血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂结构改造与活性关系
作者：马桂林 贾庆忠 黎文志 曹维克
单位：(河北医科大学药学院药物化学教研室(石家庄 050017))
关键词：血管紧张素Ⅱ；受体,血管紧张素；受体,拮抗剂；化学；抗高血压药；化学
河北医科大学学报000433
中图号 R972.4
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)是调节血压的重要内分泌系统，在高血压病因学中占重要地位。RAAS系统产生的最终生理活性物质为血管紧张素Ⅱ(angiotensionⅡ，AngⅡ)。AngⅡ受体分为AT1、AT2等多种类型，其中AT1受体拮抗剂是一类新型的抗高血压药物，本文从结构改造和生物活性方面就国内外研究进展进行概述。
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1 基本骨架的确定
沙拉新(saralasin)是第1个药用的AT1受体拮抗剂，属于肽类，生物利用度低，作用时间短，还有一定的激动活性，限制了该药的应用。1982年武田公司发现1-苄基咪唑-5-乙酸类衍生物具有收缩血管作用， 美国杜邦公司从中筛选发现：S-8307、S-8308具有微弱竞争性的AT1受体拮抗剂作用。根据AngⅡ的C-末端肽分子(Tyr-Ile-His-Pro-Phe)构象，合成的拮抗剂应具有同以下结构相吻合的部分：C-末端羧基侧链；与Ile结构相似的脂肪烃侧链；能与N-末端成氢键结合的中心。据此合成了EXP6155 、EXP6803、EXP7711、DUP753(洛沙坦，losartan)等10多种化合物，经筛选发现DUP753具有很好的降血压作用。构效关系表明：①在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构，生物活性提高。②引入的苯环邻位有一酸性官能团，酸性越强亲和力越大，例如：-CN、-COOMe、-CF3、-CONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力,四氮唑不仅如此，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用，效果更好。③末端苯环上的酸性取代基位置十分重要，2、6′位双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降1个数量级。④咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的亲脂性侧链，如正烷烃；而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力。⑤咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团。⑥咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸等。
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DUP753效力比S-8307强上千倍，由美国杜邦公司开发，1994年瑞典上市，成为第1个用于临床AngⅡ受体拮坑剂。DUP753的发现为AngⅡ受体拮抗剂的研究提供了分子模型，揭示了该类化合物的3大部分结构：咪唑环结构，4-亚甲基-1，1′-联苯结构，四氮唑结构。近年来许多国家都以此为模板，进行结构修饰和改造，得到更多良好的AT1受体拮抗剂。
2 咪唑环的结构改造
2.1 咪唑环各位取代基的结构类型:①用氟代乙烷取代C4的氯原子得到的DUP532是1个理想的AT1受体拮抗剂，在肾性高血压大鼠实验中，口服和静脉注射，ED50分别为0.21和0.02 mg/kg，作用时间长于24 h。②杜邦公司发现在C4用乙基取代得到DMP581和DMP811，在肾性高血压大鼠实验中，口服ED50分别为0.027和0.03 mg/kg；DMP581的生物利用度为60 %～70 %，体内主要代谢成DMP811，药效为DUP753的20倍[1]。③C4位用较大的杂环或杂原子取代，得到CI-996和HR-720。CI996呈剂量依赖性降低主动脉血压，作用时间长于24 h，比等剂量DUP753作用强；HR-720，静脉注射和口服ED50分别为0.11和0.7 mg/kg，在肾性高血压大鼠实验中降压作用持续24 h。④C5位取代基多为能形成氢键的基团，用羧基取代，得到EXP3174，它与受体结合率很高，选择性强，是非竞争性拮抗剂，缺点是生物利用度较低，约为12 %左右，它是DUP753的体内代谢物；EXP3174咪唑环上的羧基经成酯修饰，得到HN-65021，吸收加快，生物利用度增加。
