超声波终止早孕的母体安全性和遗传毒理评价Ⅰ：超声对小鼠安全性的细胞遗传学研究
作者：张丽丽 王智彪 顾美礼
单位：张丽丽 王智彪(400046 重庆医科大学医学超声工程研究所)；顾美礼(400010 重庆医科大学附属第二医院妇产科)
关键词：超声波；染色体畸变；姐妹染色单体互换；微核；致突变；遗传毒理
中国超声医学杂志990304 摘 要 目的：研究超声终止早孕的安全性。方法：本实验研究选用8周龄的ICR小鼠，用不同剂量超声分组辐照后常规交配，连续对亲代母鼠和两代仔鼠进行细胞遗传学评价。诊断组频率5MHz，强度24mW/cm2，照射5min；治疗组频率0.8MHz，强度1.5W/cm2，照射1min。结果：染色体畸变率、姊妹染色单体交换、微核率，各处理组与对照组比较均无显著性差异。结论：超声辐照在一定剂量范围内对体细胞和生殖细胞没有致突变作用。超声波抗早孕经遗传毒理评价对母体、仔代具有安全性。
, http://www.100md.com
Research on Maternal Safety and Assessment of Genetic Toxiology of
Early Pregnancy Termination with Ultrasound
Ⅰ：Study of the Effect of Ultrasound on the Cytogenetic Indexes of Mice
Zhang Lili,Wang Zhibiao,Gu Meili
Institute of Ultrasound Engineering in Medicine,Chongqing Medical University,Chongqing 400046
ABSTRACT Objective:To assess the safety of early pregnancy termination with ultrasound(EPTU).Methods:ICR mice(8W)were mated routinely after they had been exposed to ultrasound of different doses.Cytogenetic indexes of pregnant mice and baby mice of two continuous generations were assessed.Diagnostic group:5MHz,24mW/cm2×5min;therapeutic group;0.8MHz，1.5W/cm2×1min.Results:There were no significant difference in chromosomal aberration(CA),sister chromatid exchange(SCE)and micronuclei(MN).It indicated that ultrasound had no mutating effect on reproductive cells and somatic cells within a certain scope.Conclusion:EPTU is safe to the mother and offspring by genotoxicologic assessment.
, 百拇医药
KEY WORDS Ultrasound Chromosomal aberration Sister chromatid exchange Micronuclei Mutating effect Genetic toxiology
随着世界50亿人口的到来，“人口爆炸、生存空间竞争”已成为全球的热门话题。本课题在国家自然科学基金委资助项目“超声波终止早孕”的基础研究成果上，进一步研究了不同超声剂量对遗传的影响，为这一技术的临床应用奠定了基础。
资料与方法
1.动物和分组 选用ICR小鼠，由上海希普尔-必凯实验动物有限公司提供。性成熟的健康小鼠，鼠龄6周，雌性17～18g/只，雄性20～25g/只。饲养温度22°±3℃，相对湿度40～70%，自然光照；标准配方块状饲料，清洁水。取雌性小鼠(Fo)，先适应性喂养2周后随机分为3组：对照组、诊断组、治疗组。
