甲状旁腺激素防治骨质疏松的研究进展
作者：张克勤 陈家伟 李光富
单位：张克勤 陈家伟(210029 南京医科大学第一附属医院内分泌科)；李光富(南京军区军事医学研究所)
关键词：
江苏医药000924 一般认为，甲状旁腺激素(PTH)是典型的促破骨活性激素，人体内PTH持续高浓度会导致骨转化增强、骨吸收超过骨形成，然而，早在本世纪30年代已有人发现甲状旁腺提取物给大鼠间歇注射会使骨形成超过骨吸收，70年代末Reeve等首先将人工合成的人PTH1-34试用于人体骨质疏松的治疗，髂骨活检示治疗后骨小梁体积增加。近10多年来由于精确的骨量和骨强度测定技术广泛应用，PTH防治骨质疏松的探索取得了快速进展。本文将有关动物实验、临床试验和作用机理作一介绍。
一、间歇注射PTH对动物骨量、骨强度和骨组织形态的影响
, 百拇医药
PTH对去卵巢后降低的大鼠松质骨、皮质骨骨量和骨强度均有独特的逆转作用。Mosekilde等[1]给3月龄大鼠去卵巢后1个月开始每日1次注射PTH1-34，15周后椎体骨量(以灰重为指标)比去卵巢对照组高出20%～25%，椎体骨强度高出70%～80%，接受同样疗法的大鼠股骨干骨量、横截面积、皮质厚度和最大抗压负荷也明显高于去卵巢对照组[2]，其股骨颈最大抗压负荷、刚度和最大能量吸收不仅高于去卵巢对照组，而且也明显高于假手术对照组，而单用17-β雌二醇或二磷酸盐risedronate治疗组上述三项股骨颈骨强度指标与去卵巢对照组未见明显差别[3]。提示PTH提高皮质骨骨强度的作用优于雌激素和二磷酸盐，另外，PTH在改善大鼠脊椎骨骨强度方面也明显优于雌激素和二磷酸盐[1，4]。与另一种骨形成刺激剂NaF比较，PTH在提高去卵巢大鼠脊椎骨和股骨颈骨强度方面均明显优于各种剂量的NaF，即使用灰重校正后也是如此，说明PTH确实比NaF更能提高骨质量[5]。
, 百拇医药
PTH不但对去卵巢后早期大鼠有促成骨作用，对去卵巢后晚期大鼠也有类似作用[4]。另外，PTH对青年雄性大鼠骨也有促成骨作用，但PTH对老年雄性大鼠骨作用如何尚未见报道。
PTH提高去卵巢大鼠骨量和骨强度的形态学基础是松质骨骨形成速率加快、骨小梁增厚而其数目不增加[6]，皮质骨的骨膜成骨和皮质内侧成骨活动增强，导致骨皮质厚度增加。
二、间歇注射PTH对人体骨量、骨强度和骨组织形态的影响
PTH对人体骨作用的临床研究多集中在对骨量的影响方面，而对骨强度及骨组织形态计量学的影响尚未见报道。
已知破骨细胞抑制剂雌激素、降钙素和二磷酸盐提高骨量的幅度一般仅为3%～5%，而下述小样本临床试验已初步显示PTH在提高人体脊椎骨骨量方面明显优于上述药物，对髋骨和前臂骨作用则与之相似。Lindsay等[7]给已使用雌激素1年以上、骨量稳定的绝经后骨质疏松妇女每日分别使用PTH1-34+雌激素(n＝17)或单用雌激素(n＝17)，3年疗程结束时PTH1-34+雌激素组腰椎、髋骨和全身骨骨矿密度(BMD)比治疗前分别上升13.0%、2.7%和8.0%，而单用雌激素组各部位BMD无明显改变；Hodsman等[8]对绝经后骨质疏松患者分别给予PTH1-34续以安慰剂(n＝14)或PTH1-34续以鲑鱼降钙素(n＝14)序贯注射，2年疗程结束时腰椎BMD分别上升10.2%和7.9%，均比治疗前明显上升(P<0.001)，但两组间上升率无明显差别，两组股骨颈BMD治疗前后均无明显变化。
, 百拇医药
除了明显的治疗作用外，PTH也能预防雌激素减少引起的骨丢失。Finkelstein[9]把因使用促性腺激素释放激素类似物nafarelin治疗子宫内膜异位症造成雌激素极度降低的21～45岁妇女分成两组，第一组单用nafarelin，第二组nafarelin+PTH1-34联合使用，1年后第一组患者前后位腰椎、侧位腰椎、股骨颈、股骨粗隆和全身骨BMD分别比疗前下降4.9%(P<0.001)、4.9%(P<0.001)、4.7%(P<0.001)、4.3%(P<0.001)和2.0%(P＝0.003)，而第二组患者前后位和侧位腰椎BMD分别上升2.1%(P＝0.09)和7.5%(P＝0.02)，股骨颈、股骨粗隆和全身骨BMD未下降。
