腹腔内化疗
作者：成卫 郑秀立
单位：江苏省肿瘤医院(江苏，210009)
关键词：腹腔内化疗；恶性肿瘤
癌症990339
中图号：R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0344-03
直接向腹腔内灌注化疗药物治疗癌症已有二十余年历史，这一给药途径以前主要用于治疗卵巢癌等局限于腹腔的肿瘤。近年来，腹腔内化疗(Intraperitoneal Chemotherapy,IPC)作为进展期胃肠道恶性肿瘤的辅助治疗备受重视〔1〕。实验和临床研究表明，可以利用腹腔给药的药代动力学优势来预防和治疗胃癌等消化道肿瘤区域淋巴结、肝脏及腹膜复发〔2〕，对恶性腹水有较好疗效，对患者的生存期及生存质量有较大提高〔3〕。本文就腹腔内化疗作一综述。
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1 腹腔恶性肿瘤复发的机制
自从采用广泛淋巴结清除的肿瘤根治术以来，胃癌的预后有了一定的改善，但因就诊的病人大多已属于浆膜受侵的晚期患者，即使施行了潜在性的根治术，仍有半数以上最终死于肿瘤复发〔4〕。陈竣青〔5〕认为，胃癌根治术的概念应当更新，即应包括：“切除足够的胃，彻底清除其区域淋巴结，完全杀灭脱落的癌细胞”。前两点是传统意义上的胃癌根治术，最后一点则包含了近年来提出的“亚临床病灶”的内容。依此标准，病变已穿透浆膜的Ⅲ期和Ⅳ期胃癌，实际上很难达到根治的要求。Douglass〔6〕等报道，术后复发的胃癌患者，90%存在原发灶切除部位的复发，50%存在腹膜种植，只有30%的病人有肝脏及其它部位远处转移。如何减少术后原发灶切除部位和腹膜复发是胃癌研究中迫切需要解决的重要课题。Kaibara等〔7〕报道，在胃癌原发灶切除前进行腹腔冲洗，收集冲洗液检查有无游离癌细胞，发现浆膜面受侵面积<10cm2者，癌细胞阳性率为22%；10～20cm2者为24%；>20cm2者高达72%，认为部分病人术后复发与肿瘤的浆膜侵犯及腹腔内游离癌细胞关系密切。胃癌术后切除部位和腹膜表面复发的主要机理可归属于所谓“种子土壤”学说〔8〕。首先系癌细胞脱入腹腔内，形成复发的“种子”。其二，腹膜面由于受到手术解剖等机械性损伤使腹膜间皮下结缔组织裸露，形成了癌细胞易于种植的“土壤”。当然也有病人术前并未检出腹腔内游离癌细胞且浆膜未受侵犯，Sugarbaker等提出细胞诱陷假说(Tumer Cell Entrapment)〔3〕：①侵及浆膜层的肿瘤细胞脱落。②淋巴管漏出肿瘤细胞。③手术切缘粘膜处肿瘤细胞脱落。④切口处腹膜表面纤维蛋白诱捕腹腔肿瘤癌栓。⑤切口愈合过程中产生的生长因子可促进这些细胞生长。
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2 IPC药代动力学模型
1978年Dedrick建立了腹腔内给药的药代动力学实验模型——两室模型〔9〕。认为对于腹腔肿瘤患者，身体可看成由体循环和腹腔两室组成，药物进入腹腔后以一定的速度被清除。清除的速度由药物本身因素如摩尔重量、电荷性、脂溶性和腹膜两方面共同决定。由于小分子药物通过细胞膜小孔穿过腹膜，脂溶性药物可经细胞间隙通过腹膜，故大分子的水溶性离子化合物排出腹腔速度远较小分子的脂溶性非离子化合物为慢。而药物在体循环中由于肾清除和肝代谢，清除得快，造成腹腔与血浆浓度有显著差异。如顺氯氨铂(PDD)为水溶性药物，分子量为300，腹腔给药后由于腹膜屏障作用，腹膜内清除排出率远低于血浆，因而有药代动力学上的优越性〔10〕。解剖学和实验资料提出腹腔内药物主要通过门静脉系统排出，提高了门静脉内化疗药物浓度，有利于对门静脉内癌细胞和肝实质内微小转移灶的作用。IPC的浓度时间曲线下的面积(AUC)显著大于静脉给药，达数十倍至数百倍，提高了对癌细胞的杀灭作用，能有效地控制癌细胞的扩散。IPC的血浆药物浓度相对较低，减轻了抗癌药物对全身的毒副作用。IPC药液体积大，可较理想地分布到腹腔内各个部位，有利于抗癌药和游离癌细胞充分接触〔11〕。
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3 腹腔内化疗的时机