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2.超声波声源和辐照方法 浙江产CTS-315型B超诊断仪，线阵式探头(5MHz、24mW/cm2)，照射5min。上海产CSL-1型超声波治疗仪(0.8MHz、1.5W/cm2)，声强用东风75-1型标准超声功率计校正，照射1min。
0.5%戊巴比妥钠按0.08ml/10g体重腹腔内注射，根据角膜反射、呼吸频率调整剂量。用眼科剪剪去下腹部被毛，75%酒精涂抹两次脱脂。对照组为假照。诊断组：小鼠仰卧固定，腹部外涂足量耦合剂，探头对准中下腹部并缓慢旋转，使腹腔内每一脏器都受到均匀的辐照。治疗组：将探头固定于竖直位置，隔以喇叭型水囊，囊中盛以脱气水。手握固定小鼠，使其中下腹部对准超声波振动形成的水柱。(脱气水制备：加热到100℃后继续煮沸15min脱气，再自然冷却并控制水温于28～30℃。)
3.动物交配 于辐照后次日下午4pm将雌、雄鼠按4∶1合笼，次日晨检查雌鼠有无阴栓，将已交配的雌鼠检出，记为鼠零日(0GD)。从0GD开始单笼饲养，待其自然分娩，得到子一代(F1)小鼠。
, 百拇医药
4.细胞遗传学分析 于F1鼠断乳时每组随机抽取10只母鼠，相应的每窝仔鼠随机抽取2只小鼠(雌雄各半)进行遗传学分析。颈椎脱臼法处死小鼠，取骨髓细胞常规制片，骨髓片编号，按双盲法读片。SCE采用吴昱〔1〕的差别染色法。
染色体畸变(CA)分析：每例观察100个染色体分散良好的中期细胞。观察内容包括数目畸变、结果畸变。
姐妹染色单体互换(SEC)分析：每例选择30个第2周期细胞(2n＝40)。互换标准为：末端部互换计为1次互换，而臂中部互换计为2次。
微核(MN)分析：每例观察2000个细胞。微核是主核外的椭圆形小核，染色与主核一致，大小是主核的1/5～1/10。
5.子一代(F1)断乳后继续饲养至8W性成熟，再按雌雄4/1合笼交配，得到子二代(F2)小鼠。于F2鼠断乳时随机抽取仔鼠进行细胞遗传学分析。
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6.统计学方法：t检验或χ2检验，取a＝0.05。
结 果
1.CA分析(表1) 染色体总畸变率各组间无显著性差异(P>0.05)。小鼠染色体的特点是2n＝40，近端着丝粒染色体。2n<40为亚二倍体，2n>40为超二倍体，核内复制形成的多倍体偶见。由于骨髓细胞直接制片过程中染色体丢失现象较多，未将亚二倍体计入非整倍体。对结构畸变类型的分析发现：以染色(单)体断裂、裂隙最多，其次是染色单体断裂形成的断片，其它畸变类型均未发现。
表1 不同剂量超声辐照后仔鼠的染色体情况 组 别
例 数
分 析 核 型 数
染 色 体 畸 变 率%
, http://www.100md.com
F0
F1
F2
F0
F1
F2
F0
F1
F2
对照组
诊断组
, 百拇医药
治疗组
10
10
10
20
20
20
20
20
20
1000
1000
1000
, 百拇医药 2000
2000
2000
2000
2000
2000
2.80
2.90
3.00
3.05
2.80
3.15
2.95
, 百拇医药
2.90
2.85
2.SCE分析(表2) 各处理组与对照组比较SCE无显著性差异(P>0.05)。表2 不同剂量超声辐照后仔鼠的SCE情况 组 别
例 数
分 析 细 胞 数
平均SCE/cell±标准差
F0
F1
F2
F0
, 百拇医药
F1
F2
F0
F1
F2
对照组
诊断组
治疗组
10
10
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20
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20
20
20
20
20
300
300
300
600
600
600
600
600
, 百拇医药 600
2.85±0.20
2.78±0.19
2.82±0.19
3.02±0.23
3.07±0.29
3.06±0.26
3.04±0.29
3.04±0.25
3.02±0.24
3.MN分析(表3) 各处理组与对照组的MN率无显著性差异(P>0.05)表3 不同剂量超声辐照后仔鼠的MN情况 组 别
, 百拇医药
例 数
分 析 细 胞 数
微 核 率‰
F0
F1
F2
F0
F1
F2
F0
F1
, 百拇医药
F2
对照组
诊断组
治疗组
10
10
10
20
20
20
20
20
20
, 百拇医药
20000
20000
