神经纤维瘤病Ⅱ型的治疗
作者：谢鼎华 肖自安 袁贤瑞 任基浩 贺湘波 殷团芳 伍伟景 祝道桂
单位：谢鼎华 肖自安 任基浩 贺湘波 殷团芳 伍伟景 祝道桂(410011 长沙 湖南医科大学附属第二医院耳鼻咽喉科听力研究室)；袁贤瑞(湖南医科大学湘雅医院神经外科)
关键词：神经纤维瘤病2型；神经瘤；听；听力障碍；外科手术
中华耳鼻咽喉科杂志000313 【摘要】 目的 探讨神经纤维瘤病Ⅱ型(双侧听神经瘤)的临床特征及治疗决策。方法 回顾性分析1990年1月～1998年12月收治的7例双侧听神经瘤的临床资料。结果 双侧听神经瘤占全部听神经瘤的5.8%(7/122)。7例中，男6例，女1例；年龄13～60岁(年龄中位数为29.1岁)。首发症状听力下降及耳鸣4例，斜视和上睑下垂、头痛、步态不稳各1例。6例合并有中枢和/或其它部位神经瘤，5例合并皮肤咖啡色斑，1例合并晶状体后囊混浊斑。重型5例，轻型2例。4例行单侧听神经瘤切除术，术后1例因中枢性呼吸衰竭死亡；2例间隔3周行双侧听神经瘤切除术，术后1例因脑水肿颅高压死亡。手术径路1例(1耳)经迷路后，术后无听力受损及面瘫；5例(7耳)经乙状窦后，术后成活的3例(4耳)中，4耳术后听力受损，3侧有面神经部分或全部麻痹。结论 双侧听神经瘤即神经纤维瘤病Ⅱ型的临床特征和治疗不同于单侧听神经瘤，治疗决策对每人及不同阶段应酌情而定。为了避免手术致听力受损和面瘫，建议术中监护第Ⅶ、Ⅷ颅神经功能。
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Neurofibromatosis type 2
XIE Dinghua，XIAO Zian，YUAN Xianrui
(Department of Otorhinolaryngology & Hearing Research Laboratory, Second Affiliated Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410011,China)
【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics and management strategies of bilateral acoustic neuromas. Methods The data of 7 patients with bilateral acoustic neuromas collected between 1990 to 1998 were retrospectively analyzed. Results Altogether 122 patients with acoustic tumors were treated from 1990 to 1998, in which 7 cases (5.8%, 6 male and 1 female) had bilateral acoustic neuromas. The age at onset of symptoms ranged from 13 to 60 years (average 29.1 years). Progressive hearing loss and tinnitus were the initial symptoms in 4 cases. Either strabismus, ptosis, headache or dysequilibrium was presented in 4 cases. Six cases complicated tumors in the central nervous system and/or other sites. Five cases had cafe au lait spots. One case had posterior subcapsular lenticular opacity. Four cases fell into severe (Wishart) type and 2 into mild (Gardner) type. The tumors were unilaterally removed in 4 patients through the retrolabyrinthine approach (1 case) or the retrosigmoid approach (3 cases). In these 4 patients, one died of central respiratory failure after the operation; two had contralateral tumor removal through retrosigmoid approach 3 weeks after the first surgery. One of the patients died of encephaledema after the surgery. No hearing impairment and facial nerve paralysis occurred in one case operated on through the retrolabyrinthine approach, whereas in those through retrosigmoid approach, 4 ears had hearing loss and 3 sides had facial nerve paralysis. Conclusion The clinical characteristics and treatment strategies for bilateral acoustic neuromas are different from those of unilateral acoustic neuroma. Individualization of management is a prerequisite for the success of the treatment. To avoid injury to the Ⅶ and Ⅷ cranial nerves, monitoring the nerve functions during the surgery is important.
