复方双氢青蒿素2天疗程治疗恶性疟50例
作者：宋建平 徐毅 欧凤珍 袁捷 李国桥
单位：广州中医药大学热带医学研究所，广州 510405
关键词：疟疾，恶性/药物疗法；@复方青蒿素/治疗应用；青蒿素/治疗应用；青蒿素/类似物和衍生物；青蒿素/投药和剂量；疟原虫，恶性/药物作用
广州中医药大学学报000316摘要：为寻找高效、速效、低毒的治疗恶性疟复方，采用复方双氢青蒿素(由双氢青蒿素、磷酸哌喹和甲氧苄啶组成) 2 天疗程成人总量 8 片方案治疗无并发症恶性疟 50 例。结果：平均退热时间为(17.2±9.9)h，平均原虫转阴时间为(52.0±20.2) h。46 例追踪观察 28 d，无 1 例复燃。34 例患者治疗前检查血液学、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST) 和总胆红素，发现小部分患者有异常改变；治疗后 7 d 复查，全部患者上述指标均正常。
, http://www.100md.com
中图分类号：R531.3 文献标识码：A
文章编号：1007-3213(2000)03-0238-03
A Two-Day Course of Compound Dihydroartemisinin for
Falciparum Malaria: A Report of 50 Cases
SONG Jianping，XU Yi，OU Fengzhen，YUAN Jie，LI Guoqiao
(Tropical Medicine Institute, Guangzhou University of TCM, Guangzhou 510405, China)
Abstract: A trial of compound dihydroartemisinin was carried out in 50 acute falciparum malaria patients without complications. The patients received a total dosage of 8 tablets of compound dihydroartemisinin for 2 days. Forty-six patients had a complete 28-day follow-up period. No recrudescence was observed. The mean fever-subsidence time and mean parasite clearance time were (17.2±9.9) hours and (52.0±20.2) hours respectively. Indexes of hematology, ALT, AST and total bilirubin were examined in 34 patients on the first day of treatment (D0) and the seventh day (D7). The above examinations appeared abnormal in some cases on D0 but returned normal on D7.
, 百拇医药
Key words: MALARIA, FALCIPARUM/drug therapy; @COMPOUND DIHYDROARTEMISININ/ther. use; ARTEMISININ/ther.use; ARTEMISININ/analogs; ARTEMISININ/admin.;
PLASMODIUM, FALCIPARUM/drug eff.
复方双氢青蒿素(Artecom)由双氢青蒿素、磷酸哌喹和甲氧苄啶组成。Artecom 治疗恶性疟在越南、柬埔寨、中国海南省均表明 3d8片疗法具有高效、速效、低毒等优点。观察本组病例，目的在于评价Artecom2天疗法和进一步缩短疗程的意义、疗效、毒副反应。为此，1999年8～11月间，我们在海南省东方市天安医院—广州中医药大学疟疾研究基地，试用Artecom2d疗程总量8片治疗无并发症恶性疟疾50例以评价2d疗程的疗效和毒副反应。
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1 方法
1.1 病例选择
1.1.1 纳入标准 有疟疾临床症状，年龄为7～65岁的恶性疟患者；恶性疟原虫无性体≥1×109/L，或大环状体≥3×108/L而伴有发热者；本次发病后未用过抗疟药，包括四环素、磺胺类。