从细胞增殖动力学的观点出发，在肿瘤初期，肿瘤细胞生长的倍增时间短，增殖比率高，对细胞周期性药物敏感，因而化疗药物更易于使腹腔内微小转移灶和播散的癌细胞达到致死浓度。Adma〔12〕等报告，胃癌平均增大一倍的时间为40～60天。若延迟4～6周治疗，则肿瘤可增大一倍。Howell〔13〕等发现卵巢实体肿瘤小于2cm者，IPC中位生存期大于48个月，直径大于2cm者，化疗后中位生存期仅为8个月，说明肿瘤小者腹腔内化疗效果好。所以多数学者主张术中或术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy EPIC)，而且术后早期病人的宿主防御系统受手术及麻醉的打击，处于最差状态，需要加强治疗来弥补这一缺陷。另外，此时腹腔内粘连被手术松解，而新的粘连尚未形成，化疗药物不易被粘连堵塞，药物可达腹腔内所有部位，因此术后早期是IPC的最佳时机。Sugarbaker等通过实验和临床研究认为，EPIC可作为进展期胃肠道恶性肿瘤术后辅助治疗〔3，14〕。
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4 IPC的临床应用
4.1 IPC的指征
①低分化腹腔内肿瘤伴腹膜播散；②卵巢、结肠、阑尾、小肠的粘液腺癌大部切除术后；③低分化腹膜后肿瘤；④间皮瘤；⑤结、直肠癌、胃癌或卵巢癌的早期腹膜播散；⑥肿瘤穿透肠壁，局部器官受侵；⑦肿瘤溢出；⑧恶性腹水伴小体积肿瘤；⑨大体积肿瘤(需先作细胞减积术)〔15〕。
4.2 IPC给药方法
①术中或局麻下放置硅胶管(Tenckhoff管)，其远端靠近肿瘤部位，近端经腹壁由皮下隧道引出体外；②在腹壁下放置Port-A-Cath系统；③术后腹腔穿刺。
4.3 IPC分类〔15〕
根据化疗液是否引出分为腹腔灌注与腹腔灌洗；根据IPC的目的不同分为：①术后早期腹腔内化疗；②辅助性腹腔内化疗；③诱导性腹腔内化疗。
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4.4 腹腔内化疗药物的选择
在选择药物方面，尚无统一的标准。Brenner〔16〕建议腹腔化疗药物选择指征：①药物能直接通过组织内代谢转化物杀灭肿瘤细胞；②药物具有较低的腹膜通透性；③药物在血浆内能迅速被清除；④药物和腹腔肿瘤有剂量——药物效应。常用腹腔注射的抗癌药物有顺铂、卡铂、丝裂霉素、5-氟脲嘧啶、争光霉素、噻替哌、阿糖胞苷、阿霉素、足叶乙甙。尤其是顺铂，同时静脉给硫代硫酸钠〔10〕解毒者称为“双途径”化疗。
5 腹腔内化疗的疗效及并发症
Canal等〔17〕曾报道，采用VM26IPC，腹腔内药物浓度比静脉用药高15～30倍，治愈了静脉用药所不能治疗的鼠KrebsⅡ型腹水癌，腹腔内化疗实属预防及治疗腹腔转移的最佳化疗途径。Archer〔18〕研究指出，腹腔内化疗不仅可根除腹腔的微小病灶，而且能减少肝脏转移。Howell〔1，11〕等采用IPC治疗伴有癌性腹水的晚期胃肠道癌症患者，结果腹水很快消退，认为可能与高浓度抗癌药物进入腹腔淋巴道，杀灭阻塞其内的癌细胞，使淋巴道重新引流通畅有关。Sugarbakcr等〔19〕随机比较了结直肠癌术后有高度复发危险者静脉和延期腹腔内化疗的效果，两组病人的生存率虽无显著差异，但IPC组的腹腔复发率明显减少。并解释IPC未改善生存率可能是由于延期(非早期)给药和患者伴有远距离病灶的原因。强调指出IPC在术后早期施行很有必要。Atig〔20〕等报道对T3T4N0～2M0的胃癌患者术后行IPC，有79%的患者无瘤生存期达半年以上，且大多数患者可耐受，认为对复发高危患者应采用此种化疗方式，以杀灭腹腔内脱落细胞，防止腹腔种植性转移。
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多数病人在大容量化疗液注入腹腔后有腹胀感，但可耐受。常见的并发症有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、白细胞减少、持续性肠麻痹。严重者可出现肠瘘、吻合口瘘和化学性腹膜炎〔4〕、肠粘连、粘连性肠梗阻。IPC可引起刺激性疼痛，严重者形成腹腔粘连和腹膜纤维化。这是影响疗效和增加并发症(粘连性肠梗阻)的主要原因〔21〕。对此有人采用含有透明质酸的卡铂复合液，即能明显抑制胶原合成，又能保持卡铂所具有明显抑制细胞DNA合成作用。也有文献报道尿激酶与抗癌药物联合腹腔灌注，有良好的抗癌效应。在灌注液中加利多卡因且加温至45℃左右注入，利多卡因不仅具有局麻作用外，还能扩张局部血管增加抗癌药物的吸收。
6 IPC存在的问题及进展
IPC的可行性已得到公认，大多数学者对此持乐观态度，它对预防和减少腹腔肿瘤的术后复发、改善胃肠道肿瘤化疗的有效率及生存率，控制腹水有一定价值，但仍有几个需着重关切的事宜〔10〕：①腹腔内给药必需大容量(至少2L)才能克服腹腔内液体自由流动的阻力；②化疗药物穿透肿瘤的能力是影响疗效的重要因素，药物穿透肿瘤球形体的深度有限，如顺铂则能穿透3mm，相当于50细胞层，而阿霉素则穿透几个细胞层；③腹腔内腹水较明显时，腹腔穿刺可由于既往手术造成粘连而引起肠穿孔，因此宜先作超声定位。
