利培酮对精神分裂症病人内分泌和体液免疫功能的影响
作者：关念红 王相兰 张晋碚 王厚亮 张国超
单位：张国超(中山医科大学 附属第三医院内分泌科，广东 广州 510630)；关念红 王相兰 张晋碚 王厚亮(中山医科大学 附属第三医院精神科，广东 广州 510630)
关键词：利培酮；精神分裂症；性激素类；甲状腺激素类；免疫测定
中国新药与临床杂志000628[摘要] 目的：了解利培酮对精神分裂症病人内分泌和体液免疫功能的影响。方法：未经治疗的精神分裂症病人20例入院后用利培酮治疗，治疗前和治疗4 wk后分别进行PRL，FSH，LH，E2，P，T，T3，T4，FT3，FT4，TSH，rT3,TrAb,IgG,IgA,IgM,C3和C4的测定。结果：治疗后性激素的改变与性别有关，女性的PRL和T分别升高(30±44)μg.L-1和(5±7)nmol.L-1，男性的FSH从(15±6)IU.L-1减少为(9±8)mIU.L-1；20例病人的T4，FT3和rT3分别降低(13±22)nmol.L-1，(0.5±0.6)pmol.L-1和(0.13±0.2)nmol.L-1；体液免疫的指标变化不明显；疗效与PRL的变化量有关。结论：利培酮对精神分裂症病人内分泌功能的影响较大，对体液免疫功能的影响不明显。
, 百拇医药
[中图分类号] R971.4；R749.3
[文献标识码] B
[文章编号] 1007-7669(2000)06-0507-03
随着神经-免疫-内分泌医学研究的进展，抗精神病药与免疫、内分泌功能的研究也倍受关注。传统的抗精神病药是通过阻滞脑内D2受体来发挥效应，对内分泌功能和免疫功能都有一定影响。利培酮是新一代的抗精神病药[1]，是5-HT/D2受体拮抗剂，本研究就精神分裂症病人用利培酮治疗后的性激素、甲状腺功能和体液免疫变化进行观察，以了解其对内分泌和体液免疫功能的影响情况。
病例选择 为1997年12月至1998年4月期间在中山医科大学附属第三医院心理康复病区住院的从未接受治疗的精神分裂症病人20例，排除内分泌、心脏疾病、肝脏疾病、糖尿病等重大躯体疾病，按中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-2-R)确诊。其中男性9例，女性11例；年龄29 a ± s 11 a(15～47 a)；病程29 mo±43 mo(3～168 mo)；利培酮的日平均用量为5.6 mg±1.7 mg(2～8 mg)；治疗4 wk后评定疗效，痊愈3例，好转15例，无效2例。
, 百拇医药
方法 研究对象入院后即留取血液样本，用利培酮治疗4 wk后再次留取血液样本。进行性激素、甲状腺功能和体液免疫指标的测定。
催乳素(PRL)、促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)等性激素的测定用放射免疫分析法，采用天津德普(DPC)生物技术和医学产品有限公司的试剂盒；三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺素受体抗体(TrAb)等与甲状腺功能有关的物质测定用酶免疫法，而反三碘甲状腺原氨酸(rT3)用放射免疫分析法测定，采用SERONO公司的试剂盒；免疫球蛋白IgG,IgA,IgM和补体C3，C4的测定用免疫单扩散法，采用北京华夏科海医用检验试剂开发研创有限公司的试剂盒。
, 百拇医药
用药前后性激素、甲状腺功能、免疫球蛋白和补体等参数比较采用自身配对t检验，疗效与内分泌、免疫及其他因素的关系分析采用逐步回归分析，剂量等因素与内分泌、免疫等因素的相关分析采用等级(Spearman)相关分析。
结果
1 治疗前后性激素的变化 利培酮对精神分裂症病人治疗前后性激素血浓度进行配对t检验，PRL浓度在治疗前后的差异有非常显著意义(P<0.01)，治疗后血浓度较高；其余性激素治疗前后的差异无显著意义(P>0.05)，见表1。
利培酮对9例男性病人治疗前后性激素的血浓度进行配对t检验，FSH浓度治疗前为(15±6)IU.L-1，治疗后为(9±8)IU.L-1，治疗前后比较差异有显著意义(P<0.05)；其余性激素治疗前后的差异无显著意义(P>0.05)。表1 利培酮对20例精神分裂症病人性激素的影响(
±s) 项目
, 百拇医药
治疗前
治疗后
差值
PRL/μg.L-1
51±37
78±38
27±40c
FSH/IU.L-1
20±25
14±17
-6±14a
, http://www.100md.com LH/IU.L-1
20±13
17±14
-3±16a
E2/pmol.L-1
0.17±0.20
0.12±0.08