1.1.2 排除标准 严重呕吐或腹泻者；年龄大于65岁和小于5岁者；孕妇、有严重并发症或其他严重疾病者。
1.2 病例情况
50例患者中，属疟区人口48例，外来人口2例，男32例，女18例。年龄(N)5～68岁，其中5～10岁8例，11～15岁5例，N≥16岁37例。发病时间(t)最短1d，最长15d，t>5d者11例。50例均属无并发症恶性疟。
, 百拇医药
3例(6%)入院时处于退热期，其余47例(94%)均有发热。其中38.0℃以下8例(16%)，38.0～38.9℃16例(32%)，39.0～39.9℃17例(34%)，θ≥40.0℃6例(12%)。肝肿大8例(16%)，脾肿大10例(20%)。
实验室检查：末梢血涂片恶性疟原虫无性体计数为1.5×109～154.4×109/L，平均29.4×109/L。红细胞计数3.0×1012～4.0×1012/L者9例(18%)，NRBC>4.0×1012/L者41例(82%)。白细胞计数NWBC<5.0×109/L者20例(40%)，5.0×109～10.0×109/L者26例(52%)，NWBC>10.0×109/L者4例(8%)。血液生化检查34例，ALT升高、AST升高各1例，总胆红素升高4例。
, 百拇医药
1.3 给药方法
所有患者均服用复方双氢青蒿素片(Artecom)，该药由重庆健桥医药有限公司提供(批号981021)，疗程为2d，总量8片，分4次服，于0h、8h、24h和32h服用，每次2片。各年龄组给药方案见表1。
1.4 临床观察
所有患者均住院观察7d，于D14、D21和D28进行追踪复查。体温观察期间，每隔6h腋下探查体温1次，体温恢复正常24h后改为每天下午查1次。每次服药后均需询问是否有不良反应，如有无出现精神混乱、失眠、头痛、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、瘙痒、皮疹等症状，并按不良反应记录表作详细记录。
1.5 实验室检查
1.5.1 原虫学检查 D0～D4，每天涂制厚血膜2次，D5～D7每天1次，姬姆萨染色后检查疟原虫。
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治疗前计算每立方毫米血的无性体数(常规计算200个白细胞范围内原虫数换算)。
以厚血膜200个视野查不到原虫无性体/配子体定为阴性。
于D14、D21和D28作原虫学检查，了解原虫复燃情况。
1.5.2 血液学和血液生化检查 D0、D7检查丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)、血清肌酐(Cr)、血清总胆红素(TBil)、血清直接胆红素(DBil)，外周血红细胞计数、白细胞计数及分类。
上述血液生化指标在D7检查异常者则每周复查1次，直到恢复正常。
1.6 疗效评价
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参照世界卫生组织1973年推荐的氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效，以平均退热时间(FCT)、平均原虫转阴时间(PCT)、治愈率和复燃率作为疗效评价和比较的指标。
S(治愈)：血中疟原虫无性体在服药7d内消失，28d内无复燃。
表1 复方双氢青蒿素2天疗程的给药方案 N年龄/岁
N给药/片
0h 8h 24h 32h
N总量/片
≥16
2
2
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2
2
8
11～15
1.5
1.5
1.5
1.5
6
7～11
1
1
1
1
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4
RⅠ(有效但复燃)：血中疟原虫无性体在服药7d内消失，但28d内复燃。
RⅡ(低效)：血中疟原虫无性体在服药后48h内显著减少(减少幅度大于75%)，但7d内不消失。 RⅢ(无效)：血中原虫无性体在服药后48h减少不到75%或反而增多。
2 结果
2.1 疗效
复方双氢青蒿素(Artecom)治疗恶性疟50例，平均退热时间为(17.2±9.9)h，平均原虫转阴时间为(52.0±20.2)h。46例追踪观察28d无1例复燃，也没有间日疟出现。另4例中3例出院后失去联系，D14未复然，但D21后失去联系。治疗前查到配子体7例，治疗后仅1例于3d查到配子体，其中5例治疗后3～6d配子体逐渐消失，另2例至21d后才消失。