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近来在术后早期腹腔内化疗的基础上，结合热疗，开展了持续性温热腹腔灌注化疗〔22〕，既可通过灌洗除去腹腔内游离的癌细胞，又可通过温热方法与化疗药物相结合杀灭残留的癌细胞。另外，对进展期胃癌，甚至伴有腹水患者行术前腹腔内化疗，提高胃癌手术切除率，术后行EPIC颇具意义〔23〕。
总之，IPC尤其是术中、术后早期，为腹腔恶性肿瘤的治疗提供新的途径。对已有复发或转移的晚期病人，尽管其最终预后仍不能令人满意，但IPC改善了病人的自然病程，减轻了病痛折磨，延长了病人生命，仍不失是治疗中的一个良法。
参考文献
1 陈军，林言箴，尹浩然进展期胃肠道恶性肿瘤术后早期腹腔内化疗〔J〕.癌症，1994，13(3)：27.
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3 Sugarbaker PH, Cunliffe WJ, Belliveau J, et al. Rationale for integrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastro-intestinal cancer 〔J〕.Seminar Oncol, 1989,16(4)(suppl 6)：83～97.
4 朱少俊，林言箴胃肠道恶性肿瘤术后早期腹腔内化疗〔J〕.国外医学肿瘤学分册，1991，18(3)：139
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8 朱正刚，朱寿柱，尹浩然，等.腹腔内温热灌注疗法在防治胃癌术后腹膜复发中的临床意义〔J〕.中国实用外科杂志，1995，15(12)：710.
9 Dedrick RL, Myers CE, Bungay PM, et al. Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administration in the treatment of ovarian cancer 〔J〕. Cancer Treat Rep, 1978,62(1)：1～11.
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10 郑秀立.腹腔内化学疗法〔J〕.医师进修杂志，1989，12(6)：4.
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12 Adam YG, Efron G. Trends and controversies in the management of carcinoma of the stomach〔J〕. Surg Gynecol Obstet, 1989,169(4)：371～385.
13 Howell SB,Zimm S, Markman M, et al. Long-term survival of advanced refrac tory ovarian carcinoma patients with small volume disease treated with intraperitoneal chemotherapy〔J〕.J Clin Oncol, 1987,5： 1607.
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14 Sugarbaker PH, Graves T, DeBruijn EA, et al. Early postoperiative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastro-intestinal cancer：pharmacological studies 〔J〕.Cancer Res, 1990,50(18)：5790～5794.
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21 王强，范列英.卡铂复合液腹腔内化疗时对成纤维细胞胶原合成和腹腔粘连的影响〔J〕癌症1996，15(6)：433.
22 陈利生.术中腹腔内温热灌注化疗在胃肠道癌中的临床应用〔J〕.癌症，1995，14(3)：226.