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2.2 环并咪唑
2.2.1 苯并咪唑类型:日本武田公司开发成功的TCV-116(坎地沙坦,candesartan)是CV11974的前药[2]，是该类药的典型代表，TCV-116在自发性高血压大鼠实验中，ED50为0.069 mg/kg，口服1 mg/kg降压作用超过24 h，生物利用度为28 %～33 %。吸收后，在体内迅速水解成CV11974，作用增强，是EXP3174的10倍。TCV-116已由日本武田公司生产，1997年瑞典上市。
2.2.2 咪唑并[4～6]吡啶类型:L-158809是竞争性拮抗剂，在自发性高血压大鼠实验中，口服生物利用度达100 %，ED50 0.029 mg/kg(静脉注射)，0.023 mg/kg(口服)，作用时间超过24 h，成为1个比DUP753起效快，作用时间长，选择性高的口服活性AT1受体拮抗剂。MK-996、E4177也属于该类化合物，经结构修饰，将四氮唑变为苯磺酰胺和羧基，得到效果较好的AT1受体拮抗剂。Thomae公司着力研究咪唑并吡啶环的6位取代情况，他们发现了BIBR277 (Temisartan)[3]，在肾性高血压大鼠实验中，口服剂量3 mg/kg，降压作用可维持24 h。作用强度与EXP3174相当，是DUP753的100倍。
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2.2.3 2、3七圆环并咪唑类型:在连接咪唑环的七圆环结构中，KT3671显示很强的生物活性，在肾性高血压大鼠实验中，口服KT3671(1～3 mg/kg)呈剂量依赖性降低血压。按3 mg/kg剂量服用后2～3 h达到最大作用，作用时间长达24 h。另1个化合物为KT3866是非竞争性拮抗剂，其抗高血压活性是KT3671的5倍，作用时间更长[4]。
2.2.4 咪唑啉酮类型:Sanofi研究所发现DUP753的咪唑啉环5位的羟甲基可用羰基取代，成为二氢咪唑-4-酮的形式。开发了另一系列AT1受体拮抗剂—咪唑啉酮类，代表化合物SR47436(Irbesartan)是强效、长效、有口服活性的AT1受体拮抗剂[5]。SR47436在清醒大鼠实验中拮抗作用呈剂量依赖性，在同剂量下与DUP753拮抗作用相似，但SR47436的最大时效长达3 h，而DUP753则为15 min。在猴实验中，产生同样的拮抗作用，SR47436 所用剂量是DUP753的1/10。Aprovel公司已将SR47436开发成药物，1997年在英国上市。
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2.2.5 喹唑啉酮类型:在不改变DUP753的咪唑环1、3 位氮取代和2位亲脂性烃基取代基基础上，用喹啉酮六圆环代替咪唑环的结构，其中羰基同DUP753的羟甲基作用一样。得到L-159093、CL-329167、CL-332877等一系列化合物。L-159093在清醒大鼠实验中，口服1 mg/kg可维持最大时效>5 h。其中CL-329167是竞争性拮抗剂，在肾性高血压大鼠实验中，口服剂量5 mg/kg可降低平均动脉压65 mmHg，效应维持时间大于24 h；CL-332877是1个长效、非竞争性AT1受体拮抗剂[6]。
2.2.6 哌酮类型:哌酮类与喹唑啉酮结构相似，有1个含氮原子和羰基的氢键受体，含氮杂环的侧链连接1个亲脂性取代基，这一结构同DUP753的咪唑环相似，由此得到一系列化合物：ANA-756、ZD-7155、ANA-756(Tasosartan) 是1个竞争性拮抗剂，在肾性高血压大鼠动物实验中，口服1 mg/kg降血压作用至少相当于30 mg/kg DUP753的剂量，而且作用时间长于24 h。在清醒高血压大鼠实验中，ANA-756呈剂量依赖性降低平均动脉压，口服维持24 h，ED50 0.58 mg/kg。在自发性高血压大鼠实验中ANA-756按3 mg/(kg*d)给药，5 d后的持续降压水平同10倍量的DUP753作用相似。该药由美国的家庭日用品公司开发，处于Ⅲ期临床阶段[7]。ZD-7155的结构同ANA-756酷似，作用相当。