20000
40000
40000
40000
40000
40000
40000
0.95
0.90
0.90
1.00
, 百拇医药
1.05
1.13
0.95
1.08
0.93
讨 论
高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,简称HIFU)终止早期妊娠〔2～4〕利用超声波的可视性、组织穿透性和聚焦性等物理特征，通过其加热效应、空化效应和机械效应从体外定位，直接破坏子宫内的胚胎组织，并促使子宫内膜功能层剥离以排出妊娠物。尽管HIFU存在定位准确，对靶组织邻近组织损伤小的特点；在终止早孕的过程中，卵巢也可能受到小剂量的散射辐照，而生殖细胞的突变则可导致基因库的遗传负荷增加。本实验研究连续对母鼠和两代仔鼠进行细胞遗传学分析，以评价超声的遗传毒理效应。
, 百拇医药
经典的CA分析包括数目畸变和结构畸变两方面。由于骨髓细胞直接制片过程中染色体有可能丢失，故超二倍体比亚二倍体更能反映数目畸变的真实情况。结构畸变的类型包括染色(单)体的断裂、裂隙，无着丝粒断片。易位和缺失为稳定畸变，与减数分裂的继发畸变无关；断片是非稳定畸变，在下次细胞分裂中可能丢失；断裂和裂隙均属半稳定畸变，是在下次细胞分裂中可能消失的异常。本研究未发现稳定畸变，所见畸变类型均属半稳定、非稳定畸变，提示超声处理对生殖细胞不形成强有力的遗传效应。SCE是染色体在有丝分裂第一期发生姊妹染色单体间DNA片段位置互换。SCE形成同原发性DNA损伤、S期DNA半保留复制以及损伤DNA的修复性合成有关。分裂细胞如产生无着丝粒断片或滞后染色体即形成微核，其遗传效应是导致遗传物质的损伤和从主核中丢失。SCE是染色体DNA损伤的敏感指标，MN也有一定的敏感度。亲代和两代仔鼠骨髓细胞SCE率、MN率均未见增高，进一步说明超声在所用剂量下没有遗传毒性。
超声终止早孕的过程中，孕体以外的邻近组织器官(包括卵巢)受到不同剂量的散射辐照，生殖细胞将产生以下几种可能性：1)不发生突变；2)自限性突变(配子不能参与受精或合子在各发育阶段死亡)；3)显性突变，在子一代表达；4)隐性突变，在纯合子表达，这需要几代时间。两代仔鼠各项细胞遗传学指标正常，提示超声辐照后诱发的生殖细胞显、隐性突变率与生殖细胞的自发突变率相近，基因库的遗传负荷没有增加。张端莲等〔5〕报道当机体受到中等剂量的60 Co-射线照射，卵巢组织中首先受到破坏的是颗粒细胞，其次才是卵母细胞。他认为这种现象符合颗粒细胞保护学说。一方面，卵母细胞周围有单或复层的颗粒细胞支持营养保护；另一方面，卵母细胞长期处于休止期，其辐射敏感性低于颗粒细胞。因而，一定剂量范围内的超声辐照可能不诱发生殖细胞突变。实际操作中，卵巢受到的散射剂量(毫瓦级)远小于本实验所用的辐照剂量(瓦级)；且在终止早孕辐照和第2次受孕之间有较长的间隔期，生殖细胞发生不可逆突变的可能性就更小。关于生殖细胞自限性突变的可能性将在下面的实验研究中阐述。
, 百拇医药
亲代母鼠各项细胞遗传学指标正常，提示超声辐照不诱发体细胞突变的增高，或体细胞突变的暂时升高被机体修复系统所代偿。近年，关于超声对机体损伤的可复性研究的报道较多。王建宏等〔6〕观察了诊断超声辐照对大鼠胚胎脂质过氧化的近期和远期影响。结果受照24h后胚鼠和胚肝中丙二醛含量明显增加，超氧化物岐化酶活性明显下降，提示胚胎组织中脂质过氧化增强，组织细胞损伤，这种损伤在72h后恢复正常。贾建文等〔7〕用诊断超声照射早孕绒毛，结果大于30min照射绒毛组织DNA含量显著下降，提示照射可引起绒毛细胞生化代谢和蛋白质合成障碍，照射后一周DNA含量恢复。朱建平等〔8〕的研究发现诊断剂量彩色多普勒20min照射可造成孕鼠微核数明显增加，在受照后24h达峰值，48h开始下降，96h后恢复正常。健康机体在受到损伤后，是可以通过自身调节进行修复，以保持机体正常生理功能和遗传稳定。大量研究表明，几乎所有染色体畸变都是在细胞分裂期受损伤的结果。大多数母体体细胞处于细胞周期的分裂间期，对超声辐照的敏感性低，加之机体又存在完善的修复系统。因此，超声波抗早孕技术经细胞遗传学评价对母体和仔代具有安全性。
, 百拇医药
本研究系国家“九五”重点攻关项目资助
参考文献
[1]吴 昱，王秀琴.一种改进的姐妹染色单体差别染色方法.科学学报，1980，5：239～241
[2]王智彪，陆 杰，顾美礼，等.宫内胚胎心电图—一种能反映胚胎急性损伤效应的动物模型.中国超声医学杂志，1995，2：107～110