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【Key words】 Neurofibromatosis 2； Neuroma, acoustic； Hearing disorders； Surgery，operation
神经纤维瘤病Ⅱ型(neurofibromatosis Ⅱ,NF2)90%以上主要表现为双侧第Ⅷ颅神经雪旺细胞瘤[1]，故亦称双侧听神经瘤(bilateral acoustic neuromas)，该病也可伴有其它颅神经和脊神经根或末梢神经雪旺细胞瘤、胶质瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、晶状体后囊混浊斑、皮肤咖啡色斑，又称为遗传性双侧前庭神经雪旺细胞瘤综合征(hereditary bilateral vestibular schwannoma syndrome)，以前所用的另一名称“中枢性神经纤维瘤(central neurofibromatosis)”已不再使用[2]。发病率约1/3.3万～1/4万[3]。湖南医科大学附属第二医院和湘雅医院从1990年以来共收治听神经瘤122例，其中双侧听神经瘤7例，报告如下。
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临床资料
一、 一般资料
1990年以来，共收治听神经瘤122例，其中双侧听神经瘤7例(5.8%)，男6例，女1例；年龄13～60岁(年龄中位数为29.1岁)。
1例有明显的家族史，在13人的家系中，7人患双侧听神经瘤。其余6例未问及明显的家族史。
二、临床表现
首发症状为单侧听力下降及耳鸣2例，双侧听力下降及耳鸣2例，斜视及上睑下垂、头痛、步态不稳各1例。首次症状出现至确诊时间为10个月～8年，平均3.3年。合并胶质瘤和脑膜瘤、右侧眶内神经鞘瘤、晶状体后囊混浊斑各1例次，合并皮下神经纤维瘤、皮肤咖啡色斑各5例次。4例有单侧不完全性周围性面瘫和面部触觉及角膜反射迟钝。按NF2分型标准[4]：重型5例，轻型2例。
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三、听力学检查
7例均行纯音测听，1例双耳听力正常；1例双耳对称性中度感音神经性聋(语言频率平均听阈为55 dB nHL)，听力图呈平坦型；5例双耳非对称性高频为主的听力下降，其中1耳全聋，9耳分别为轻、中、重度聋，语言频率听阈25～107 dB nHL，平均(62±17)dB nHL。听性脑干反应(auditory brainstem response，ABR)检查7例均异常，6耳130 dB peSPL各波未引出，8耳Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ波绝对潜伏期延长，Ⅰ-Ⅴ波间期延长。5例行眼震电图检查，1耳前庭功能丧失，9耳前庭功能减退。
四、影像学检查
7例均行内耳道CT扫描，发现双侧桥小脑角占位性病变和双侧内耳道扩大；其中6例行增强扫描，7耳的内耳道肿瘤呈均一高密度灶，2耳的肿瘤呈均一等密度灶，3耳为不均高密度灶肿瘤。钆强化磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)扫描1例，呈等T1长T2信号，为均一强化灶。单光子发射型计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)检查1例，见脑室扩大，脑脊液循环障碍，脑脊液停滞在脑室与脑池，疑为正中孔与侧孔不全阻塞所致。
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五、手术方式及疗效
本组中6例(8耳)接受手术治疗，2例接受双侧听神经瘤切除术，相隔时间为3周；4例行单侧听神经瘤切除术，其中1例相隔2年后又行右顶叶脑膜瘤和左额叶胶质瘤切除术。6例手术患者中有1例(1耳)的听神经瘤为15 mm×25 mm×14 mm，经迷路后径路行肿瘤大部分切除，该例未行脑室引流，术后无听力下降和面瘫。另 5例(7耳)的肿瘤大小为(40 mm×30 mm×30 mm)～(50 mm×50 mm×50 mm)，手术均经乙状窦后径路，3例(5耳)听神经瘤行全切术，2例(2耳)行次全切术；术前脑室引流3例，术后脑室引流2例。2例因术后并发症死亡，其中1例是在行另一侧听神经瘤切除术后16 h因脑水肿、颅内压增高死亡；1例行单侧听神经瘤全切除术后因中枢性呼吸衰竭死亡，推测出现中枢性呼吸衰竭的原因是脑干受损水肿。其余3例(4耳)术后存活者中2耳术后听力下降，2耳全聋；无面瘫和不完全性面瘫各1侧，完全性面瘫2侧，有听力和面神经功能部分保存者都是行肿瘤次全切除术。术中见6例(8耳)的瘤体均呈灰白色、圆形或分叶状、多个瘤结节、包膜完整、血供丰富；其中5例(7耳)的肿瘤质地坚韧，1例(1耳)的肿瘤质脆。4例术后生存者随访期为1～7年(平均3年)，3例尚存活，1例在术后2年死于NF2复发。