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2.2.7 直链氨基酸类:Peter等人，根据血管紧张素Ⅱ末端肽键组成， 改变咪唑环为直链N-酰化氨基酸，提出如下化合物模型进行结构修饰和改造:经筛选得到强效、长效非杂环类AT1拮抗剂缬沙坦(Valsartan，CGP48933)，它在肾性高血压大鼠动物实验中口服剂量为3～10 mg/kg，血压降低呈剂量依赖性，服药2～4 h后达到最大效应，抗高血压活性可持续达24 h。临床资料表明本品由胃肠道迅速吸收，口服后2～4 h血药浓度达峰值，仅20 %的药物在肝脏内代谢。本品大多数以原药随粪便排泄，其清除半减期约为6 h。口服缬沙坦80 mg/d、氨氯地平5 mg/d时，用药4、8和12周时，缬沙坦和氨氯地平对降压均有效，降压效果相仿，但缬沙坦较氨氯地平稍好。缬沙坦80 mg/d治疗轻、中度高血压的疗效与依那普利相当。临床资料提示缬沙坦可能延长心室功能低下患者的存活期或改善症状，对糖尿病患者的肾功能有保护作用，使用缬沙坦的心力衰竭患者，尽管同样存在肾功能不全，但其死亡率仍低于口服卡托普利的患者[8]。
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以上各类化合物都是在咪唑环的位置按照咪唑环结构延伸、改造而得，其共同特征为：具有能与受体形成氢键的1个或多个N原子中心；具有与受体疏水性基团相结合的亲脂性侧链或侧环，起到增加吸收的作用；含有易电离的离子作用基团如：羧基、羟甲基及强极性官能团羰基等。
3 4-亚甲基-1，1′-联苯环结构的改造
该部分的结构改造可在两处进行：延长4位亚甲基同咪唑环的距离和改变联苯环的结构。
3.1 氧代或胺代亚甲基结构:Zeneca公司的研究人员发现，在杂环同联苯环之间增加1个杂原子，可以提高其同受体的亲合力，同时通过体内氧化，联苯亚甲基易代谢成联苯酸，起到不同的拮抗作用。ZD-8731是长效、强效竞争性拮抗剂，ZD-6888是由ZD-8731氢化后得到，其亲合力更强。ME3221是竞争性拮抗剂，口服和静脉注射均有效，并呈剂量依赖性降低血压。A-81988通过胺代亚甲基将吡啶与联苯四氮唑连接起来，是高活性的AT1受体拮抗剂，其N-丙基，同DUP753咪唑环2位取代基作用相似，羧基作用同EXP-3174中羧基。在清醒的RHR实验中口服0.3 mg/kg降低平均动脉压可超过24 h，生物利用度大于50 %。BMS-183920是由4-羧基喹啉与氧代亚甲基连接，与DUP753比较，具有更大的拮抗活性，而生物利用度却不到11 %[9]。
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3.2 联苯环的结构改造：Glaxo公司研究人员在DUP753基础上依据AngⅡ受体构象，提出新的先导模型，认为在联苯结构中，其中1个苯环的位置，完全可以用苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吡啶等来代替，并且发现了化合物GR117289(Zolarsartan)、GR138950、GR159763，均具有良好的活性。GR117289在RHR实验中，单剂量口服10 mg/kg，降压作用超过24 h。GR138950是为了提高GR117289生物利用度经修饰所得，在肾性高血压大鼠实验中按口服剂量1 mg/kg可以明显地维持降低血压>7 h，生物利用度不低于75 %。GR159763在肾性高血压大鼠实验中口服1 mg/kg即可明显地降低血压，作用时间超过24 h，通过高压液相分析，发现并不象DUP753那样5位羟甲基在体内很快代谢成羧基，相反很稳定，生物利用度也很高。目前通过改变联苯环的结构，寻找更好的AT1拮抗剂，是1个新思路，许多新的化合物模型有待确定[10]。
4 四氮唑结构改造
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DUP753表明用四氮唑取代其它酸性基团，活性大增，在许多AT1拮抗剂中四氮唑结构已成为固定基团。而日本学者Kohara等人认为，四氮唑有许多弊端，合成时用叠氮化钠或三丁锡叠氮，两者毒性大，易爆炸，带来很大危险。体内代谢时，当存在另一个酸性基团时，由于极性增加不易吸收。在一些特殊例子中，四氮唑也可用其它基团来取代。因此Kohara等人力求寻找1个合适的基团来代替四氮唑。通过实验提出4种杂环结构进行比较，发现5-氧代-1,2,4-恶二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑代替后有较高的生物利用度分别为20 %、51 %,生物活性与CV-11974相当，优点是不需要制成前药。5-氧代-1,2,4-噻二唑中的硫提高了生物利用度和受体的亲合力，但易代谢，作用时间短，所以选用5-氧代-1,2,4-恶二唑代替四氮唑合成的TAK-536比较理想[11]。
