基质金属蛋白酶及其抑制剂与几种常见的泌尿系肿瘤
作者：王剑火 施作霖 陈梓甫
单位：王剑火 陈梓甫(福建省立医院 泌尿外科)；施作霖(病理科，福州 350001)
关键词：泌尿系肿瘤；金属蛋白酶类
临床与实验病理学杂志000321 中图分类号 R737 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)03-0247-02
细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在维持正常组织结构和功能以及细胞生长和分化过程中起重要的作用〔1，2〕。ECM的这种动态平衡的失调与肿瘤的浸润、转移和复发关系密切。近年来在研究有关ECM合成和降解的代谢平衡调节中，引人注目的是基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)两个酶系统的作用。MMPs是ECM的降解酶，TIMPs则是MMPs的特异性抑制剂。
, 百拇医药
1 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)
MMPs是一个锌离子依赖性的蛋白酶家族，成员很多，目前已证实的至少有17个亚型〔3〕，根据表达的部位不同，分为胞浆型和膜型两大类〔4〕，前者分布在胞浆中，后者表达在细胞膜上。胞浆型金属蛋白酶也就是一般所说的MMPs，目前根据其作用底物的特异性和敏感性以及氨基酸序列的同源性分为3类〔3，5〕：(1)间质胶原酶，如MMP-1，MMP-5，MMP-8和MMP-13，其作用底物主要是间质胶原；(2)明胶酶，也称IV型胶原酶，包括MMP-2和MMP-9，其作用底物主要是Ⅳ型胶原和明胶；(3)间充质溶解素：如MMP-3、MMP-10、MMP-11和MMP-7，其作用底物主要是基质中蛋白多糖和糖蛋白。在肿瘤组织中，肿瘤细胞和基质细胞均可表达并分泌MMPs，同时，一种肿瘤组织可以表达并分泌多种金属蛋白酶。肿瘤细胞和基质细胞协同作用创造一种有利于肿瘤细胞浸润和转移的微环境。体内外研究表明，MMPs降解ECM和基底膜与肿瘤的浸润和转移密切相关。MMPs高表达的肿瘤，浸润性和转移性强。 在大多数恶性肿瘤中，MMPs家族中的某些成员表达增高，活性增强，并与肿瘤细胞分化和病理分级相关。有些指标具有肿瘤诊断、鉴别诊断和预后判断的临床价值。
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2 金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)
TIMPs是MMPs的特异性抑制剂。目前报道的共有4种〔6〕。TIMP-1和TIMP-2研究的较多，而TIMP-3和TIMP-4研究的很少。TIMP-1可与活性的间质胶原酶、活化的间充质溶解素和MMP-9形成复合物。TIMP-2则选择性地与MMP-2形成复合物，还可以抑制金属蛋白酶家族所有成员的水解活性〔7〕。应用免疫组化和原位杂交技术研究表明，肿瘤细胞和基质细胞都可表达TIMPs，大多数肿瘤组织TIMPs表达并非下降，而是升高，但TIMPs升高的程度小于MMPs致使MMP-TIMP平衡失调，MMPs净活性增加。TIMPs同MMPs一样，可作为肿瘤诊断和预后判断的指标。
3 MMPs和TIMPs在泌尿系肿瘤中的变化
3.1 前列腺癌 许多研究证实前列腺癌MMPs及其TIMPs的变化与其它恶性肿瘤相似。多种金属蛋白酶在前列腺癌表达增高，并与病理分级和分期相关。Boag等〔8〕用免疫组化方法研究，结果正常及前列腺增生组织MMP-2轻度到中度阳性，而前列腺癌全部强阳性。Stearns等〔9〕用同样的方法研究，结果前列腺癌组织中MMP-2的活性型(MMP-2α)与肿瘤的Gleason评分呈正相关。在良性前列腺组织以及Gleason评分小于4的前列腺癌组织中，MMP-2α未表达，评分为5、6的弱表达，评分为7的中度表达，而Gleason评分大于7的前列腺癌组织强表达。作者用Western blot、酶谱等其它方法得出的结果与免疫组化结果一致。Wilson等〔10〕也指出前列腺癌组织中明胶酶的活性增高。Festecia等〔11〕对48例原发性前列腺癌和33例前列腺增生组织进行短时间的培养，应用酶谱方法检测组织分泌MMPs，结果前列腺癌分泌MMP-9显著高于前列腺增生，并且与肿瘤病理分期相关。其它的金属蛋白酶如MMP-1、MMP-3和MMP-7等在前列腺癌组织中的表达也增高。Jung等〔12〕报道转移性前列腺癌患者血清TIMP-1要比正常组、良性前列腺增生组和无转移的前列腺癌组高得多。