糖皮质激素多因引起成骨活性低下而导致骨质疏松，PTH对这种合并成骨低下状态的骨质疏松也有显著治疗作用，其效果似优于目前作用最强的骨吸收抑制剂alendronate。Lane等[10]将51例绝经后骨质疏松又因慢性非感染性炎症而长期服用雌激素及强的松的妇女随机分成两组，第一组以原用激素口服+PTH1-34每日注射，第二组仅维持原用激素治疗，1年后第一组腰椎BMD上升11%±1.4%，而第二组仅上升0±0.9%(DEXA法)，两组BMD上升率差别明显(P<0.001)，两组患者治疗前后髋骨及桡骨远端BMD均无明显变化。Saag等用alendronate治疗糖皮质激素引起的骨质疏松仅使腰椎BMD上升2.1%～2.9%。
, 百拇医药
三、PTH防治骨质疏松的作用机理
人体接受每日1次PTH皮下注射可使血中PTH维持高浓度时间约为12小时，这样间歇性PTH浓度升高的结果是骨形成及骨吸收活动均增强，而骨形成指标上升幅度超过骨吸收指标上升幅度[7，10]，从而有利于骨形成，而PTH持续高浓度所致的骨转化增强却是骨吸收超过骨形成，这两种结果相反的情况提示随着超生理浓度的PTH作用时间不同，PTH对成骨细胞(OB)和破骨细胞(OC)功能的平衡调节是非常精细和微妙的。已知PTH通过OB，也许还有骨髓基质细胞，调节OC的功能，而且OB与OC在距离很近的条件下OB才能发挥介导作用，提示OB通过旁分泌影响OC功能，OB受PTH刺激后释放的介质种类尚不完全清楚，已知的有：①胰岛素样生长因子I(IGF-I)：Watson等[11]给去卵巢大鼠注射hPTH1-34后，取其骨组织做原位杂交发现其OB的IGF-ImRNA表达量明显高于去卵巢和假手术对照组；Kaji等[12]用新生小鼠骨髓培养发现兔抗人IGF-I抗体能显著抑制PTH刺激的OC形成数量；Ishizuya等[13]发现受PTH间歇刺激后单独培养的新生大鼠OB之AKP和骨钙素mRNA表达量明显升高，这种效应可被IGF-I抗体所抑制，提示IGF-I还通过自分泌影响OB功能。②转化生长因子β(TGF-β)：Pfeilschifter[14]用PTH刺激体外培养的小鼠头盖骨OB后测得培养液中TGF-β活性升高。③白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素11(IL-11)和白血病抑制因子(LIF)：Pollock等[15]将PTH注射到小鼠活体内，发现其骨组织中IL-6及LIFmRNA表达量上升50倍；Kim等[16]用PTH刺激培养的人骨髓基质细胞，除可见IL-6表达增多以外，IL-11表达也增多。④前列腺素(PG)类：Tetradis等[17]用细胞核连续运行分析(Nuclear run-on assay)证实PTH能促进小鼠成骨肉瘤细胞株MC3T3-E1的前列腺素G/H合成酶基因的转录，该酶催化花生四烯酸转变成各种前列腺素的首步反应，但PTH促进哪些前列腺素表达尚不清楚。由此可见，介导PTH作用的OB分泌细胞因子种类繁多，其中有的以促成骨作用为主，如IGF-I和TGF-β[18，19]，有的以促骨吸收为主，如IL-6[20]，其中IL-6在活体动物还抑制骨形成，有的对整体骨作用尚不够明确，如PG类，LIF和IL-11。另外，最近发现PTH对OC可能还有直接刺激作用。可能正是对OB分泌的众多细胞因子的精细调节，再加上PTH对OC的直接作用，PTH才得以发挥促成骨和促破骨的双重效应。
, 百拇医药
大量动物实验和初步临床试验表明：间隙性注射PTH有很强的促成骨作用。PTH有可能成为很有前途的抗骨质疏松新药，但还需进行大规模、双盲、随机和长期的临床试验以进一步验证其有效性、安全性及停药后骨量能否维持等问题，这项工作开展的前提是通过基因工程获得大量高纯度的PTH来源，我们已在这方面做了一些初步工作。对PTH作用机理的深入研究则有助于将来沿PTH作用途径找到效力更强的替代药物或联合用药方案。
参考文献
1，Mosekilde L，Sogaard CH，McOsker JE，et al.PTH has a more pronounced effect on vertebral bone mass and biomechanical competence than antiresorptive agents(estrogen and bisphosphonate)-assessed in sexually mature，ovariectomized rats.Bone，1994，15：401-408.