-0.05±0.24a
P/nmol.L-1
7±15
, http://www.100md.com 10±10
3±20a
T/nmol.L-1
15±16
16±14
1±17a
治疗前后自身配对t检验：aP>0.05,cP<0.01。 利培酮对11例女性病人治疗前后性激素的血浓度进行配对t检验，结果见表2。PRL和T浓度在治疗前后比较差异有显著意义(P<0.05)，治疗后较高；其余性激素治疗前后比较差异无显著意义(P>0.05)。
表2 利培酮对11例女性精神分裂症病人
, 百拇医药
性激素的影响(±s) 项目
治疗前
治疗后
差值
PRL/μg.L-1
71±39
100±28
30±44b
FSH/IU.L-1
24±33
, 百拇医药 18±21
-6±17a
LH/IU.L-1
23±15
21±14
-1±19a
E2/pmol.L-1
0.26±0.26
0.14±0.11
-0.11±0.28a
P/nmol.L-1
, http://www.100md.com
11±20
9±10
-1±25a
T/nmol.L-1
3.0±2.8
8±7
5±7b
治疗前后自身配对t检验：aP>0.05,bP<0.05。2 治疗前后甲状腺功能的变化 对利培酮治疗前后与甲状腺功能有关物质的血浓度进行配对t检验，结果见表3。T4，FT3和rT3浓度在治疗前后的差异有显著和非常显著意义(P<0.05,P<0.01)，治疗后较低；其余指标治疗前后的差异无显著意义(P>0.05)。
, http://www.100md.com
表3 利培酮对20例精神分裂症病人甲状
腺功能的影响(±s) 项目
治疗前
治疗后
差值
T3/nmol.L-1
1.8±0.8
2.0±0.5
0.17±57a
T4/nmol.L-1
, http://www.100md.com
85±28
72±23
-13±22b
FT3/pmol.L-1
4.0±0.9
3.5±0.7
-0.5±0.6c
FT4/pmol.L-1
13±4
12±5
-1±4a
, 百拇医药
TSH/mIU.L-1
1.6±1.4
2.1±1.8
0.5±1.6a
rT3/nmol.L-1
1.00±0.26
0.90±0.22
-0.13±0.27b
TrAb
0.8±0.3
, 百拇医药 0.8±0.3
-0.03±0.19a
治疗前后自身配对t检验：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。
3 治疗前后体液免疫功能的变化 对利培酮治疗前后与体液免疫有关蛋白的血浓度进行配对t检验，结果表明IgG,IgA,IgM,C3，C4的浓度在治疗前后的差异无显著意义(P>0.05)。
4 疗效与内分泌、体液免疫各项指标的变化量及其他因素的相互关系 以疗效为因变量，各项性激素变化量(治疗后的浓度减去治疗前的浓度)、甲状腺功能的各项指标的变化量、各项体液免疫指标的变化量、年龄、性别、病程和利培酮剂量为自变量(性别和疗效进行量化：男=1，女=2；痊愈=3，好转=2，无效=1)，进行逐步回归分析[2]，检验水准α=0.05时，得方程E(effect)=1.65+0.01 dprl(F=6.62,P=0.0244,R2=0.36)，即只有PRL的变化量进入方程，当PRL增高较多时疗效较好。
, 百拇医药
5 内分泌、体液免疫等各项指标的变化量与剂量等因素的相互关系 以各项性激素变化量、甲状腺功能的各项指标的变化量、各项体液免疫指标的变化量等与年龄、性别、病程和利培酮剂量等进行Spearman相关分析[3]，仅发现FSH的变化量与性别间的相关系数有显著意义(r=0.5018,P<0.05)。
讨论 本研究发现，利培酮对PRL的影响与性别有关，女性病人的PRL升高，而男性的变化不明显。抗精神病药阻滞结节漏斗DA系统PRL分泌细胞上的D2受体抑制PRL细胞分泌PRL的作用，使PRL分泌增加；而5-HT对PRL的作用相反，通过刺激下丘脑催乳素释放激素(PRH)使PRL分泌减少[4]。由此，我们推测利培酮可能对女性病人的D2受体的拮抗较强。有报道认为精神分裂症病人服用抗精神病药物后，血PRL的升高与疗效有相关性[5]，而本研究发现PRL增高较多时疗效较好的结果提示：利培酮对女性病人的疗效可能较男性病人好，此推测与Chouinard等[6]的报道相符。
, 百拇医药
本研究发现精神分裂症病人使用利培酮后，FSH的变化与性别有关，男性的FSH减少，女性的变化不明显。这可能是利培酮影响了5-HT的代谢，从而影响了下丘脑-垂体-性腺轴多种反馈系统和神经元回路的调节过程[7]，使FSH等性激素的代谢发生改变。本研究还发现女性精神分裂症病人利培酮治疗后T增加，E2相对减少(P=0.202)，可能与利培酮影响T转化为E2有关。