[3]王智彪，顾美礼，凌萝达，等.超声波对妊娠第7天小鼠的抗孕研究.中国超声医学杂志，1995，3：201～206
[4]Wang ZB.The acute lethal dose of ultrasound to mouse embryo and the thermal mechanisms in ultrasound.Ultrasound Med Biol,1994,20:S200～205
, 百拇医药
[5]张端莲，陕声国，戎诚兴，等.60 Co-射线对小鼠卵巢辐射损伤的实验研究.中华放射医学与防护杂志，1996，6：422～424
[6]王建宏，钱蕴秋，海春旭，等.诊断超声对大鼠胚胎脂质过氧化的近期和远期影响.中国超声医学杂志，1993，6：414～416
[7]贾建文，张 武，武淑英，等.诊断用超声对宫内早孕绒毛损伤的研究.中国超声医学杂志，1994，8：22～24
[8]朱建平，林 坚，张宝珍，等.诊断级彩色多普勒对大鼠致突变作用的观察.中华超声影像学杂志，1996，4：185～187
(1998-09-16收稿), 百拇医药
单位：张丽丽 王智彪(400046 重庆医科大学医学超声工程研究所)；顾美礼(400010 重庆医科大学附属第二医院妇产科)
关键词：超声波；染色体畸变；姐妹染色单体互换；微核；致突变；遗传毒理
中国超声医学杂志990304 摘 要 目的：研究超声终止早孕的安全性。方法：本实验研究选用8周龄的ICR小鼠，用不同剂量超声分组辐照后常规交配，连续对亲代母鼠和两代仔鼠进行细胞遗传学评价。诊断组频率5MHz，强度24mW/cm2，照射5min；治疗组频率0.8MHz，强度1.5W/cm2，照射1min。结果：染色体畸变率、姊妹染色单体交换、微核率，各处理组与对照组比较均无显著性差异。结论：超声辐照在一定剂量范围内对体细胞和生殖细胞没有致突变作用。超声波抗早孕经遗传毒理评价对母体、仔代具有安全性。
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Research on Maternal Safety and Assessment of Genetic Toxiology of
Early Pregnancy Termination with Ultrasound
Ⅰ：Study of the Effect of Ultrasound on the Cytogenetic Indexes of Mice
Zhang Lili,Wang Zhibiao,Gu Meili
Institute of Ultrasound Engineering in Medicine,Chongqing Medical University,Chongqing 400046
ABSTRACT Objective:To assess the safety of early pregnancy termination with ultrasound(EPTU).Methods:ICR mice(8W)were mated routinely after they had been exposed to ultrasound of different doses.Cytogenetic indexes of pregnant mice and baby mice of two continuous generations were assessed.Diagnostic group:5MHz,24mW/cm2×5min;therapeutic group;0.8MHz，1.5W/cm2×1min.Results:There were no significant difference in chromosomal aberration(CA),sister chromatid exchange(SCE)and micronuclei(MN).It indicated that ultrasound had no mutating effect on reproductive cells and somatic cells within a certain scope.Conclusion:EPTU is safe to the mother and offspring by genotoxicologic assessment.