, 百拇医药
2，Mosekilde L，Danielsen CC，Sogaard CH，et al.The anabolic effect of parathyroid hormone on cortical bone mass，dimensions and strength-assessed in a sexually mature，ovariectomized rat model.Bone，1995，16：223-230.
3，Sogaard CH，Wronski TJ，McOsker JE，et al.The positive effect of parathyroid hormone on femoral neck bone strength in ovariectomized rats is more pronounced than that of estrogen or bisphosphonates.Endocrinology，1994，134：650-657.
, 百拇医药
4，Li M，Mosekilde L，?Sogaard CH，?et al.?Parathyroid hormone monotherapy and cotherapy with antiresorptive agants restore vertebral bone mass and strength in aged ovariectomized rats.Bone，1995，16：629-635.
5，Sogaard CH，Mosekilde L，Thomsen JS，et al.A comparison of the effects of two anabolic agents(Fluoride and PTH)on ash density and bone strength assessed in an osteopenic rat model.Bone，1997，20：439-449.
6，Meng XW，Liang XG，Birchman R，et al.Temporal expression of the anabolic action of PTH in cancellous bone of ovariectomized rats.J Bone Miner Res，1996，11：421-429.
, 百拇医药
7，Lindsay R，Nieves J，Formica C，et al.Randomised controlled study of effect of parathyroid hormone on vertebral bone mass and fracture incidencc among postmenopausal women on oestrogen with osteoporosis.Lancet，1997，350：550-555.
8，Hodsman AB，Fraher LJ，Watson PH，et al.A randomized controlled trial to compare the efficacy of cyclical parathyroid hormone versus cyclical parathyroid hormone and sequential calcitonin to improve bone mass in postmenopausal women with osteoporosis.J Clin Endocrinol Meteb，1997，82：620-628.
, 百拇医药
9，Finkelstein JS，Klibanski A，Arnold AL，et al.Prevention of estrogen deficiency-related bone loss with human parathyroid hormone-(1-34)，a randomized controlled trial.JAMA，1998，280：1067-1073.