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复方双氢青蒿素治疗前后血液学情况见表2。治疗前后血液生化情况见表3、表4。
2.2 不良反应
50例患者服药后多数未见全身或局部不良反应，仅3例出现头痛，1例食欲不佳，1例皮肤瘙痒，且只持续1～2d，未能排除疟疾病情本身的症状。
ALT治疗前升高1例(42U/L)，治疗后7d恢复正常(27U/L)。AST治疗前升高1例(48U/L)，治疗后7d恢复正常(20U/L)。总胆红素治疗前升高4例，治疗7d全部恢复正常。
表2 复方双氢青蒿素治疗前后血液学情况(
±s)
N/例
NWBC/(×109.L-1)
, 百拇医药
NRBC/(×1012.L-1)
治疗前
46
6.3±2.5
4.6±0.6
治疗后7d
46
6.1±2.0
4.6±0.5
表3 复方双氢青蒿素治疗前后ALT、AST
和总胆红素异常人数
, 百拇医药
N/例
NALT/例
NAST/例
N总胆红素/例
治疗前
34
1
1
4
治疗后7d
34
0
, http://www.100md.com 0
0
*Karmen法，正常值：ALT8～40U.L-1；AST8～40U*L-1；总胆红素1.7～17.1μmol*L-1表4 复方双氢青蒿素治疗前后血液生化情况(±s)
N/例
JALT/(U.L-1)
JAST/(U.L-1)
, 百拇医药
c总胆红素/(μmol.L-1)
c直接胆红素(μmol.L-1)
c肌酐/(μmol.L-1)
治疗前
34
15.4±8.8
24.2±3.5
10.9±5.0
, 百拇医药
3.2±2.3
115.9±29.8
治疗后7d
34
13.7±8.3
18.9±7.7
5.8±1.7
1.9±1.0
106.6±29.9
3 讨论
复方双氢青蒿素(Artecom)总量8片2天疗法治疗无并发症恶性疟50例，参照WHO推荐的氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效，完成研究计划的46例全部临床治愈，治疗后均无全身或局部不良反应，血液学、血丙氨酸氨基转移酶、天门冬酸氨基转移酶、血液总胆红素、血液直接胆红素均未见明显异常。
, 百拇医药
28d复查46例，D14、D21和D28血片提示无1例复燃，也未发现再感染间日疟。符林春等1984～1988年在海南岛西部、南部连续观察恶性疟对哌喹的敏感性，东方县1984年治疗恶性疟36例未发现抗性，1986年和1987年，敏感性下降至83%～88.9%，1988年进一步下降至25.6%，Ⅱ、Ⅲ级抗性显著增加，共占56.4%[1] 。1999年8～11月，同在该地区使用复方双氢青蒿素，尽管该复方含有哌喹，但未发现该复方与哌喹有交叉抗药性。
复方双氢青蒿素由双氢青蒿素、磷酸哌喹和甲氧苄啶组成，复方中的双氢青蒿素属于短效抗疟药，具有高效、速效、低毒等特点，但只有5～7d疗程才能获得高治愈率；而磷酸哌喹与氯喹同属4-氨基喹啉类药，但其效价优于氯喹而毒性明显低于氯喹，是一类长效抗疟药，3d疗程治愈率可达90%以上，其不足之处是单药使用容易产生抗药性，而且起效也明显慢于青蒿素类药，特别是在全球多重抗药性蔓延形势下，哌喹的使用更受限制；甲氧苄啶属于抗疟药的增效剂，与乙胺嘧啶类似，通过干扰疟原虫嘌呤合成而抑制疟原虫生长。该三药配合组成复方正好取长补短，通过不同的作用途径，既克服了哌喹起效慢的缺点又弥补了双氢青蒿素长疗程的不足，同时还避免了单药抗药性的产生。我们在鼠疟和猴疟药效学试验中均证明该复方配伍不仅能起到协同、增效作用，而且对疟原虫的杀虫速度、治愈试验均明显优于单药，在鼠疟原虫的抗性培育中观察到该复方还能明显延缓抗药性的产生。这与临床所观察的疗效正好一致，同时也解释了为什么在海南哌喹抗性流行地区使用该复方仍未发现与哌喹有交叉抗药性。说明复方双氢青蒿素具有速效、高效、短疗程、低毒副反应、使用安全等优点，与国内外现有抗疟药复方比较，具有较强的竞争实力。
作者简介：宋建平(1964-)，男，副教授，现广州中医药大学98级博士研究生
参考文献：
[1] 符林春，陈沛泉，张俊才，等.海南岛恶性疟对哌喹敏感性的临床观察[J].海南医学，1992，3(3)：4
[2] 中国疟疾的防治与研究编委会.中国疟疾的防治与研究[M].北京：人民卫生出版社，1991.166～168
收稿日期：2000-02-28, http://www.100md.com
单位：广州中医药大学热带医学研究所，广州 510405
关键词：疟疾，恶性/药物疗法；@复方青蒿素/治疗应用；青蒿素/治疗应用；青蒿素/类似物和衍生物；青蒿素/投药和剂量；疟原虫，恶性/药物作用