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有研究发现前列腺癌患者血清中MMPs及TIMPs也出现显著变化，检测MMPs和TIMPs可以作为前列腺癌诊断、鉴别诊断以及预后判断的指标。Gohji等〔13〕用酶免疫一步法检测正常组(70例)、前列腺增生组(76例)和前列腺癌组(98例)血清MMP-2水平，结果前列腺癌组比其它两组要高得多；而且与肿瘤分级相关，分级越高，MMP-2水平就越高。进一步研究发现血清MMP-2水平与骨转移的前列腺癌患者临床进展相吻合。如当激素治疗有效时，MMP-2和PSA均显著下降；当出现激素耐药时，MMP-2水平明显回升，而PSA回升不明显。这说明血清MMP-2可作为骨转移前列腺癌患者随访的一项指标。另外作者提出MMP-2密度(血清MMP-2浓度除以局限性前列腺癌的体积)来鉴别局限性前列腺癌和前列腺增生。Festecia等〔11〕证实了MMPs在前列腺癌中的重要意义。他们报道4例原来诊断为前列腺增生的患者，MMP-9增高。在以后的随访过程中，发现患者的临床过程与恶性肿瘤相符，重新诊断为前列腺癌。Jung等〔12〕报道10例局限性前列腺癌的患者血清PSA正常，而TIMP-1却明显升高。这些结果说明了MMPs和TIMPs作为前列腺癌的诊断和随访指标具有重要的临床意义。
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3.2 膀胱癌 MMPs成员在膀胱癌中显著表达，并与肿瘤的细胞分化和病理分级相关。Karayama等〔14〕应用RT-PCR对41例膀胱癌标本进行检测，结果表明膀胱癌MMP-2水平随病理分级升高而升高，肌层浸润性膀胱癌比浅表性膀胱癌高得多。Davies等〔15〕用酶谱检测方法对42例膀胱癌和7例正常膀胱组织进行检测，结果是MMP-9在膀胱癌中表达显著增高，并与肿瘤的病理分级和浸润相关，病理分级越高，表达就越高；浸润性肿瘤比浅表性肿瘤MMP-9表达要高得多。应用其它检测方法，如免疫组化技术、Northern blot技术对膀胱癌进行研究，得到的结论与上面的结论是一致的，即膀胱癌组织表达MMPs显著增高，并与肿瘤病理分级相关。不仅如此，膀胱癌组织中活性的MMPs也显著增高。TIMPs在膀胱癌组织中表达显著增高，与肿瘤的病理分级相关，浸润性膀胱癌比浅表性膀胱癌TIMPs表达要高得多。
膀胱癌分为浸润性膀胱癌和浅表性膀胱癌。前者预后差，后者预后较好。但浅表性膀胱癌约有50%～70%会复发，而且有10%～20%将发展为浸润性膀胱癌。由于MMP-TIMP在肿瘤浸润和转移方面的重要作用，因此人们对膀胱癌MMP-TIMP的变化和临床过程之间的关系作了许多的研究，并提出了一些指标用以判断患者的预后和术后是否容易复发，从而指导临床的治疗。Gohji等〔16〕报道血清MMP-2水平可以作为鉴别浸润性还是浅表性膀胱癌的一项指标。另外血清MMP/TIMP的比值可以作为膀胱癌术后是否容易复发的一项指标。他们在另一项研究〔17〕中又表明血清MMP-2和MMP-3水平也可以作为进展期膀胱癌患者术后是否容易复发的一项指标。血清MMP-2和MMP-3正常者其复发率仅为8%，而升高者其复发率高达75%。Karayama等〔14〕指出膀胱癌组织中MMP-2、TIMP-2以及MT1-MMP高表达与预后差高度相关，3个指标中任何一个高表达，其预后都比该基因低表达要差得多。
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3.3 肾癌 肾癌发生率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌，占第2位。肾癌好侵犯血管和血行转移。但目前关于金属蛋白酶这一方面的研究资料很少，有限的几篇报道也是关于肾癌表达MMPs的调节因素。对于原发性肾癌MMPs和TIMPs的表达情况以及与病理、临床预后的研究未见报道。
4 结语
细胞外基质和基底膜是肿瘤生长和扩散的基础屏障，金属蛋白酶及其抑制剂是ECM代谢的主要调节者。肿瘤细胞利用金属蛋白酶降解细胞外基质而促进其浸润和转移，金属蛋白酶组织抑制因子不仅能抑制金属蛋白酶的活性，而且具有抑制肿瘤血管生成作用，是一个有前途的抗肿瘤生长和转移的药物。目前已有人工合成的金属蛋白酶抑制剂进入临床Ⅰ/Ⅱ期试验。
作者简介：王剑火，男，26岁，硕士研究生。研究方向：泌尿系肿瘤
参考文献
, http://www.100md.com
1，付员根，黄致治，梁英锐等.肝细胞癌细胞外基质的分布形式及其临床意义.临床与实验病理学杂志，1997；13(3)：200～202