, 百拇医药
KEY WORDS Ultrasound Chromosomal aberration Sister chromatid exchange Micronuclei Mutating effect Genetic toxiology
随着世界50亿人口的到来，“人口爆炸、生存空间竞争”已成为全球的热门话题。本课题在国家自然科学基金委资助项目“超声波终止早孕”的基础研究成果上，进一步研究了不同超声剂量对遗传的影响，为这一技术的临床应用奠定了基础。
资料与方法
1.动物和分组 选用ICR小鼠，由上海希普尔-必凯实验动物有限公司提供。性成熟的健康小鼠，鼠龄6周，雌性17～18g/只，雄性20～25g/只。饲养温度22°±3℃，相对湿度40～70%，自然光照；标准配方块状饲料，清洁水。取雌性小鼠(Fo)，先适应性喂养2周后随机分为3组：对照组、诊断组、治疗组。
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2.超声波声源和辐照方法 浙江产CTS-315型B超诊断仪，线阵式探头(5MHz、24mW/cm2)，照射5min。上海产CSL-1型超声波治疗仪(0.8MHz、1.5W/cm2)，声强用东风75-1型标准超声功率计校正，照射1min。
0.5%戊巴比妥钠按0.08ml/10g体重腹腔内注射，根据角膜反射、呼吸频率调整剂量。用眼科剪剪去下腹部被毛，75%酒精涂抹两次脱脂。对照组为假照。诊断组：小鼠仰卧固定，腹部外涂足量耦合剂，探头对准中下腹部并缓慢旋转，使腹腔内每一脏器都受到均匀的辐照。治疗组：将探头固定于竖直位置，隔以喇叭型水囊，囊中盛以脱气水。手握固定小鼠，使其中下腹部对准超声波振动形成的水柱。(脱气水制备：加热到100℃后继续煮沸15min脱气，再自然冷却并控制水温于28～30℃。)
3.动物交配 于辐照后次日下午4pm将雌、雄鼠按4∶1合笼，次日晨检查雌鼠有无阴栓，将已交配的雌鼠检出，记为鼠零日(0GD)。从0GD开始单笼饲养，待其自然分娩，得到子一代(F1)小鼠。
, 百拇医药
4.细胞遗传学分析 于F1鼠断乳时每组随机抽取10只母鼠，相应的每窝仔鼠随机抽取2只小鼠(雌雄各半)进行遗传学分析。颈椎脱臼法处死小鼠，取骨髓细胞常规制片，骨髓片编号，按双盲法读片。SCE采用吴昱〔1〕的差别染色法。
染色体畸变(CA)分析：每例观察100个染色体分散良好的中期细胞。观察内容包括数目畸变、结果畸变。
姐妹染色单体互换(SEC)分析：每例选择30个第2周期细胞(2n＝40)。互换标准为：末端部互换计为1次互换，而臂中部互换计为2次。
微核(MN)分析：每例观察2000个细胞。微核是主核外的椭圆形小核，染色与主核一致，大小是主核的1/5～1/10。
5.子一代(F1)断乳后继续饲养至8W性成熟，再按雌雄4/1合笼交配，得到子二代(F2)小鼠。于F2鼠断乳时随机抽取仔鼠进行细胞遗传学分析。
, http://www.100md.com
6.统计学方法：t检验或χ2检验，取a＝0.05。
结 果
1.CA分析(表1) 染色体总畸变率各组间无显著性差异(P>0.05)。小鼠染色体的特点是2n＝40，近端着丝粒染色体。2n<40为亚二倍体，2n>40为超二倍体，核内复制形成的多倍体偶见。由于骨髓细胞直接制片过程中染色体丢失现象较多，未将亚二倍体计入非整倍体。对结构畸变类型的分析发现：以染色(单)体断裂、裂隙最多，其次是染色单体断裂形成的断片，其它畸变类型均未发现。
表1 不同剂量超声辐照后仔鼠的染色体情况 组 别
例 数
分 析 核 型 数
染 色 体 畸 变 率%
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2.SCE分析(表2) 各处理组与对照组比较SCE无显著性差异(P>0.05)。表2 不同剂量超声辐照后仔鼠的SCE情况 组 别
例 数
分 析 细 胞 数
平均SCE/cell±标准差
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3.02±0.23
3.07±0.29
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3.MN分析(表3) 各处理组与对照组的MN率无显著性差异(P>0.05)表3 不同剂量超声辐照后仔鼠的MN情况 组 别
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例 数
分 析 细 胞 数
微 核 率‰