广州中医药大学学报000316摘要：为寻找高效、速效、低毒的治疗恶性疟复方，采用复方双氢青蒿素(由双氢青蒿素、磷酸哌喹和甲氧苄啶组成) 2 天疗程成人总量 8 片方案治疗无并发症恶性疟 50 例。结果：平均退热时间为(17.2±9.9)h，平均原虫转阴时间为(52.0±20.2) h。46 例追踪观察 28 d，无 1 例复燃。34 例患者治疗前检查血液学、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST) 和总胆红素，发现小部分患者有异常改变；治疗后 7 d 复查，全部患者上述指标均正常。
, http://www.100md.com
中图分类号：R531.3 文献标识码：A
文章编号：1007-3213(2000)03-0238-03
A Two-Day Course of Compound Dihydroartemisinin for
Falciparum Malaria: A Report of 50 Cases
SONG Jianping，XU Yi，OU Fengzhen，YUAN Jie，LI Guoqiao
(Tropical Medicine Institute, Guangzhou University of TCM, Guangzhou 510405, China)
Abstract: A trial of compound dihydroartemisinin was carried out in 50 acute falciparum malaria patients without complications. The patients received a total dosage of 8 tablets of compound dihydroartemisinin for 2 days. Forty-six patients had a complete 28-day follow-up period. No recrudescence was observed. The mean fever-subsidence time and mean parasite clearance time were (17.2±9.9) hours and (52.0±20.2) hours respectively. Indexes of hematology, ALT, AST and total bilirubin were examined in 34 patients on the first day of treatment (D0) and the seventh day (D7). The above examinations appeared abnormal in some cases on D0 but returned normal on D7.
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Key words: MALARIA, FALCIPARUM/drug therapy; @COMPOUND DIHYDROARTEMISININ/ther. use; ARTEMISININ/ther.use; ARTEMISININ/analogs; ARTEMISININ/admin.;
PLASMODIUM, FALCIPARUM/drug eff.
复方双氢青蒿素(Artecom)由双氢青蒿素、磷酸哌喹和甲氧苄啶组成。Artecom 治疗恶性疟在越南、柬埔寨、中国海南省均表明 3d8片疗法具有高效、速效、低毒等优点。观察本组病例，目的在于评价Artecom2天疗法和进一步缩短疗程的意义、疗效、毒副反应。为此，1999年8～11月间，我们在海南省东方市天安医院—广州中医药大学疟疾研究基地，试用Artecom2d疗程总量8片治疗无并发症恶性疟疾50例以评价2d疗程的疗效和毒副反应。
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1 方法
1.1 病例选择
1.1.1 纳入标准 有疟疾临床症状，年龄为7～65岁的恶性疟患者；恶性疟原虫无性体≥1×109/L，或大环状体≥3×108/L而伴有发热者；本次发病后未用过抗疟药，包括四环素、磺胺类。
1.1.2 排除标准 严重呕吐或腹泻者；年龄大于65岁和小于5岁者；孕妇、有严重并发症或其他严重疾病者。
1.2 病例情况