2，项锋刚，吴翠娇，牛兆山等.层粘蛋白和Ⅳ型胶原在肺癌中表达的意义.临床与实验病理学杂志，1998；14(5)：451～453
3，Jones JL, Walker RA. Control of matrix metalloproteinase activity in cancer.J Pathol, 1997；183:377～379
4，Sato H, Takino T, Okada Y et al. A matrix metallproteinase expressed on the surface of invasive tumour cells. Nature, 1994；370:61～65
, http://www.100md.com
5，张志刚，郭慕依. 基质金属蛋白酶及其抑制剂与疾病的关系. 国外医学生理、病理科学与临床分册， 1997；17:351～353
6，Greene J, Wang M, Liu YE et al. Molecular cloning and characterization of human tissue inhibitor of metalloproteinase-4. J Biol Chem, 1996；271:30375～30380
7，时 峥, 吴秉铨. 金属蛋白酶组织抑制因子对肿瘤侵袭和转移的抑制作用.国外医学肿瘤学分册， 1996； 23:88～91
8，Boag AH, Young ID. Increased expression of the 72-kDa type Ⅳ collagenase in prostatic adenocarcinoma: demonstration by immunohistochemistry and in situ hybridization. Am J Pathol, 1994； 144:585～591
, http://www.100md.com
9，Stearns ME, Stearns M. Immunohistochemical studies of activated matrix metalloproteinase-2(MMP-2α) expression in human prostate cancer. Oncol Res, 1996；8:63～67
10，Wilson MJ, Norris H, Kapoor D et al. Gelatinalytic and caseinolytic proteinase activities in human prostatic secretions. J Urol, 1993；149:653～658
11，Festuccia C, Bologna M, Vicentini C et al. Increased matrix metalloproteinase-9 secreation in short-term tissue cultures of prostatic tumor cells. Int J Cancer, 1996； 69:386～393
, 百拇医药
12，Jung K, Nowak L, Lein M et al. Matrix metalloproteinase 1 and 3,，tissue inhibitor on metalloproteinase-1 and the complex of metalloproteinase-1/tissue inhibitor in plasma of patients with prostate cancer. Int J Cancer, 1997；74:220～223
13，Gohji K, Fujimoto N, Hara I et al. Serum matrix metalloproteinase-2 and its density in men with prostatic cancer as a new predictor of disease extension. Int J Cancer, 1998；79:96～101
14，Karayama H, Yokota K, Kurokawa Y et al. Prognostic values of matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 expression in bladder cancer. Cancer, 1998； 82:1359～1366
, http://www.100md.com