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讨论
一、NF2的遗传特性
NF2为常染色体显性遗传病，因NF2抑瘤基因突变，功能失活致肿瘤发生[5]。文献报道50%的患者有明显的家族史，另外50%为散发，被认为是NF2基因新的突变所致[6]。Ruttledge等[4]在有家族史的患者中发现56.2%有NF2基因突变，Evans等[7]在有家族史和散发病例中的突变检出率分别为54%和34%。部分病例未发现基因突变，可能是因为突变发生于基因调控区或内含子(intron)，或是所采用的实验方法如单链构象多态分析(single-strand conformation polymorphism, SSCP)和变性梯度凝胶电泳(denaturing gradient gel electrophoresis, DGGE)不能发现所有突变等原因。本组1例有典型的家族史，其余6例未问及明显家族史，但不能排除家系中可能有潜在的NF2患者。
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二、NF2的诊断标准及分型
1987年，美国国立卫生研究院(National Institute of Health, NIH)提出NF2的诊断标准，符合下列1条者可诊断为NF2[8]：①双侧听神经瘤；②一级亲属中有NF2患者，患单侧听神经瘤或下列病变中的2种：神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、雪旺细胞瘤、青少年晶状体后囊混浊斑。根据发病年龄、肿瘤的数量和类型及生存期等因素，NF2可分为两型[4]，轻型(gardner型)为25岁后发病，病程进展缓慢，通常仅为前庭神经雪旺细胞瘤，可生存达50岁以上；重型(wishart型)为25岁前发病，多发生3个以上肿瘤，预后差，很少生存达50岁。本组轻型2例，分别29岁和58岁发病，术后恢复较好，分别随访3年和7年无复发。重型5例，均25岁前发病，4例手术，2例因术后并发症死亡，1例随访1年无复发，1例术后2年死于NF2复发。
三、NF2的耳科表现
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听力受损及耳鸣是双侧听神经瘤最常见症状，Martuza等[9]发现NF2听功能障碍是因肿瘤生长将听神经包裹所致，这与单侧听神经瘤所产生的对听神经压迫和推移有所不同。面神经也常被包裹，三叉神经可受压或原发肿瘤，出现面肌运动障碍和三叉神经分布区感觉障碍，多为单侧。本组7例中，4例以听力下降和耳鸣为首发症状，有听力下降者共6例，最长者8年方确诊。因此，对双耳进行性听力下降，特别是伴有其它颅神经体征者，要注意双侧听神经瘤的可能。虽然肿瘤原发于前庭神经，但患者较少真性眩晕，仅有头昏和不稳感，行走摇晃，暗处易出现运动失调，这是因为前庭神经被肿瘤包裹、受压，前庭反应受抑制所致；另外，肿瘤生长缓慢也可逐渐代偿。本组7例均无真性眩晕，但都不能走“一字路”，5例有不稳感，眼震电图证实前庭功能减退或丧失，推测为前庭神经和内耳血管直接受压所致。
四、NF2的辅助检查和诊断
纯音测听一般首先表现为高频受累的感音神经性聋，语言测听可见分辩率差。ABR检查为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ波绝对潜伏期延长，Ⅰ-Ⅲ、Ⅰ-Ⅴ波间期延长，听力受累较重时各波不能引出，ABR不失为双侧听神经瘤初筛的较好方法。眼震电图可确定前庭功能受损程度。最终的确诊则需CT或MRI，空气CT可发现内耳道早期微小肿瘤，强化MRI是分辨颅内小神经瘤的最好方法，能发现儿童无症状的这类肿瘤。
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五、NF2的治疗
本组4例行单侧听神经瘤切除术，其中1例术后因中枢性呼吸衰竭死亡。本例的教训是：对较大的听神经瘤，为避免脑干受刺激出现术后中枢性呼吸衰竭，可仅行部分肿瘤切除。2例间隔3周行双侧听神经瘤切除术，其中1例在行对侧肿瘤切除术后因脑水肿、颅内压增高死亡。为预防或减轻脑水肿，韩东一等[10]提出术前或术中脑室引流、尽可能多切除肿瘤以增加缓冲空间等措施。我们也认为双侧听神经瘤手术应重视这些措施。本组手术经迷路后径路的1例(1耳)，术后无面瘫并保存听力；经乙状窦后枕下径路5例(7耳)，3例(4耳)术后生存者，4耳术后听力进一步受损，3侧有面神经部分或全部麻痹。因此，为了避免手术致听力进一步受损和面瘫，建议术中监护第Ⅶ、Ⅷ颅神经功能。