23 王娟，陈峻青，王舒宝，等.不能切除进展期胃癌新辅助化疗的评价——临床组织学效果〔J〕.中华肿瘤杂志，1997，19(1)：65.
收稿日期：1997-05-13；修回日期：1997-10-22, 百拇医药
单位：江苏省肿瘤医院(江苏，210009)
关键词：腹腔内化疗；恶性肿瘤
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中图号：R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0344-03
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1 腹腔恶性肿瘤复发的机制
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2 IPC药代动力学模型
1978年Dedrick建立了腹腔内给药的药代动力学实验模型——两室模型〔9〕。认为对于腹腔肿瘤患者，身体可看成由体循环和腹腔两室组成，药物进入腹腔后以一定的速度被清除。清除的速度由药物本身因素如摩尔重量、电荷性、脂溶性和腹膜两方面共同决定。由于小分子药物通过细胞膜小孔穿过腹膜，脂溶性药物可经细胞间隙通过腹膜，故大分子的水溶性离子化合物排出腹腔速度远较小分子的脂溶性非离子化合物为慢。而药物在体循环中由于肾清除和肝代谢，清除得快，造成腹腔与血浆浓度有显著差异。如顺氯氨铂(PDD)为水溶性药物，分子量为300，腹腔给药后由于腹膜屏障作用，腹膜内清除排出率远低于血浆，因而有药代动力学上的优越性〔10〕。解剖学和实验资料提出腹腔内药物主要通过门静脉系统排出，提高了门静脉内化疗药物浓度，有利于对门静脉内癌细胞和肝实质内微小转移灶的作用。IPC的浓度时间曲线下的面积(AUC)显著大于静脉给药，达数十倍至数百倍，提高了对癌细胞的杀灭作用，能有效地控制癌细胞的扩散。IPC的血浆药物浓度相对较低，减轻了抗癌药物对全身的毒副作用。IPC药液体积大，可较理想地分布到腹腔内各个部位，有利于抗癌药和游离癌细胞充分接触〔11〕。
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3 腹腔内化疗的时机
从细胞增殖动力学的观点出发，在肿瘤初期，肿瘤细胞生长的倍增时间短，增殖比率高，对细胞周期性药物敏感，因而化疗药物更易于使腹腔内微小转移灶和播散的癌细胞达到致死浓度。Adma〔12〕等报告，胃癌平均增大一倍的时间为40～60天。若延迟4～6周治疗，则肿瘤可增大一倍。Howell〔13〕等发现卵巢实体肿瘤小于2cm者，IPC中位生存期大于48个月，直径大于2cm者，化疗后中位生存期仅为8个月，说明肿瘤小者腹腔内化疗效果好。所以多数学者主张术中或术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy EPIC)，而且术后早期病人的宿主防御系统受手术及麻醉的打击，处于最差状态，需要加强治疗来弥补这一缺陷。另外，此时腹腔内粘连被手术松解，而新的粘连尚未形成，化疗药物不易被粘连堵塞，药物可达腹腔内所有部位，因此术后早期是IPC的最佳时机。Sugarbaker等通过实验和临床研究认为，EPIC可作为进展期胃肠道恶性肿瘤术后辅助治疗〔3，14〕。
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4 IPC的临床应用
4.1 IPC的指征
①低分化腹腔内肿瘤伴腹膜播散；②卵巢、结肠、阑尾、小肠的粘液腺癌大部切除术后；③低分化腹膜后肿瘤；④间皮瘤；⑤结、直肠癌、胃癌或卵巢癌的早期腹膜播散；⑥肿瘤穿透肠壁，局部器官受侵；⑦肿瘤溢出；⑧恶性腹水伴小体积肿瘤；⑨大体积肿瘤(需先作细胞减积术)〔15〕。
4.2 IPC给药方法
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4.3 IPC分类〔15〕
根据化疗液是否引出分为腹腔灌注与腹腔灌洗；根据IPC的目的不同分为：①术后早期腹腔内化疗；②辅助性腹腔内化疗；③诱导性腹腔内化疗。
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4.4 腹腔内化疗药物的选择