50例患者中，属疟区人口48例，外来人口2例，男32例，女18例。年龄(N)5～68岁，其中5～10岁8例，11～15岁5例，N≥16岁37例。发病时间(t)最短1d，最长15d，t>5d者11例。50例均属无并发症恶性疟。
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3例(6%)入院时处于退热期，其余47例(94%)均有发热。其中38.0℃以下8例(16%)，38.0～38.9℃16例(32%)，39.0～39.9℃17例(34%)，θ≥40.0℃6例(12%)。肝肿大8例(16%)，脾肿大10例(20%)。
实验室检查：末梢血涂片恶性疟原虫无性体计数为1.5×109～154.4×109/L，平均29.4×109/L。红细胞计数3.0×1012～4.0×1012/L者9例(18%)，NRBC>4.0×1012/L者41例(82%)。白细胞计数NWBC<5.0×109/L者20例(40%)，5.0×109～10.0×109/L者26例(52%)，NWBC>10.0×109/L者4例(8%)。血液生化检查34例，ALT升高、AST升高各1例，总胆红素升高4例。
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1.3 给药方法
所有患者均服用复方双氢青蒿素片(Artecom)，该药由重庆健桥医药有限公司提供(批号981021)，疗程为2d，总量8片，分4次服，于0h、8h、24h和32h服用，每次2片。各年龄组给药方案见表1。
1.4 临床观察
所有患者均住院观察7d，于D14、D21和D28进行追踪复查。体温观察期间，每隔6h腋下探查体温1次，体温恢复正常24h后改为每天下午查1次。每次服药后均需询问是否有不良反应，如有无出现精神混乱、失眠、头痛、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、瘙痒、皮疹等症状，并按不良反应记录表作详细记录。
1.5 实验室检查
1.5.1 原虫学检查 D0～D4，每天涂制厚血膜2次，D5～D7每天1次，姬姆萨染色后检查疟原虫。
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治疗前计算每立方毫米血的无性体数(常规计算200个白细胞范围内原虫数换算)。
以厚血膜200个视野查不到原虫无性体/配子体定为阴性。
于D14、D21和D28作原虫学检查，了解原虫复燃情况。
1.5.2 血液学和血液生化检查 D0、D7检查丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)、血清肌酐(Cr)、血清总胆红素(TBil)、血清直接胆红素(DBil)，外周血红细胞计数、白细胞计数及分类。
上述血液生化指标在D7检查异常者则每周复查1次，直到恢复正常。
1.6 疗效评价
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参照世界卫生组织1973年推荐的氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效，以平均退热时间(FCT)、平均原虫转阴时间(PCT)、治愈率和复燃率作为疗效评价和比较的指标。
S(治愈)：血中疟原虫无性体在服药7d内消失，28d内无复燃。
表1 复方双氢青蒿素2天疗程的给药方案 N年龄/岁
N给药/片
0h 8h 24h 32h
N总量/片
≥16
2
2
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2
2
8
11～15
1.5
1.5
1.5
1.5
6
7～11
1
1
1
1
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4
RⅠ(有效但复燃)：血中疟原虫无性体在服药7d内消失，但28d内复燃。
RⅡ(低效)：血中疟原虫无性体在服药后48h内显著减少(减少幅度大于75%)，但7d内不消失。 RⅢ(无效)：血中原虫无性体在服药后48h减少不到75%或反而增多。
2 结果
2.1 疗效
复方双氢青蒿素(Artecom)治疗恶性疟50例，平均退热时间为(17.2±9.9)h，平均原虫转阴时间为(52.0±20.2)h。46例追踪观察28d无1例复燃，也没有间日疟出现。另4例中3例出院后失去联系，D14未复然，但D21后失去联系。治疗前查到配子体7例，治疗后仅1例于3d查到配子体，其中5例治疗后3～6d配子体逐渐消失，另2例至21d后才消失。