10，Lane NE，Sanchez S，Modin GW，et al.Parathyroid hormone can reverse corticosteroid-induced osteoporosis.Results of a randomized controlled clinical trial.J Clin Invest，1998，102：1627-1633.
11，Watson P，Lazowski D，Han V，et al.Parathyroid hormone restores bone mass and enhances osteoblast insulin-like growth factor I gene expression in ovariectomized rats.Bone，1995，16：357-365.
, http://www.100md.com
12，Kaji H，Sugimoto T，Kanatani M，et al.Insulin-like growth factor-I mediates osteoclast-like cell formation stimulated by parathyroid hormone.J Cell physiol，1997，172：55-62.
13，Ishizuya T，Yokose S，Hori M，et al.Parathyroid hormone exerts disparate effects on osteoblast differentiation depending on exposure time in rat osteoblastic cells.J Clin Invest，1997，99：2961-2970.
14，Pfeilschifter J，Mundy GR.Modulation of type beta transforming growth factor activity in bone cultures by osteotropic hormones.Proc Natl Acad Sci USA，1987，84：2024-2028.
, 百拇医药
15，Pollock JH，Blaha MJ，Lavish SA，et al.In vivo demonstration that parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein stimulate expression by osteoblasts of interleukin-6 and leukemia inhibitory factor.J Bone Miner Res，1996，11：754-759.
16，Kim GS，Kim CH，Choi CS，et al.Involvement of different second messengers in parathyroid hormone and interleukin-1-induced interleukin-6 and interleukin-11 production in human bone marrow stromal cells.J Bone Miner Res，1997，12：896-902.
, 百拇医药
17，Tetradis S，Pilbeam CL，Liu Y，et al.Parathyroid hormone increases prostaglandin G/H synthase-2 transcription by a cyclic adenosine 3′，5′-monophospate mediated pathway in murine osteoblastic MC3T3-E1 cells.Endocrinology，1997，138：3594-3600.
18，Hock JM，Centrella M，Canalis E.Insulin-like growth factor-I (IGF-I)has independent effects on bone matrix formation and cell replication.Endocrinology，1988，122：254-260.