5 非联苯四氮唑类AT1受体拮抗剂
史克比切(SB)公司的学者没在DUP753的基础上进行结构改造，而是独立地以S-8307为先导，结合AngⅡ受体结构，发现了非联苯四氮唑类AT1拮抗剂SK-F108566(Eprosartan)。SK-F108566由英国Smithline Beechan公司开发，1997年德国上市。
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到目前，已有许多沙坦类的化合物开发成药物，例如：最早由美国Merck公司开发的洛沙坦，瑞士气巴公司开发的缬沙坦，日本武田公司的坎地沙坦，美国家庭日用品公司的Tasosartan，林格尔—英格海姆公司的Telmisartan，Glaxo公司的Zolasartn ,Aprovel公司的Irbesartan等。
AT1拮抗剂在近几年内发展十分迅速。目前，可进行结构修饰和改造的灵活性很大，尤其是结合AngⅡ的构型，还有许多模型化合物有待开发。以刚上市的DUP753为代表，该类药物治疗作用明确，副作用小，作用时间长，服用方便，患者耐受良好的特点。对于一些患者长期服用钙拮抗剂后出现严重水肿，血管紧张素转化酶抑制剂引起严重干渴等副作用，不能耐受，可用该类药物治疗起到很好的疗效。本世纪末，随着一批钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂的临床副作用日益明显和专利的陆续到期，AT1拮抗剂将会成为21世纪治疗高血压疾病的首选药物[12]。
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参考文献
1.Carini DJ,Ardecky RJ,Ensinger CL,et al.Nonpeptide angiotensinⅡreceptor antagonists: the discovery of DMP581 and DMP811.Bioorg Med Chem Lett, 1994,4(1):63
2.Kubo K,Kohra Y,Yoshimura Y,et al.Nonpeptide angiotensinⅡreceptor antagonists,synthesis and biological activity of potential prodrugs of benzimi-dazole-7-carboxylic acids.J Med Chem,1993,36(22):2343
3.Ries UJ, Mihm G, Narr B, et al.6-Substituted benzimidazoles as new nonpeptide angiotensinⅡreceptor antagonists: synthesis, biological, activity, and structure activity relationships. J Med Chem,1993,36(25):4040
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4.Ueyama N,Yanagisawa T,Baba H,et al.Cycloheptimidazoles based angiotensinⅡreceptor antagonists,4,5,6,7-tetrahydro-8-carboxymeth-ylidene cyclohep-timidazoles.Bioorg Med Chem Lett,1994,4(12):1637
5.Bernhart CA,Perreaut Pm,Ferrari BP,et al.A new series of imidazolones: highly specific and potent nonpeptide AT1 angiotensinⅡ receptor antagonists,J Med Chem,1993,36(22):3371
6.Levin JI,Chan PS,Coupet J,et al. Synthesis and biological evaluation of the potent isoxazolinyl angiotensinⅡ receptor antagonists CL332877 and its enantiomers. Bioorg Med Chem Lett,1994,4(12):1709