双侧听神经瘤最初的治疗计划是根据确诊时肿瘤大小、生长类型、患者年龄以及听力状况决定。治疗决策首先要预防因脑干受压或颅内压增高引起的生命危险，其次要考虑至少保护1耳的听力。因此，我们同意Miyamoto等[2]对双侧听神经瘤的处理原则：①对于小的内耳道肿瘤或肿瘤累及桥小脑角，可行听力保存肿瘤全切术；②对于唯一听力耳的小听神经瘤，或双侧较大的肿瘤手术难以保存听力者，可先行非手术观察；③波动性或进行性听力下降的患者可经中颅窝径路内耳道减压；④乙状窦后径路部分肿瘤切除术；⑤听力保存无望可采用非听力保存肿瘤全切除术；⑥对小听神经瘤也可行γ刀治疗，但缺点较多。据报道[11]γ刀治疗后进行性听力恶化占64%，暂时性面神经麻痹占12%，进行性肿瘤生长占34%；且易引起纤维化粘连，导致再次手术困难。
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基金项目：湖南省卫生厅科研基金资助项目(9934)
通信作者：谢鼎华
参考文献
1，Kluwe L, Bayer S, Baser ME, et al. Identification of NF2 germ-line mutations and comparison with neurofibromatosis 2 phenotypes. Hum Genet ,1996,98:534-538.
2，Miyamoto RT, Roos SM, Campbell RL. Treatment of bilateral acoustic neuromas. In: Lee KJ, ed. Essential otolaryngology. 6th ed. Norwalk: Appleton and Lange, 1995. 692-697.
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3，Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. Ⅰ:Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet, 1992, 29: 841-846.
4，Ruttledge MH, Andermann AA, Phelan CM, et al. Type of mutation in the neurofibromatosis type 2 gene (NF2) frequently determines severity of disease. Am J Hum Genet, 1996, 59:331-342.
5，Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, et al. Alteration in a new gene encoding a putative membrane-organizing protein causes neuro-fibromatosis type 2.Nature,1993,363：515-521.
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6，MacCollin M, Mohney T, Trofatter J, et al. DNA diagnosis of neurofibromatosis 2. Altered coding sequence of the merlin tumor suppressor in an extended pedigree.JAMA, 1993, 270: 2316-2320.
7，Evans DG, Wallace AJ, Wu CL, et al.Somatic mosaicism:a common cause of classic disease in tumor-prone syndrome？ Lessons from type 2 neurofibromatosis. Am J Hum Genet, 1998, 63:727-736.
8，Gutmann DH, Aylsworth A, Carey JC, et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA,1997, 278:51-57.
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9，Martuza RL, Eldridge R. Neurofibromatosis 2 ( bilateral acoustic neurofibromatosis ). N Engl J Med. 1988, 318:684-688.
10，韩东一，杨伟炎，周定标. 双侧听神经瘤. 中华耳鼻咽喉科杂志，1999，34：18-20.
11，Thomsen J, Tos M, Borgesen SE. Gamma knife: hydrocephalus as a complication of stereotactic radiosurgical treatment of an acoustic neuroma. Am J Otol, 1990,11: 330-333.