15，Dives B, Waxman J, Wasan H et al. Levels of matrix metalloproteinases in bladder cancer correlate with tumor grade and invasion. Cancer Res, 1993； 53:5365～5369
16，Gohji K, Fujimoto N, Ohkawa J. Imbalance between serum matrix metallproteinase-2 and its inhibitor as a predictor of recurrence of urothelial cancer. Cancer Res, 1998；77:650～655
17，Gohji K, Fujimoto N, Komiyama T. Elevation of serum levels of matrix metalloproteinase-2 and -3 as new predictors recurrence in patients with urothelial carcinoma. Cancer, 1998；78:2379～2388
收稿日期：1999-11-29
, 百拇医药
单位：王剑火 陈梓甫(福建省立医院 泌尿外科)；施作霖(病理科，福州 350001)
关键词：泌尿系肿瘤；金属蛋白酶类
临床与实验病理学杂志000321 中图分类号 R737 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)03-0247-02
细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在维持正常组织结构和功能以及细胞生长和分化过程中起重要的作用〔1，2〕。ECM的这种动态平衡的失调与肿瘤的浸润、转移和复发关系密切。近年来在研究有关ECM合成和降解的代谢平衡调节中，引人注目的是基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)两个酶系统的作用。MMPs是ECM的降解酶，TIMPs则是MMPs的特异性抑制剂。
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1 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)
MMPs是一个锌离子依赖性的蛋白酶家族，成员很多，目前已证实的至少有17个亚型〔3〕，根据表达的部位不同，分为胞浆型和膜型两大类〔4〕，前者分布在胞浆中，后者表达在细胞膜上。胞浆型金属蛋白酶也就是一般所说的MMPs，目前根据其作用底物的特异性和敏感性以及氨基酸序列的同源性分为3类〔3，5〕：(1)间质胶原酶，如MMP-1，MMP-5，MMP-8和MMP-13，其作用底物主要是间质胶原；(2)明胶酶，也称IV型胶原酶，包括MMP-2和MMP-9，其作用底物主要是Ⅳ型胶原和明胶；(3)间充质溶解素：如MMP-3、MMP-10、MMP-11和MMP-7，其作用底物主要是基质中蛋白多糖和糖蛋白。在肿瘤组织中，肿瘤细胞和基质细胞均可表达并分泌MMPs，同时，一种肿瘤组织可以表达并分泌多种金属蛋白酶。肿瘤细胞和基质细胞协同作用创造一种有利于肿瘤细胞浸润和转移的微环境。体内外研究表明，MMPs降解ECM和基底膜与肿瘤的浸润和转移密切相关。MMPs高表达的肿瘤，浸润性和转移性强。 在大多数恶性肿瘤中，MMPs家族中的某些成员表达增高，活性增强，并与肿瘤细胞分化和病理分级相关。有些指标具有肿瘤诊断、鉴别诊断和预后判断的临床价值。
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2 金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)
TIMPs是MMPs的特异性抑制剂。目前报道的共有4种〔6〕。TIMP-1和TIMP-2研究的较多，而TIMP-3和TIMP-4研究的很少。TIMP-1可与活性的间质胶原酶、活化的间充质溶解素和MMP-9形成复合物。TIMP-2则选择性地与MMP-2形成复合物，还可以抑制金属蛋白酶家族所有成员的水解活性〔7〕。应用免疫组化和原位杂交技术研究表明，肿瘤细胞和基质细胞都可表达TIMPs，大多数肿瘤组织TIMPs表达并非下降，而是升高，但TIMPs升高的程度小于MMPs致使MMP-TIMP平衡失调，MMPs净活性增加。TIMPs同MMPs一样，可作为肿瘤诊断和预后判断的指标。