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7.John WE,Michael DC,Dominick QG,et al.Metabolites of the angiotensinⅡ receptor antagonists tasosartan:the important of a second acidic group. J Med Chem,1998,41(22):4251
8.Yasuda S, Hui C, Fujishima K, et al. In vivo pharmacological profile of ME3221,a novel angiotensinⅡ(AⅡ)receptor antagonists. Jpn J Pharmacol, 1994, 64(suppl):331P
9.Lloyd J, Ryono DE, Bird JE,et al. Quinolinecarboxylic acids as angiotensinⅡ receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett,1994,4(1):195
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10.Middlemiss D, Watson SP.A medicinal chemistry case study: an account of an angiotensinⅡ receptor antagonists drug discovery programme. Tetrahedron,1994,50(46):13049
11.Kohara Y,Kubo K,Imamiya E,et al.Synthesis and angiotensinⅡ receptor antagonists of bemzimidazole derivatives bearing acidic heterocycles asnovel tetrazol bioisosteres.J Med Chem,1996,39(26):5228
12.Sandrine N,Pierre RD,Michel RB,et al.Specific nonpeptide Photoprobes as tools for the structureac study of the angitensinⅡ AT1 receptor. J Med Chem,1999,42(22):4572
(1999-07-07 收稿), 百拇医药
单位：(河北医科大学药学院药物化学教研室(石家庄 050017))
关键词：血管紧张素Ⅱ；受体,血管紧张素；受体,拮抗剂；化学；抗高血压药；化学
河北医科大学学报000433
中图号 R972.4
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)是调节血压的重要内分泌系统，在高血压病因学中占重要地位。RAAS系统产生的最终生理活性物质为血管紧张素Ⅱ(angiotensionⅡ，AngⅡ)。AngⅡ受体分为AT1、AT2等多种类型，其中AT1受体拮抗剂是一类新型的抗高血压药物，本文从结构改造和生物活性方面就国内外研究进展进行概述。
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1 基本骨架的确定
沙拉新(saralasin)是第1个药用的AT1受体拮抗剂，属于肽类，生物利用度低，作用时间短，还有一定的激动活性，限制了该药的应用。1982年武田公司发现1-苄基咪唑-5-乙酸类衍生物具有收缩血管作用， 美国杜邦公司从中筛选发现：S-8307、S-8308具有微弱竞争性的AT1受体拮抗剂作用。根据AngⅡ的C-末端肽分子(Tyr-Ile-His-Pro-Phe)构象，合成的拮抗剂应具有同以下结构相吻合的部分：C-末端羧基侧链；与Ile结构相似的脂肪烃侧链；能与N-末端成氢键结合的中心。据此合成了EXP6155 、EXP6803、EXP7711、DUP753(洛沙坦，losartan)等10多种化合物，经筛选发现DUP753具有很好的降血压作用。构效关系表明：①在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构，生物活性提高。②引入的苯环邻位有一酸性官能团，酸性越强亲和力越大，例如：-CN、-COOMe、-CF3、-CONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力,四氮唑不仅如此，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用，效果更好。