(收稿日期：1999-07-25), 百拇医药
单位：谢鼎华 肖自安 任基浩 贺湘波 殷团芳 伍伟景 祝道桂(410011 长沙 湖南医科大学附属第二医院耳鼻咽喉科听力研究室)；袁贤瑞(湖南医科大学湘雅医院神经外科)
关键词：神经纤维瘤病2型；神经瘤；听；听力障碍；外科手术
中华耳鼻咽喉科杂志000313 【摘要】 目的 探讨神经纤维瘤病Ⅱ型(双侧听神经瘤)的临床特征及治疗决策。方法 回顾性分析1990年1月～1998年12月收治的7例双侧听神经瘤的临床资料。结果 双侧听神经瘤占全部听神经瘤的5.8%(7/122)。7例中，男6例，女1例；年龄13～60岁(年龄中位数为29.1岁)。首发症状听力下降及耳鸣4例，斜视和上睑下垂、头痛、步态不稳各1例。6例合并有中枢和/或其它部位神经瘤，5例合并皮肤咖啡色斑，1例合并晶状体后囊混浊斑。重型5例，轻型2例。4例行单侧听神经瘤切除术，术后1例因中枢性呼吸衰竭死亡；2例间隔3周行双侧听神经瘤切除术，术后1例因脑水肿颅高压死亡。手术径路1例(1耳)经迷路后，术后无听力受损及面瘫；5例(7耳)经乙状窦后，术后成活的3例(4耳)中，4耳术后听力受损，3侧有面神经部分或全部麻痹。结论 双侧听神经瘤即神经纤维瘤病Ⅱ型的临床特征和治疗不同于单侧听神经瘤，治疗决策对每人及不同阶段应酌情而定。为了避免手术致听力受损和面瘫，建议术中监护第Ⅶ、Ⅷ颅神经功能。
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Neurofibromatosis type 2
XIE Dinghua，XIAO Zian，YUAN Xianrui
(Department of Otorhinolaryngology & Hearing Research Laboratory, Second Affiliated Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410011,China)
【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics and management strategies of bilateral acoustic neuromas. Methods The data of 7 patients with bilateral acoustic neuromas collected between 1990 to 1998 were retrospectively analyzed. Results Altogether 122 patients with acoustic tumors were treated from 1990 to 1998, in which 7 cases (5.8%, 6 male and 1 female) had bilateral acoustic neuromas. The age at onset of symptoms ranged from 13 to 60 years (average 29.1 years). Progressive hearing loss and tinnitus were the initial symptoms in 4 cases. Either strabismus, ptosis, headache or dysequilibrium was presented in 4 cases. Six cases complicated tumors in the central nervous system and/or other sites. Five cases had cafe au lait spots. One case had posterior subcapsular lenticular opacity. Four cases fell into severe (Wishart) type and 2 into mild (Gardner) type. The tumors were unilaterally removed in 4 patients through the retrolabyrinthine approach (1 case) or the retrosigmoid approach (3 cases). In these 4 patients, one died of central respiratory failure after the operation; two had contralateral tumor removal through retrosigmoid approach 3 weeks after the first surgery. One of the patients died of encephaledema after the surgery. No hearing impairment and facial nerve paralysis occurred in one case operated on through the retrolabyrinthine approach, whereas in those through retrosigmoid approach, 4 ears had hearing loss and 3 sides had facial nerve paralysis. Conclusion The clinical characteristics and treatment strategies for bilateral acoustic neuromas are different from those of unilateral acoustic neuroma. Individualization of management is a prerequisite for the success of the treatment. To avoid injury to the Ⅶ and Ⅷ cranial nerves, monitoring the nerve functions during the surgery is important.