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讨 论
高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,简称HIFU)终止早期妊娠〔2～4〕利用超声波的可视性、组织穿透性和聚焦性等物理特征，通过其加热效应、空化效应和机械效应从体外定位，直接破坏子宫内的胚胎组织，并促使子宫内膜功能层剥离以排出妊娠物。尽管HIFU存在定位准确，对靶组织邻近组织损伤小的特点；在终止早孕的过程中，卵巢也可能受到小剂量的散射辐照，而生殖细胞的突变则可导致基因库的遗传负荷增加。本实验研究连续对母鼠和两代仔鼠进行细胞遗传学分析，以评价超声的遗传毒理效应。
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经典的CA分析包括数目畸变和结构畸变两方面。由于骨髓细胞直接制片过程中染色体有可能丢失，故超二倍体比亚二倍体更能反映数目畸变的真实情况。结构畸变的类型包括染色(单)体的断裂、裂隙，无着丝粒断片。易位和缺失为稳定畸变，与减数分裂的继发畸变无关；断片是非稳定畸变，在下次细胞分裂中可能丢失；断裂和裂隙均属半稳定畸变，是在下次细胞分裂中可能消失的异常。本研究未发现稳定畸变，所见畸变类型均属半稳定、非稳定畸变，提示超声处理对生殖细胞不形成强有力的遗传效应。SCE是染色体在有丝分裂第一期发生姊妹染色单体间DNA片段位置互换。SCE形成同原发性DNA损伤、S期DNA半保留复制以及损伤DNA的修复性合成有关。分裂细胞如产生无着丝粒断片或滞后染色体即形成微核，其遗传效应是导致遗传物质的损伤和从主核中丢失。SCE是染色体DNA损伤的敏感指标，MN也有一定的敏感度。亲代和两代仔鼠骨髓细胞SCE率、MN率均未见增高，进一步说明超声在所用剂量下没有遗传毒性。
超声终止早孕的过程中，孕体以外的邻近组织器官(包括卵巢)受到不同剂量的散射辐照，生殖细胞将产生以下几种可能性：1)不发生突变；2)自限性突变(配子不能参与受精或合子在各发育阶段死亡)；3)显性突变，在子一代表达；4)隐性突变，在纯合子表达，这需要几代时间。两代仔鼠各项细胞遗传学指标正常，提示超声辐照后诱发的生殖细胞显、隐性突变率与生殖细胞的自发突变率相近，基因库的遗传负荷没有增加。张端莲等〔5〕报道当机体受到中等剂量的60 Co-射线照射，卵巢组织中首先受到破坏的是颗粒细胞，其次才是卵母细胞。他认为这种现象符合颗粒细胞保护学说。一方面，卵母细胞周围有单或复层的颗粒细胞支持营养保护；另一方面，卵母细胞长期处于休止期，其辐射敏感性低于颗粒细胞。因而，一定剂量范围内的超声辐照可能不诱发生殖细胞突变。实际操作中，卵巢受到的散射剂量(毫瓦级)远小于本实验所用的辐照剂量(瓦级)；且在终止早孕辐照和第2次受孕之间有较长的间隔期，生殖细胞发生不可逆突变的可能性就更小。关于生殖细胞自限性突变的可能性将在下面的实验研究中阐述。
, 百拇医药
亲代母鼠各项细胞遗传学指标正常，提示超声辐照不诱发体细胞突变的增高，或体细胞突变的暂时升高被机体修复系统所代偿。近年，关于超声对机体损伤的可复性研究的报道较多。王建宏等〔6〕观察了诊断超声辐照对大鼠胚胎脂质过氧化的近期和远期影响。结果受照24h后胚鼠和胚肝中丙二醛含量明显增加，超氧化物岐化酶活性明显下降，提示胚胎组织中脂质过氧化增强，组织细胞损伤，这种损伤在72h后恢复正常。贾建文等〔7〕用诊断超声照射早孕绒毛，结果大于30min照射绒毛组织DNA含量显著下降，提示照射可引起绒毛细胞生化代谢和蛋白质合成障碍，照射后一周DNA含量恢复。朱建平等〔8〕的研究发现诊断剂量彩色多普勒20min照射可造成孕鼠微核数明显增加，在受照后24h达峰值，48h开始下降，96h后恢复正常。健康机体在受到损伤后，是可以通过自身调节进行修复，以保持机体正常生理功能和遗传稳定。大量研究表明，几乎所有染色体畸变都是在细胞分裂期受损伤的结果。大多数母体体细胞处于细胞周期的分裂间期，对超声辐照的敏感性低，加之机体又存在完善的修复系统。因此，超声波抗早孕技术经细胞遗传学评价对母体和仔代具有安全性。
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本研究系国家“九五”重点攻关项目资助
参考文献
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, 百拇医药
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(1998-09-16收稿), 百拇医药