在选择药物方面，尚无统一的标准。Brenner〔16〕建议腹腔化疗药物选择指征：①药物能直接通过组织内代谢转化物杀灭肿瘤细胞；②药物具有较低的腹膜通透性；③药物在血浆内能迅速被清除；④药物和腹腔肿瘤有剂量——药物效应。常用腹腔注射的抗癌药物有顺铂、卡铂、丝裂霉素、5-氟脲嘧啶、争光霉素、噻替哌、阿糖胞苷、阿霉素、足叶乙甙。尤其是顺铂，同时静脉给硫代硫酸钠〔10〕解毒者称为“双途径”化疗。
5 腹腔内化疗的疗效及并发症
Canal等〔17〕曾报道，采用VM26IPC，腹腔内药物浓度比静脉用药高15～30倍，治愈了静脉用药所不能治疗的鼠KrebsⅡ型腹水癌，腹腔内化疗实属预防及治疗腹腔转移的最佳化疗途径。Archer〔18〕研究指出，腹腔内化疗不仅可根除腹腔的微小病灶，而且能减少肝脏转移。Howell〔1，11〕等采用IPC治疗伴有癌性腹水的晚期胃肠道癌症患者，结果腹水很快消退，认为可能与高浓度抗癌药物进入腹腔淋巴道，杀灭阻塞其内的癌细胞，使淋巴道重新引流通畅有关。Sugarbakcr等〔19〕随机比较了结直肠癌术后有高度复发危险者静脉和延期腹腔内化疗的效果，两组病人的生存率虽无显著差异，但IPC组的腹腔复发率明显减少。并解释IPC未改善生存率可能是由于延期(非早期)给药和患者伴有远距离病灶的原因。强调指出IPC在术后早期施行很有必要。Atig〔20〕等报道对T3T4N0～2M0的胃癌患者术后行IPC，有79%的患者无瘤生存期达半年以上，且大多数患者可耐受，认为对复发高危患者应采用此种化疗方式，以杀灭腹腔内脱落细胞，防止腹腔种植性转移。
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多数病人在大容量化疗液注入腹腔后有腹胀感，但可耐受。常见的并发症有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、白细胞减少、持续性肠麻痹。严重者可出现肠瘘、吻合口瘘和化学性腹膜炎〔4〕、肠粘连、粘连性肠梗阻。IPC可引起刺激性疼痛，严重者形成腹腔粘连和腹膜纤维化。这是影响疗效和增加并发症(粘连性肠梗阻)的主要原因〔21〕。对此有人采用含有透明质酸的卡铂复合液，即能明显抑制胶原合成，又能保持卡铂所具有明显抑制细胞DNA合成作用。也有文献报道尿激酶与抗癌药物联合腹腔灌注，有良好的抗癌效应。在灌注液中加利多卡因且加温至45℃左右注入，利多卡因不仅具有局麻作用外，还能扩张局部血管增加抗癌药物的吸收。
6 IPC存在的问题及进展
IPC的可行性已得到公认，大多数学者对此持乐观态度，它对预防和减少腹腔肿瘤的术后复发、改善胃肠道肿瘤化疗的有效率及生存率，控制腹水有一定价值，但仍有几个需着重关切的事宜〔10〕：①腹腔内给药必需大容量(至少2L)才能克服腹腔内液体自由流动的阻力；②化疗药物穿透肿瘤的能力是影响疗效的重要因素，药物穿透肿瘤球形体的深度有限，如顺铂则能穿透3mm，相当于50细胞层，而阿霉素则穿透几个细胞层；③腹腔内腹水较明显时，腹腔穿刺可由于既往手术造成粘连而引起肠穿孔，因此宜先作超声定位。
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近来在术后早期腹腔内化疗的基础上，结合热疗，开展了持续性温热腹腔灌注化疗〔22〕，既可通过灌洗除去腹腔内游离的癌细胞，又可通过温热方法与化疗药物相结合杀灭残留的癌细胞。另外，对进展期胃癌，甚至伴有腹水患者行术前腹腔内化疗，提高胃癌手术切除率，术后行EPIC颇具意义〔23〕。
总之，IPC尤其是术中、术后早期，为腹腔恶性肿瘤的治疗提供新的途径。对已有复发或转移的晚期病人，尽管其最终预后仍不能令人满意，但IPC改善了病人的自然病程，减轻了病痛折磨，延长了病人生命，仍不失是治疗中的一个良法。
参考文献
1 陈军，林言箴，尹浩然进展期胃肠道恶性肿瘤术后早期腹腔内化疗〔J〕.癌症，1994，13(3)：27.
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8 朱正刚，朱寿柱，尹浩然，等.腹腔内温热灌注疗法在防治胃癌术后腹膜复发中的临床意义〔J〕.中国实用外科杂志，1995，15(12)：710.
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收稿日期：1997-05-13；修回日期：1997-10-22, 百拇医药