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【Key words】 Neurofibromatosis 2； Neuroma, acoustic； Hearing disorders； Surgery，operation
神经纤维瘤病Ⅱ型(neurofibromatosis Ⅱ,NF2)90%以上主要表现为双侧第Ⅷ颅神经雪旺细胞瘤[1]，故亦称双侧听神经瘤(bilateral acoustic neuromas)，该病也可伴有其它颅神经和脊神经根或末梢神经雪旺细胞瘤、胶质瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、晶状体后囊混浊斑、皮肤咖啡色斑，又称为遗传性双侧前庭神经雪旺细胞瘤综合征(hereditary bilateral vestibular schwannoma syndrome)，以前所用的另一名称“中枢性神经纤维瘤(central neurofibromatosis)”已不再使用[2]。发病率约1/3.3万～1/4万[3]。湖南医科大学附属第二医院和湘雅医院从1990年以来共收治听神经瘤122例，其中双侧听神经瘤7例，报告如下。
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临床资料
一、 一般资料
1990年以来，共收治听神经瘤122例，其中双侧听神经瘤7例(5.8%)，男6例，女1例；年龄13～60岁(年龄中位数为29.1岁)。
1例有明显的家族史，在13人的家系中，7人患双侧听神经瘤。其余6例未问及明显的家族史。
二、临床表现
首发症状为单侧听力下降及耳鸣2例，双侧听力下降及耳鸣2例，斜视及上睑下垂、头痛、步态不稳各1例。首次症状出现至确诊时间为10个月～8年，平均3.3年。合并胶质瘤和脑膜瘤、右侧眶内神经鞘瘤、晶状体后囊混浊斑各1例次，合并皮下神经纤维瘤、皮肤咖啡色斑各5例次。4例有单侧不完全性周围性面瘫和面部触觉及角膜反射迟钝。按NF2分型标准[4]：重型5例，轻型2例。
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三、听力学检查
7例均行纯音测听，1例双耳听力正常；1例双耳对称性中度感音神经性聋(语言频率平均听阈为55 dB nHL)，听力图呈平坦型；5例双耳非对称性高频为主的听力下降，其中1耳全聋，9耳分别为轻、中、重度聋，语言频率听阈25～107 dB nHL，平均(62±17)dB nHL。听性脑干反应(auditory brainstem response，ABR)检查7例均异常，6耳130 dB peSPL各波未引出，8耳Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ波绝对潜伏期延长，Ⅰ-Ⅴ波间期延长。5例行眼震电图检查，1耳前庭功能丧失，9耳前庭功能减退。
四、影像学检查
7例均行内耳道CT扫描，发现双侧桥小脑角占位性病变和双侧内耳道扩大；其中6例行增强扫描，7耳的内耳道肿瘤呈均一高密度灶，2耳的肿瘤呈均一等密度灶，3耳为不均高密度灶肿瘤。钆强化磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)扫描1例，呈等T1长T2信号，为均一强化灶。单光子发射型计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)检查1例，见脑室扩大，脑脊液循环障碍，脑脊液停滞在脑室与脑池，疑为正中孔与侧孔不全阻塞所致。
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五、手术方式及疗效
本组中6例(8耳)接受手术治疗，2例接受双侧听神经瘤切除术，相隔时间为3周；4例行单侧听神经瘤切除术，其中1例相隔2年后又行右顶叶脑膜瘤和左额叶胶质瘤切除术。6例手术患者中有1例(1耳)的听神经瘤为15 mm×25 mm×14 mm，经迷路后径路行肿瘤大部分切除，该例未行脑室引流，术后无听力下降和面瘫。另 5例(7耳)的肿瘤大小为(40 mm×30 mm×30 mm)～(50 mm×50 mm×50 mm)，手术均经乙状窦后径路，3例(5耳)听神经瘤行全切术，2例(2耳)行次全切术；术前脑室引流3例，术后脑室引流2例。2例因术后并发症死亡，其中1例是在行另一侧听神经瘤切除术后16 h因脑水肿、颅内压增高死亡；1例行单侧听神经瘤全切除术后因中枢性呼吸衰竭死亡，推测出现中枢性呼吸衰竭的原因是脑干受损水肿。其余3例(4耳)术后存活者中2耳术后听力下降，2耳全聋；无面瘫和不完全性面瘫各1侧，完全性面瘫2侧，有听力和面神经功能部分保存者都是行肿瘤次全切除术。术中见6例(8耳)的瘤体均呈灰白色、圆形或分叶状、多个瘤结节、包膜完整、血供丰富；其中5例(7耳)的肿瘤质地坚韧，1例(1耳)的肿瘤质脆。4例术后生存者随访期为1～7年(平均3年)，3例尚存活，1例在术后2年死于NF2复发。
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讨论