③末端苯环上的酸性取代基位置十分重要，2、6′位双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降1个数量级。④咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的亲脂性侧链，如正烷烃；而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力。⑤咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团。⑥咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸等。
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DUP753效力比S-8307强上千倍，由美国杜邦公司开发，1994年瑞典上市，成为第1个用于临床AngⅡ受体拮坑剂。DUP753的发现为AngⅡ受体拮抗剂的研究提供了分子模型，揭示了该类化合物的3大部分结构：咪唑环结构，4-亚甲基-1，1′-联苯结构，四氮唑结构。近年来许多国家都以此为模板，进行结构修饰和改造，得到更多良好的AT1受体拮抗剂。
2 咪唑环的结构改造
2.1 咪唑环各位取代基的结构类型:①用氟代乙烷取代C4的氯原子得到的DUP532是1个理想的AT1受体拮抗剂，在肾性高血压大鼠实验中，口服和静脉注射，ED50分别为0.21和0.02 mg/kg，作用时间长于24 h。②杜邦公司发现在C4用乙基取代得到DMP581和DMP811，在肾性高血压大鼠实验中，口服ED50分别为0.027和0.03 mg/kg；DMP581的生物利用度为60 %～70 %，体内主要代谢成DMP811，药效为DUP753的20倍[1]。③C4位用较大的杂环或杂原子取代，得到CI-996和HR-720。CI996呈剂量依赖性降低主动脉血压，作用时间长于24 h，比等剂量DUP753作用强；HR-720，静脉注射和口服ED50分别为0.11和0.7 mg/kg，在肾性高血压大鼠实验中降压作用持续24 h。④C5位取代基多为能形成氢键的基团，用羧基取代，得到EXP3174，它与受体结合率很高，选择性强，是非竞争性拮抗剂，缺点是生物利用度较低，约为12 %左右，它是DUP753的体内代谢物；EXP3174咪唑环上的羧基经成酯修饰，得到HN-65021，吸收加快，生物利用度增加。
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2.2 环并咪唑
2.2.1 苯并咪唑类型:日本武田公司开发成功的TCV-116(坎地沙坦,candesartan)是CV11974的前药[2]，是该类药的典型代表，TCV-116在自发性高血压大鼠实验中，ED50为0.069 mg/kg，口服1 mg/kg降压作用超过24 h，生物利用度为28 %～33 %。吸收后，在体内迅速水解成CV11974，作用增强，是EXP3174的10倍。TCV-116已由日本武田公司生产，1997年瑞典上市。
2.2.2 咪唑并[4～6]吡啶类型:L-158809是竞争性拮抗剂，在自发性高血压大鼠实验中，口服生物利用度达100 %，ED50 0.029 mg/kg(静脉注射)，0.023 mg/kg(口服)，作用时间超过24 h，成为1个比DUP753起效快，作用时间长，选择性高的口服活性AT1受体拮抗剂。MK-996、E4177也属于该类化合物，经结构修饰，将四氮唑变为苯磺酰胺和羧基，得到效果较好的AT1受体拮抗剂。Thomae公司着力研究咪唑并吡啶环的6位取代情况，他们发现了BIBR277 (Temisartan)[3]，在肾性高血压大鼠实验中，口服剂量3 mg/kg，降压作用可维持24 h。作用强度与EXP3174相当，是DUP753的100倍。
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2.2.3 2、3七圆环并咪唑类型:在连接咪唑环的七圆环结构中，KT3671显示很强的生物活性，在肾性高血压大鼠实验中，口服KT3671(1～3 mg/kg)呈剂量依赖性降低血压。按3 mg/kg剂量服用后2～3 h达到最大作用，作用时间长达24 h。另1个化合物为KT3866是非竞争性拮抗剂，其抗高血压活性是KT3671的5倍，作用时间更长[4]。