有报道认为精神分裂症病人的情绪行为障碍，使甲状腺功能异常[8]。本研究发现利培酮治疗后T4和其无活性代谢产物rT3降低，但其游离状态的FT4和有活性的代谢产物T3却变化不明显；T3变化虽不明显，但其游离状态的FT3却减少，这些难以用病人情绪行为障碍解释。由于5-HT能神经可兴奋下丘脑-甲状腺的功能[7]，为此，我们推测利培酮治疗后的甲状腺功能的变化，可能与利培酮作为5-HT受体拮抗剂抑制下丘脑-甲状腺的功能有关。
, http://www.100md.com
不少学者认为抗精神病药与精神分裂症病人的免疫功能变化有关，霍克钧等[9]报道正在接受抗精神病药治疗的病人血清IgG,IgM显著增高。但本研究发现利培酮对精神分裂症病人的免疫球蛋白和补体的影响不大。
综上所述，利培酮对精神分裂症病人内分泌功能的影响较大，可引起性激素、甲状腺素的改变，对性激素的影响有性别差异；疗效与PRL的变化量有关；但是，利培酮对体液免疫功能的影响不明显。但本研究样本例数较少，未设安慰剂对照组，更详尽或细致的结果尚有待于进一步探索。
[参考文献]
[1] 蔡庆旗，薛蓉蓉，翁信会.利培酮治疗精神分裂症[J]. 中国新药与临床杂志，1998，17：343-344.
[2] 方积乾，徐勇勇，余松林，苏炳华，吴启宏.医学统计学与电脑实验.第1版[M]. 上海：上海科学技术出版社，1997.268-273.
, http://www.100md.com
[3] 杨树勤，主编.卫生统计学.第3版[M]. 北京：人民卫生出版社，1994.109.
[4] 张育文，关新民.多巴胺[A].见：韩济生，关新民，主编.医用神经生物学.第1版[M].武汉：武汉出版社，1996.100.
[5] 杨甫德，吉中孚.抗精神病药物效应与神经内分泌反应[J]. 中国神经精神疾病杂志，1997，23：192.
[6] Chouinard G, Vainer JL, Belanger MC, et al. Risperidone and clozapine in the treatment of drug-resistant schizophrenia and neuroleptic-induced supersensitivity psychosis[J]. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry,1994,18:1129-1141.
[7] 张育文，关新民.5-羟色胺[A].见：韩济生，关新民，主编.医用神经生物学.第1版[M].武汉：武汉出版社，1996.118.
[8] 王文玲，翟正万，邬建民.住院精神分裂症患者血清甲状腺素放射免疫学测定初步分析[J]. 四川精神卫生，1995，8：25-28.
[9] 霍克钧，袁德基，刘协和，吴梅筠，张念文，彭 韬.精神分裂症患者血清免疫球蛋白的初步观察[J]. 中华神经精神科杂志，1979，12：161.
[收稿日期] 1998-08-27 [接受日期] 2000-07-26, 百拇医药
单位：张国超(中山医科大学 附属第三医院内分泌科，广东 广州 510630)；关念红 王相兰 张晋碚 王厚亮(中山医科大学 附属第三医院精神科，广东 广州 510630)
关键词：利培酮；精神分裂症；性激素类；甲状腺激素类；免疫测定
中国新药与临床杂志000628[摘要] 目的：了解利培酮对精神分裂症病人内分泌和体液免疫功能的影响。方法：未经治疗的精神分裂症病人20例入院后用利培酮治疗，治疗前和治疗4 wk后分别进行PRL，FSH，LH，E2，P，T，T3，T4，FT3，FT4，TSH，rT3,TrAb,IgG,IgA,IgM,C3和C4的测定。结果：治疗后性激素的改变与性别有关，女性的PRL和T分别升高(30±44)μg.L-1和(5±7)nmol.L-1，男性的FSH从(15±6)IU.L-1减少为(9±8)mIU.L-1；20例病人的T4，FT3和rT3分别降低(13±22)nmol.L-1，(0.5±0.6)pmol.L-1和(0.13±0.2)nmol.L-1；体液免疫的指标变化不明显；疗效与PRL的变化量有关。结论：利培酮对精神分裂症病人内分泌功能的影响较大，对体液免疫功能的影响不明显。
, 百拇医药
[中图分类号] R971.4；R749.3
[文献标识码] B
[文章编号] 1007-7669(2000)06-0507-03