19，Rosen D，Miller SC，Deleon E，et al.Systemic administration of recombinant transforming growth factor beta 2(rTGF-β2) stimulates parameters of cancellous bone formation in juvenile and adult rats.Bone，1994，15：355-359.
20，Meta JDL，Uy H，Guise TA，et al.IL6 enbances hypercalcemia and bone resorption mediated by PTHrP in vivo.J Clin Invest，1995，95：2846-2852., 百拇医药
单位：张克勤 陈家伟(210029 南京医科大学第一附属医院内分泌科)；李光富(南京军区军事医学研究所)
关键词：
江苏医药000924 一般认为，甲状旁腺激素(PTH)是典型的促破骨活性激素，人体内PTH持续高浓度会导致骨转化增强、骨吸收超过骨形成，然而，早在本世纪30年代已有人发现甲状旁腺提取物给大鼠间歇注射会使骨形成超过骨吸收，70年代末Reeve等首先将人工合成的人PTH1-34试用于人体骨质疏松的治疗，髂骨活检示治疗后骨小梁体积增加。近10多年来由于精确的骨量和骨强度测定技术广泛应用，PTH防治骨质疏松的探索取得了快速进展。本文将有关动物实验、临床试验和作用机理作一介绍。
一、间歇注射PTH对动物骨量、骨强度和骨组织形态的影响
, 百拇医药
PTH对去卵巢后降低的大鼠松质骨、皮质骨骨量和骨强度均有独特的逆转作用。Mosekilde等[1]给3月龄大鼠去卵巢后1个月开始每日1次注射PTH1-34，15周后椎体骨量(以灰重为指标)比去卵巢对照组高出20%～25%，椎体骨强度高出70%～80%，接受同样疗法的大鼠股骨干骨量、横截面积、皮质厚度和最大抗压负荷也明显高于去卵巢对照组[2]，其股骨颈最大抗压负荷、刚度和最大能量吸收不仅高于去卵巢对照组，而且也明显高于假手术对照组，而单用17-β雌二醇或二磷酸盐risedronate治疗组上述三项股骨颈骨强度指标与去卵巢对照组未见明显差别[3]。提示PTH提高皮质骨骨强度的作用优于雌激素和二磷酸盐，另外，PTH在改善大鼠脊椎骨骨强度方面也明显优于雌激素和二磷酸盐[1，4]。与另一种骨形成刺激剂NaF比较，PTH在提高去卵巢大鼠脊椎骨和股骨颈骨强度方面均明显优于各种剂量的NaF，即使用灰重校正后也是如此，说明PTH确实比NaF更能提高骨质量[5]。
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PTH不但对去卵巢后早期大鼠有促成骨作用，对去卵巢后晚期大鼠也有类似作用[4]。另外，PTH对青年雄性大鼠骨也有促成骨作用，但PTH对老年雄性大鼠骨作用如何尚未见报道。
PTH提高去卵巢大鼠骨量和骨强度的形态学基础是松质骨骨形成速率加快、骨小梁增厚而其数目不增加[6]，皮质骨的骨膜成骨和皮质内侧成骨活动增强，导致骨皮质厚度增加。
二、间歇注射PTH对人体骨量、骨强度和骨组织形态的影响
PTH对人体骨作用的临床研究多集中在对骨量的影响方面，而对骨强度及骨组织形态计量学的影响尚未见报道。
已知破骨细胞抑制剂雌激素、降钙素和二磷酸盐提高骨量的幅度一般仅为3%～5%，而下述小样本临床试验已初步显示PTH在提高人体脊椎骨骨量方面明显优于上述药物，对髋骨和前臂骨作用则与之相似。Lindsay等[7]给已使用雌激素1年以上、骨量稳定的绝经后骨质疏松妇女每日分别使用PTH1-34+雌激素(n＝17)或单用雌激素(n＝17)，3年疗程结束时PTH1-34+雌激素组腰椎、髋骨和全身骨骨矿密度(BMD)比治疗前分别上升13.0%、2.7%和8.0%，而单用雌激素组各部位BMD无明显改变；Hodsman等[8]对绝经后骨质疏松患者分别给予PTH1-34续以安慰剂(n＝14)或PTH1-34续以鲑鱼降钙素(n＝14)序贯注射，2年疗程结束时腰椎BMD分别上升10.2%和7.9%，均比治疗前明显上升(P<0.001)，但两组间上升率无明显差别，两组股骨颈BMD治疗前后均无明显变化。
, 百拇医药
除了明显的治疗作用外，PTH也能预防雌激素减少引起的骨丢失。Finkelstein[9]把因使用促性腺激素释放激素类似物nafarelin治疗子宫内膜异位症造成雌激素极度降低的21～45岁妇女分成两组，第一组单用nafarelin，第二组nafarelin+PTH1-34联合使用，1年后第一组患者前后位腰椎、侧位腰椎、股骨颈、股骨粗隆和全身骨BMD分别比疗前下降4.9%(P<0.001)、4.9%(P<0.001)、4.7%(P<0.001)、4.3%(P<0.001)和2.0%(P＝0.003)，而第二组患者前后位和侧位腰椎BMD分别上升2.1%(P＝0.09)和7.5%(P＝0.02)，股骨颈、股骨粗隆和全身骨BMD未下降。