2.2.4 咪唑啉酮类型:Sanofi研究所发现DUP753的咪唑啉环5位的羟甲基可用羰基取代，成为二氢咪唑-4-酮的形式。开发了另一系列AT1受体拮抗剂—咪唑啉酮类，代表化合物SR47436(Irbesartan)是强效、长效、有口服活性的AT1受体拮抗剂[5]。SR47436在清醒大鼠实验中拮抗作用呈剂量依赖性，在同剂量下与DUP753拮抗作用相似，但SR47436的最大时效长达3 h，而DUP753则为15 min。在猴实验中，产生同样的拮抗作用，SR47436 所用剂量是DUP753的1/10。Aprovel公司已将SR47436开发成药物，1997年在英国上市。
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2.2.5 喹唑啉酮类型:在不改变DUP753的咪唑环1、3 位氮取代和2位亲脂性烃基取代基基础上，用喹啉酮六圆环代替咪唑环的结构，其中羰基同DUP753的羟甲基作用一样。得到L-159093、CL-329167、CL-332877等一系列化合物。L-159093在清醒大鼠实验中，口服1 mg/kg可维持最大时效>5 h。其中CL-329167是竞争性拮抗剂，在肾性高血压大鼠实验中，口服剂量5 mg/kg可降低平均动脉压65 mmHg，效应维持时间大于24 h；CL-332877是1个长效、非竞争性AT1受体拮抗剂[6]。
2.2.6 哌酮类型:哌酮类与喹唑啉酮结构相似，有1个含氮原子和羰基的氢键受体，含氮杂环的侧链连接1个亲脂性取代基，这一结构同DUP753的咪唑环相似，由此得到一系列化合物：ANA-756、ZD-7155、ANA-756(Tasosartan) 是1个竞争性拮抗剂，在肾性高血压大鼠动物实验中，口服1 mg/kg降血压作用至少相当于30 mg/kg DUP753的剂量，而且作用时间长于24 h。在清醒高血压大鼠实验中，ANA-756呈剂量依赖性降低平均动脉压，口服维持24 h，ED50 0.58 mg/kg。在自发性高血压大鼠实验中ANA-756按3 mg/(kg*d)给药，5 d后的持续降压水平同10倍量的DUP753作用相似。该药由美国的家庭日用品公司开发，处于Ⅲ期临床阶段[7]。ZD-7155的结构同ANA-756酷似，作用相当。
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2.2.7 直链氨基酸类:Peter等人，根据血管紧张素Ⅱ末端肽键组成， 改变咪唑环为直链N-酰化氨基酸，提出如下化合物模型进行结构修饰和改造:经筛选得到强效、长效非杂环类AT1拮抗剂缬沙坦(Valsartan，CGP48933)，它在肾性高血压大鼠动物实验中口服剂量为3～10 mg/kg，血压降低呈剂量依赖性，服药2～4 h后达到最大效应，抗高血压活性可持续达24 h。临床资料表明本品由胃肠道迅速吸收，口服后2～4 h血药浓度达峰值，仅20 %的药物在肝脏内代谢。本品大多数以原药随粪便排泄，其清除半减期约为6 h。口服缬沙坦80 mg/d、氨氯地平5 mg/d时，用药4、8和12周时，缬沙坦和氨氯地平对降压均有效，降压效果相仿，但缬沙坦较氨氯地平稍好。缬沙坦80 mg/d治疗轻、中度高血压的疗效与依那普利相当。临床资料提示缬沙坦可能延长心室功能低下患者的存活期或改善症状，对糖尿病患者的肾功能有保护作用，使用缬沙坦的心力衰竭患者，尽管同样存在肾功能不全，但其死亡率仍低于口服卡托普利的患者[8]。
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以上各类化合物都是在咪唑环的位置按照咪唑环结构延伸、改造而得，其共同特征为：具有能与受体形成氢键的1个或多个N原子中心；具有与受体疏水性基团相结合的亲脂性侧链或侧环，起到增加吸收的作用；含有易电离的离子作用基团如：羧基、羟甲基及强极性官能团羰基等。
3 4-亚甲基-1，1′-联苯环结构的改造
该部分的结构改造可在两处进行：延长4位亚甲基同咪唑环的距离和改变联苯环的结构。
3.1 氧代或胺代亚甲基结构:Zeneca公司的研究人员发现，在杂环同联苯环之间增加1个杂原子，可以提高其同受体的亲合力，同时通过体内氧化，联苯亚甲基易代谢成联苯酸，起到不同的拮抗作用。ZD-8731是长效、强效竞争性拮抗剂，ZD-6888是由ZD-8731氢化后得到，其亲合力更强。ME3221是竞争性拮抗剂，口服和静脉注射均有效，并呈剂量依赖性降低血压。A-81988通过胺代亚甲基将吡啶与联苯四氮唑连接起来，是高活性的AT1受体拮抗剂，其N-丙基，同DUP753咪唑环2位取代基作用相似，羧基作用同EXP-3174中羧基。在清醒的RHR实验中口服0.3 mg/kg降低平均动脉压可超过24 h，生物利用度大于50 %。BMS-183920是由4-羧基喹啉与氧代亚甲基连接，与DUP753比较，具有更大的拮抗活性，而生物利用度却不到11 %[9]。