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复方双氢青蒿素治疗前后血液学情况见表2。治疗前后血液生化情况见表3、表4。
2.2 不良反应
50例患者服药后多数未见全身或局部不良反应，仅3例出现头痛，1例食欲不佳，1例皮肤瘙痒，且只持续1～2d，未能排除疟疾病情本身的症状。
ALT治疗前升高1例(42U/L)，治疗后7d恢复正常(27U/L)。AST治疗前升高1例(48U/L)，治疗后7d恢复正常(20U/L)。总胆红素治疗前升高4例，治疗7d全部恢复正常。
表2 复方双氢青蒿素治疗前后血液学情况(
±s)N/例
NWBC/(×109.L-1)
, 百拇医药
NRBC/(×1012.L-1)
治疗前
46
6.3±2.5
4.6±0.6
治疗后7d
46
6.1±2.0
4.6±0.5
表3 复方双氢青蒿素治疗前后ALT、AST
和总胆红素异常人数
, 百拇医药
N/例
NALT/例
NAST/例
N总胆红素/例
治疗前
34
1
1
4
治疗后7d
34
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*Karmen法，正常值：ALT8～40U.L-1；AST8～40U*L-1；总胆红素1.7～17.1μmol*L-1表4 复方双氢青蒿素治疗前后血液生化情况(
±s)N/例
JALT/(U.L-1)
JAST/(U.L-1)
, 百拇医药
c总胆红素/(μmol.L-1)
c直接胆红素(μmol.L-1)
c肌酐/(μmol.L-1)
治疗前
34
15.4±8.8
24.2±3.5
10.9±5.0
, 百拇医药
3.2±2.3
115.9±29.8
治疗后7d
34
13.7±8.3
18.9±7.7
5.8±1.7
1.9±1.0
106.6±29.9
3 讨论
复方双氢青蒿素(Artecom)总量8片2天疗法治疗无并发症恶性疟50例，参照WHO推荐的氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效，完成研究计划的46例全部临床治愈，治疗后均无全身或局部不良反应，血液学、血丙氨酸氨基转移酶、天门冬酸氨基转移酶、血液总胆红素、血液直接胆红素均未见明显异常。
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28d复查46例，D14、D21和D28血片提示无1例复燃，也未发现再感染间日疟。符林春等1984～1988年在海南岛西部、南部连续观察恶性疟对哌喹的敏感性，东方县1984年治疗恶性疟36例未发现抗性，1986年和1987年，敏感性下降至83%～88.9%，1988年进一步下降至25.6%，Ⅱ、Ⅲ级抗性显著增加，共占56.4%[1] 。1999年8～11月，同在该地区使用复方双氢青蒿素，尽管该复方含有哌喹，但未发现该复方与哌喹有交叉抗药性。
复方双氢青蒿素由双氢青蒿素、磷酸哌喹和甲氧苄啶组成，复方中的双氢青蒿素属于短效抗疟药，具有高效、速效、低毒等特点，但只有5～7d疗程才能获得高治愈率；而磷酸哌喹与氯喹同属4-氨基喹啉类药，但其效价优于氯喹而毒性明显低于氯喹，是一类长效抗疟药，3d疗程治愈率可达90%以上，其不足之处是单药使用容易产生抗药性，而且起效也明显慢于青蒿素类药，特别是在全球多重抗药性蔓延形势下，哌喹的使用更受限制；甲氧苄啶属于抗疟药的增效剂，与乙胺嘧啶类似，通过干扰疟原虫嘌呤合成而抑制疟原虫生长。该三药配合组成复方正好取长补短，通过不同的作用途径，既克服了哌喹起效慢的缺点又弥补了双氢青蒿素长疗程的不足，同时还避免了单药抗药性的产生。我们在鼠疟和猴疟药效学试验中均证明该复方配伍不仅能起到协同、增效作用，而且对疟原虫的杀虫速度、治愈试验均明显优于单药，在鼠疟原虫的抗性培育中观察到该复方还能明显延缓抗药性的产生。这与临床所观察的疗效正好一致，同时也解释了为什么在海南哌喹抗性流行地区使用该复方仍未发现与哌喹有交叉抗药性。说明复方双氢青蒿素具有速效、高效、短疗程、低毒副反应、使用安全等优点，与国内外现有抗疟药复方比较，具有较强的竞争实力。
作者简介：宋建平(1964-)，男，副教授，现广州中医药大学98级博士研究生
参考文献：
[1] 符林春，陈沛泉，张俊才，等.海南岛恶性疟对哌喹敏感性的临床观察[J].海南医学，1992，3(3)：4
[2] 中国疟疾的防治与研究编委会.中国疟疾的防治与研究[M].北京：人民卫生出版社，1991.166～168
收稿日期：2000-02-28, http://www.100md.com