一、NF2的遗传特性
NF2为常染色体显性遗传病，因NF2抑瘤基因突变，功能失活致肿瘤发生[5]。文献报道50%的患者有明显的家族史，另外50%为散发，被认为是NF2基因新的突变所致[6]。Ruttledge等[4]在有家族史的患者中发现56.2%有NF2基因突变，Evans等[7]在有家族史和散发病例中的突变检出率分别为54%和34%。部分病例未发现基因突变，可能是因为突变发生于基因调控区或内含子(intron)，或是所采用的实验方法如单链构象多态分析(single-strand conformation polymorphism, SSCP)和变性梯度凝胶电泳(denaturing gradient gel electrophoresis, DGGE)不能发现所有突变等原因。本组1例有典型的家族史，其余6例未问及明显家族史，但不能排除家系中可能有潜在的NF2患者。
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二、NF2的诊断标准及分型
1987年，美国国立卫生研究院(National Institute of Health, NIH)提出NF2的诊断标准，符合下列1条者可诊断为NF2[8]：①双侧听神经瘤；②一级亲属中有NF2患者，患单侧听神经瘤或下列病变中的2种：神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、雪旺细胞瘤、青少年晶状体后囊混浊斑。根据发病年龄、肿瘤的数量和类型及生存期等因素，NF2可分为两型[4]，轻型(gardner型)为25岁后发病，病程进展缓慢，通常仅为前庭神经雪旺细胞瘤，可生存达50岁以上；重型(wishart型)为25岁前发病，多发生3个以上肿瘤，预后差，很少生存达50岁。本组轻型2例，分别29岁和58岁发病，术后恢复较好，分别随访3年和7年无复发。重型5例，均25岁前发病，4例手术，2例因术后并发症死亡，1例随访1年无复发，1例术后2年死于NF2复发。
三、NF2的耳科表现
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听力受损及耳鸣是双侧听神经瘤最常见症状，Martuza等[9]发现NF2听功能障碍是因肿瘤生长将听神经包裹所致，这与单侧听神经瘤所产生的对听神经压迫和推移有所不同。面神经也常被包裹，三叉神经可受压或原发肿瘤，出现面肌运动障碍和三叉神经分布区感觉障碍，多为单侧。本组7例中，4例以听力下降和耳鸣为首发症状，有听力下降者共6例，最长者8年方确诊。因此，对双耳进行性听力下降，特别是伴有其它颅神经体征者，要注意双侧听神经瘤的可能。虽然肿瘤原发于前庭神经，但患者较少真性眩晕，仅有头昏和不稳感，行走摇晃，暗处易出现运动失调，这是因为前庭神经被肿瘤包裹、受压，前庭反应受抑制所致；另外，肿瘤生长缓慢也可逐渐代偿。本组7例均无真性眩晕，但都不能走“一字路”，5例有不稳感，眼震电图证实前庭功能减退或丧失，推测为前庭神经和内耳血管直接受压所致。
四、NF2的辅助检查和诊断
纯音测听一般首先表现为高频受累的感音神经性聋，语言测听可见分辩率差。ABR检查为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ波绝对潜伏期延长，Ⅰ-Ⅲ、Ⅰ-Ⅴ波间期延长，听力受累较重时各波不能引出，ABR不失为双侧听神经瘤初筛的较好方法。眼震电图可确定前庭功能受损程度。最终的确诊则需CT或MRI，空气CT可发现内耳道早期微小肿瘤，强化MRI是分辨颅内小神经瘤的最好方法，能发现儿童无症状的这类肿瘤。
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五、NF2的治疗
本组4例行单侧听神经瘤切除术，其中1例术后因中枢性呼吸衰竭死亡。本例的教训是：对较大的听神经瘤，为避免脑干受刺激出现术后中枢性呼吸衰竭，可仅行部分肿瘤切除。2例间隔3周行双侧听神经瘤切除术，其中1例在行对侧肿瘤切除术后因脑水肿、颅内压增高死亡。为预防或减轻脑水肿，韩东一等[10]提出术前或术中脑室引流、尽可能多切除肿瘤以增加缓冲空间等措施。我们也认为双侧听神经瘤手术应重视这些措施。本组手术经迷路后径路的1例(1耳)，术后无面瘫并保存听力；经乙状窦后枕下径路5例(7耳)，3例(4耳)术后生存者，4耳术后听力进一步受损，3侧有面神经部分或全部麻痹。因此，为了避免手术致听力进一步受损和面瘫，建议术中监护第Ⅶ、Ⅷ颅神经功能。
双侧听神经瘤最初的治疗计划是根据确诊时肿瘤大小、生长类型、患者年龄以及听力状况决定。治疗决策首先要预防因脑干受压或颅内压增高引起的生命危险，其次要考虑至少保护1耳的听力。因此，我们同意Miyamoto等[2]对双侧听神经瘤的处理原则：①对于小的内耳道肿瘤或肿瘤累及桥小脑角，可行听力保存肿瘤全切术；②对于唯一听力耳的小听神经瘤，或双侧较大的肿瘤手术难以保存听力者，可先行非手术观察；③波动性或进行性听力下降的患者可经中颅窝径路内耳道减压；④乙状窦后径路部分肿瘤切除术；⑤听力保存无望可采用非听力保存肿瘤全切除术；⑥对小听神经瘤也可行γ刀治疗，但缺点较多。据报道[11]γ刀治疗后进行性听力恶化占64%，暂时性面神经麻痹占12%，进行性肿瘤生长占34%；且易引起纤维化粘连，导致再次手术困难。
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基金项目：湖南省卫生厅科研基金资助项目(9934)
通信作者：谢鼎华
参考文献
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(收稿日期：1999-07-25), 百拇医药