 μg/mL但疗效欠佳的9例患者均为继发癫痫, 当脑外伤、脑膜炎等原发病好转后，较低的血药浓度(<10 μg/mL)即可控制发作。此外制剂类型、药动学和药效学的个体差异、药物相互作用等也在一定程度上影响有效血药浓度水平。
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3.2.2 剂量个体化 本研究发现常用剂量(0.2～0.4 g/d)下, 14.55%的病例无效或效差，3.64%发生苯妥英中毒。因此，欲使苯妥英单药治疗癫痫安全有效，必须强调剂量个体化，即根据监测到的不同患者的有效血药浓度水平确定剂量，某些病例血药浓度>25 μg/mL才可有效控制发作且不出现严重不良反应，常需服用较高剂量；而另一些患者较低浓度即获满意疗效，则不必增加剂量达到通常的治疗水平(10～20 μg/mL)[5]。
3.2.3 在血药浓度监测下调整剂量 对表现不典型的苯妥英中毒,临床上不易发现和鉴别，但毒性反应与血药浓度关系密切，多数中毒发生在血药浓度高于20 μg/mL时，因此血药浓度监测有利于及时发现或避免中毒的发生。①掌握调整时间： 由于苯妥英的药物动力学特点，评价疗效时必须观察足够的时间(2～4周)，以保证血药浓度达到稳态。低浓度时改变一个剂量后达到新的稳态需5～7 d，而较高浓度时由于半衰期延长需4～6周。过频调整剂量会影响疗效的正确评价或导致过量中毒，根据改变剂量后第4周的稳态血药浓度并结合临床疗效调整剂量较为适宜[6]。②控制调整幅度: 苯妥英为饱和动力学消除的药物，当机体的代谢消除能力接近饱和时，增加很小剂量， 血药浓度即可骤升而出现毒性反应。本研究中有1例剂量由0.3 g/d增加到0.4 g/d时浓度升高5倍之多。因此，当血药浓度接近10 μg/mL时，增加剂量的幅度应≤0.05 g/d，血药浓度>20 μg/mL时，增加剂量应≤0.025 g/d，以降低中毒发生率。③生物利用度的变化：采用鼻饲方式用药的昏迷患者, 苯妥英生物利用度较低，通常需要较大剂量(0.4～0.6 g/d) 。某些食物和药物(含镁、铝及碳酸钙的制酸剂等)也可影响苯妥英生物利用度，我们在监测中发现，当与氢氧化铝凝胶合用或与食物同时鼻饲时，剂量0.6～0.8 g/d时血药浓度仍低于有效水平，改为与鼻饲食物或制酸剂间隔2 h以上服药后，苯妥英生物利用度明显改善，同时，发作得到有效控制。
, http://www.100md.com
参考文献
1 翟治平.癫痫发作分类及药物治疗评定的建议(草案).神经精神疾病杂志，1980，6(4)：248
2 Heller AJ, Chesterman P, Elwes RD, et al. Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial. J Neurol Neurosure Psychiatry, 1995, 58(1):44
3 洪 震，翟治平，俞丽云，等.抗痫药物血药浓度监测在治疗“难治性”癫痫中的作用.上海医科大学学报，1992，19(3)：233
4 Schmidt D, Einicke I, Haenel F. The influence of seizure type on the efficacy of plasma concentrations of phenytoin, phenobarbital, and carbamazepine. Arch Neurol, 1986, 43(3): 263
5 Woo E, Chan YM, Yu YL, et al. If a well-stabilized epileptic patient has a subtherapeutic antiepileptic drug level, should the dose be increased? Epilepsia, 1988, 29(2):129
6 朱祥路，卢 亮，董佑忠，等.苯妥英治疗癫痫发作的有效血药浓度探讨. 贵阳医学院学报，1994，19(2)：151, 百拇医药