糖皮质激素多因引起成骨活性低下而导致骨质疏松，PTH对这种合并成骨低下状态的骨质疏松也有显著治疗作用，其效果似优于目前作用最强的骨吸收抑制剂alendronate。Lane等[10]将51例绝经后骨质疏松又因慢性非感染性炎症而长期服用雌激素及强的松的妇女随机分成两组，第一组以原用激素口服+PTH1-34每日注射，第二组仅维持原用激素治疗，1年后第一组腰椎BMD上升11%±1.4%，而第二组仅上升0±0.9%(DEXA法)，两组BMD上升率差别明显(P<0.001)，两组患者治疗前后髋骨及桡骨远端BMD均无明显变化。Saag等用alendronate治疗糖皮质激素引起的骨质疏松仅使腰椎BMD上升2.1%～2.9%。
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三、PTH防治骨质疏松的作用机理
人体接受每日1次PTH皮下注射可使血中PTH维持高浓度时间约为12小时，这样间歇性PTH浓度升高的结果是骨形成及骨吸收活动均增强，而骨形成指标上升幅度超过骨吸收指标上升幅度[7，10]，从而有利于骨形成，而PTH持续高浓度所致的骨转化增强却是骨吸收超过骨形成，这两种结果相反的情况提示随着超生理浓度的PTH作用时间不同，PTH对成骨细胞(OB)和破骨细胞(OC)功能的平衡调节是非常精细和微妙的。已知PTH通过OB，也许还有骨髓基质细胞，调节OC的功能，而且OB与OC在距离很近的条件下OB才能发挥介导作用，提示OB通过旁分泌影响OC功能，OB受PTH刺激后释放的介质种类尚不完全清楚，已知的有：①胰岛素样生长因子I(IGF-I)：Watson等[11]给去卵巢大鼠注射hPTH1-34后，取其骨组织做原位杂交发现其OB的IGF-ImRNA表达量明显高于去卵巢和假手术对照组；Kaji等[12]用新生小鼠骨髓培养发现兔抗人IGF-I抗体能显著抑制PTH刺激的OC形成数量；Ishizuya等[13]发现受PTH间歇刺激后单独培养的新生大鼠OB之AKP和骨钙素mRNA表达量明显升高，这种效应可被IGF-I抗体所抑制，提示IGF-I还通过自分泌影响OB功能。②转化生长因子β(TGF-β)：Pfeilschifter[14]用PTH刺激体外培养的小鼠头盖骨OB后测得培养液中TGF-β活性升高。③白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素11(IL-11)和白血病抑制因子(LIF)：Pollock等[15]将PTH注射到小鼠活体内，发现其骨组织中IL-6及LIFmRNA表达量上升50倍；Kim等[16]用PTH刺激培养的人骨髓基质细胞，除可见IL-6表达增多以外，IL-11表达也增多。④前列腺素(PG)类：Tetradis等[17]用细胞核连续运行分析(Nuclear run-on assay)证实PTH能促进小鼠成骨肉瘤细胞株MC3T3-E1的前列腺素G/H合成酶基因的转录，该酶催化花生四烯酸转变成各种前列腺素的首步反应，但PTH促进哪些前列腺素表达尚不清楚。由此可见，介导PTH作用的OB分泌细胞因子种类繁多，其中有的以促成骨作用为主，如IGF-I和TGF-β[18，19]，有的以促骨吸收为主，如IL-6[20]，其中IL-6在活体动物还抑制骨形成，有的对整体骨作用尚不够明确，如PG类，LIF和IL-11。另外，最近发现PTH对OC可能还有直接刺激作用。可能正是对OB分泌的众多细胞因子的精细调节，再加上PTH对OC的直接作用，PTH才得以发挥促成骨和促破骨的双重效应。
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大量动物实验和初步临床试验表明：间隙性注射PTH有很强的促成骨作用。PTH有可能成为很有前途的抗骨质疏松新药，但还需进行大规模、双盲、随机和长期的临床试验以进一步验证其有效性、安全性及停药后骨量能否维持等问题，这项工作开展的前提是通过基因工程获得大量高纯度的PTH来源，我们已在这方面做了一些初步工作。对PTH作用机理的深入研究则有助于将来沿PTH作用途径找到效力更强的替代药物或联合用药方案。
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