3 MMPs和TIMPs在泌尿系肿瘤中的变化
3.1 前列腺癌 许多研究证实前列腺癌MMPs及其TIMPs的变化与其它恶性肿瘤相似。多种金属蛋白酶在前列腺癌表达增高，并与病理分级和分期相关。Boag等〔8〕用免疫组化方法研究，结果正常及前列腺增生组织MMP-2轻度到中度阳性，而前列腺癌全部强阳性。Stearns等〔9〕用同样的方法研究，结果前列腺癌组织中MMP-2的活性型(MMP-2α)与肿瘤的Gleason评分呈正相关。在良性前列腺组织以及Gleason评分小于4的前列腺癌组织中，MMP-2α未表达，评分为5、6的弱表达，评分为7的中度表达，而Gleason评分大于7的前列腺癌组织强表达。作者用Western blot、酶谱等其它方法得出的结果与免疫组化结果一致。Wilson等〔10〕也指出前列腺癌组织中明胶酶的活性增高。Festecia等〔11〕对48例原发性前列腺癌和33例前列腺增生组织进行短时间的培养，应用酶谱方法检测组织分泌MMPs，结果前列腺癌分泌MMP-9显著高于前列腺增生，并且与肿瘤病理分期相关。其它的金属蛋白酶如MMP-1、MMP-3和MMP-7等在前列腺癌组织中的表达也增高。Jung等〔12〕报道转移性前列腺癌患者血清TIMP-1要比正常组、良性前列腺增生组和无转移的前列腺癌组高得多。
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有研究发现前列腺癌患者血清中MMPs及TIMPs也出现显著变化，检测MMPs和TIMPs可以作为前列腺癌诊断、鉴别诊断以及预后判断的指标。Gohji等〔13〕用酶免疫一步法检测正常组(70例)、前列腺增生组(76例)和前列腺癌组(98例)血清MMP-2水平，结果前列腺癌组比其它两组要高得多；而且与肿瘤分级相关，分级越高，MMP-2水平就越高。进一步研究发现血清MMP-2水平与骨转移的前列腺癌患者临床进展相吻合。如当激素治疗有效时，MMP-2和PSA均显著下降；当出现激素耐药时，MMP-2水平明显回升，而PSA回升不明显。这说明血清MMP-2可作为骨转移前列腺癌患者随访的一项指标。另外作者提出MMP-2密度(血清MMP-2浓度除以局限性前列腺癌的体积)来鉴别局限性前列腺癌和前列腺增生。Festecia等〔11〕证实了MMPs在前列腺癌中的重要意义。他们报道4例原来诊断为前列腺增生的患者，MMP-9增高。在以后的随访过程中，发现患者的临床过程与恶性肿瘤相符，重新诊断为前列腺癌。Jung等〔12〕报道10例局限性前列腺癌的患者血清PSA正常，而TIMP-1却明显升高。这些结果说明了MMPs和TIMPs作为前列腺癌的诊断和随访指标具有重要的临床意义。
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3.2 膀胱癌 MMPs成员在膀胱癌中显著表达，并与肿瘤的细胞分化和病理分级相关。Karayama等〔14〕应用RT-PCR对41例膀胱癌标本进行检测，结果表明膀胱癌MMP-2水平随病理分级升高而升高，肌层浸润性膀胱癌比浅表性膀胱癌高得多。Davies等〔15〕用酶谱检测方法对42例膀胱癌和7例正常膀胱组织进行检测，结果是MMP-9在膀胱癌中表达显著增高，并与肿瘤的病理分级和浸润相关，病理分级越高，表达就越高；浸润性肿瘤比浅表性肿瘤MMP-9表达要高得多。应用其它检测方法，如免疫组化技术、Northern blot技术对膀胱癌进行研究，得到的结论与上面的结论是一致的，即膀胱癌组织表达MMPs显著增高，并与肿瘤病理分级相关。不仅如此，膀胱癌组织中活性的MMPs也显著增高。TIMPs在膀胱癌组织中表达显著增高，与肿瘤的病理分级相关，浸润性膀胱癌比浅表性膀胱癌TIMPs表达要高得多。
膀胱癌分为浸润性膀胱癌和浅表性膀胱癌。前者预后差，后者预后较好。但浅表性膀胱癌约有50%～70%会复发，而且有10%～20%将发展为浸润性膀胱癌。由于MMP-TIMP在肿瘤浸润和转移方面的重要作用，因此人们对膀胱癌MMP-TIMP的变化和临床过程之间的关系作了许多的研究，并提出了一些指标用以判断患者的预后和术后是否容易复发，从而指导临床的治疗。Gohji等〔16〕报道血清MMP-2水平可以作为鉴别浸润性还是浅表性膀胱癌的一项指标。另外血清MMP/TIMP的比值可以作为膀胱癌术后是否容易复发的一项指标。他们在另一项研究〔17〕中又表明血清MMP-2和MMP-3水平也可以作为进展期膀胱癌患者术后是否容易复发的一项指标。血清MMP-2和MMP-3正常者其复发率仅为8%，而升高者其复发率高达75%。Karayama等〔14〕指出膀胱癌组织中MMP-2、TIMP-2以及MT1-MMP高表达与预后差高度相关，3个指标中任何一个高表达，其预后都比该基因低表达要差得多。