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3.2 联苯环的结构改造：Glaxo公司研究人员在DUP753基础上依据AngⅡ受体构象，提出新的先导模型，认为在联苯结构中，其中1个苯环的位置，完全可以用苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吡啶等来代替，并且发现了化合物GR117289(Zolarsartan)、GR138950、GR159763，均具有良好的活性。GR117289在RHR实验中，单剂量口服10 mg/kg，降压作用超过24 h。GR138950是为了提高GR117289生物利用度经修饰所得，在肾性高血压大鼠实验中按口服剂量1 mg/kg可以明显地维持降低血压>7 h，生物利用度不低于75 %。GR159763在肾性高血压大鼠实验中口服1 mg/kg即可明显地降低血压，作用时间超过24 h，通过高压液相分析，发现并不象DUP753那样5位羟甲基在体内很快代谢成羧基，相反很稳定，生物利用度也很高。目前通过改变联苯环的结构，寻找更好的AT1拮抗剂，是1个新思路，许多新的化合物模型有待确定[10]。
4 四氮唑结构改造
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DUP753表明用四氮唑取代其它酸性基团，活性大增，在许多AT1拮抗剂中四氮唑结构已成为固定基团。而日本学者Kohara等人认为，四氮唑有许多弊端，合成时用叠氮化钠或三丁锡叠氮，两者毒性大，易爆炸，带来很大危险。体内代谢时，当存在另一个酸性基团时，由于极性增加不易吸收。在一些特殊例子中，四氮唑也可用其它基团来取代。因此Kohara等人力求寻找1个合适的基团来代替四氮唑。通过实验提出4种杂环结构进行比较，发现5-氧代-1,2,4-恶二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑代替后有较高的生物利用度分别为20 %、51 %,生物活性与CV-11974相当，优点是不需要制成前药。5-氧代-1,2,4-噻二唑中的硫提高了生物利用度和受体的亲合力，但易代谢，作用时间短，所以选用5-氧代-1,2,4-恶二唑代替四氮唑合成的TAK-536比较理想[11]。
5 非联苯四氮唑类AT1受体拮抗剂
史克比切(SB)公司的学者没在DUP753的基础上进行结构改造，而是独立地以S-8307为先导，结合AngⅡ受体结构，发现了非联苯四氮唑类AT1拮抗剂SK-F108566(Eprosartan)。SK-F108566由英国Smithline Beechan公司开发，1997年德国上市。
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到目前，已有许多沙坦类的化合物开发成药物，例如：最早由美国Merck公司开发的洛沙坦，瑞士气巴公司开发的缬沙坦，日本武田公司的坎地沙坦，美国家庭日用品公司的Tasosartan，林格尔—英格海姆公司的Telmisartan，Glaxo公司的Zolasartn ,Aprovel公司的Irbesartan等。
AT1拮抗剂在近几年内发展十分迅速。目前，可进行结构修饰和改造的灵活性很大，尤其是结合AngⅡ的构型，还有许多模型化合物有待开发。以刚上市的DUP753为代表，该类药物治疗作用明确，副作用小，作用时间长，服用方便，患者耐受良好的特点。对于一些患者长期服用钙拮抗剂后出现严重水肿，血管紧张素转化酶抑制剂引起严重干渴等副作用，不能耐受，可用该类药物治疗起到很好的疗效。本世纪末，随着一批钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂的临床副作用日益明显和专利的陆续到期，AT1拮抗剂将会成为21世纪治疗高血压疾病的首选药物[12]。
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参考文献
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12.Sandrine N,Pierre RD,Michel RB,et al.Specific nonpeptide Photoprobes as tools for the structureac study of the angitensinⅡ AT1 receptor. J Med Chem,1999,42(22):4572
(1999-07-07 收稿), 百拇医药