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3.3 肾癌 肾癌发生率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌，占第2位。肾癌好侵犯血管和血行转移。但目前关于金属蛋白酶这一方面的研究资料很少，有限的几篇报道也是关于肾癌表达MMPs的调节因素。对于原发性肾癌MMPs和TIMPs的表达情况以及与病理、临床预后的研究未见报道。
4 结语
细胞外基质和基底膜是肿瘤生长和扩散的基础屏障，金属蛋白酶及其抑制剂是ECM代谢的主要调节者。肿瘤细胞利用金属蛋白酶降解细胞外基质而促进其浸润和转移，金属蛋白酶组织抑制因子不仅能抑制金属蛋白酶的活性，而且具有抑制肿瘤血管生成作用，是一个有前途的抗肿瘤生长和转移的药物。目前已有人工合成的金属蛋白酶抑制剂进入临床Ⅰ/Ⅱ期试验。
作者简介：王剑火，男，26岁，硕士研究生。研究方向：泌尿系肿瘤
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1，付员根，黄致治，梁英锐等.肝细胞癌细胞外基质的分布形式及其临床意义.临床与实验病理学杂志，1997；13(3)：200～202
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6，Greene J, Wang M, Liu YE et al. Molecular cloning and characterization of human tissue inhibitor of metalloproteinase-4. J Biol Chem, 1996；271:30375～30380
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12，Jung K, Nowak L, Lein M et al. Matrix metalloproteinase 1 and 3,，tissue inhibitor on metalloproteinase-1 and the complex of metalloproteinase-1/tissue inhibitor in plasma of patients with prostate cancer. Int J Cancer, 1997；74:220～223
13，Gohji K, Fujimoto N, Hara I et al. Serum matrix metalloproteinase-2 and its density in men with prostatic cancer as a new predictor of disease extension. Int J Cancer, 1998；79:96～101
14，Karayama H, Yokota K, Kurokawa Y et al. Prognostic values of matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 expression in bladder cancer. Cancer, 1998； 82:1359～1366
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16，Gohji K, Fujimoto N, Ohkawa J. Imbalance between serum matrix metallproteinase-2 and its inhibitor as a predictor of recurrence of urothelial cancer. Cancer Res, 1998；77:650～655
17，Gohji K, Fujimoto N, Komiyama T. Elevation of serum levels of matrix metalloproteinase-2 and -3 as new predictors recurrence in patients with urothelial carcinoma. Cancer, 1998；78:2379～2388
收稿日期：1999-11-29
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