随着神经-免疫-内分泌医学研究的进展，抗精神病药与免疫、内分泌功能的研究也倍受关注。传统的抗精神病药是通过阻滞脑内D2受体来发挥效应，对内分泌功能和免疫功能都有一定影响。利培酮是新一代的抗精神病药[1]，是5-HT/D2受体拮抗剂，本研究就精神分裂症病人用利培酮治疗后的性激素、甲状腺功能和体液免疫变化进行观察，以了解其对内分泌和体液免疫功能的影响情况。
病例选择 为1997年12月至1998年4月期间在中山医科大学附属第三医院心理康复病区住院的从未接受治疗的精神分裂症病人20例，排除内分泌、心脏疾病、肝脏疾病、糖尿病等重大躯体疾病，按中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-2-R)确诊。其中男性9例，女性11例；年龄29 a ± s 11 a(15～47 a)；病程29 mo±43 mo(3～168 mo)；利培酮的日平均用量为5.6 mg±1.7 mg(2～8 mg)；治疗4 wk后评定疗效，痊愈3例，好转15例，无效2例。
, 百拇医药
方法 研究对象入院后即留取血液样本，用利培酮治疗4 wk后再次留取血液样本。进行性激素、甲状腺功能和体液免疫指标的测定。
催乳素(PRL)、促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)等性激素的测定用放射免疫分析法，采用天津德普(DPC)生物技术和医学产品有限公司的试剂盒；三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺素受体抗体(TrAb)等与甲状腺功能有关的物质测定用酶免疫法，而反三碘甲状腺原氨酸(rT3)用放射免疫分析法测定，采用SERONO公司的试剂盒；免疫球蛋白IgG,IgA,IgM和补体C3，C4的测定用免疫单扩散法，采用北京华夏科海医用检验试剂开发研创有限公司的试剂盒。
, 百拇医药
用药前后性激素、甲状腺功能、免疫球蛋白和补体等参数比较采用自身配对t检验，疗效与内分泌、免疫及其他因素的关系分析采用逐步回归分析，剂量等因素与内分泌、免疫等因素的相关分析采用等级(Spearman)相关分析。
结果
1 治疗前后性激素的变化 利培酮对精神分裂症病人治疗前后性激素血浓度进行配对t检验，PRL浓度在治疗前后的差异有非常显著意义(P<0.01)，治疗后血浓度较高；其余性激素治疗前后的差异无显著意义(P>0.05)，见表1。
利培酮对9例男性病人治疗前后性激素的血浓度进行配对t检验，FSH浓度治疗前为(15±6)IU.L-1，治疗后为(9±8)IU.L-1，治疗前后比较差异有显著意义(P<0.05)；其余性激素治疗前后的差异无显著意义(P>0.05)。表1 利培酮对20例精神分裂症病人性激素的影响(
±s) 项目, 百拇医药
治疗前
治疗后
差值
PRL/μg.L-1
51±37
78±38
27±40c
FSH/IU.L-1
20±25
14±17
-6±14a
, http://www.100md.com LH/IU.L-1
20±13
17±14
-3±16a
E2/pmol.L-1
0.17±0.20
0.12±0.08
-0.05±0.24a
P/nmol.L-1
7±15
, http://www.100md.com 10±10
3±20a
T/nmol.L-1
15±16
16±14
1±17a
治疗前后自身配对t检验：aP>0.05,cP<0.01。 利培酮对11例女性病人治疗前后性激素的血浓度进行配对t检验，结果见表2。PRL和T浓度在治疗前后比较差异有显著意义(P<0.05)，治疗后较高；其余性激素治疗前后比较差异无显著意义(P>0.05)。
表2 利培酮对11例女性精神分裂症病人
, 百拇医药
性激素的影响(
±s) 项目治疗前
治疗后
差值
PRL/μg.L-1
71±39
100±28
30±44b
FSH/IU.L-1
24±33
, 百拇医药 18±21
-6±17a
LH/IU.L-1
23±15
21±14
-1±19a
E2/pmol.L-1
0.26±0.26
0.14±0.11
-0.11±0.28a
P/nmol.L-1
, http://www.100md.com
11±20
9±10
-1±25a
T/nmol.L-1
3.0±2.8
8±7
5±7b
治疗前后自身配对t检验：aP>0.05,bP<0.05。2 治疗前后甲状腺功能的变化 对利培酮治疗前后与甲状腺功能有关物质的血浓度进行配对t检验，结果见表3。T4，FT3和rT3浓度在治疗前后的差异有显著和非常显著意义(P<0.05,P<0.01)，治疗后较低；其余指标治疗前后的差异无显著意义(P>0.05)。
, http://www.100md.com
表3 利培酮对20例精神分裂症病人甲状
腺功能的影响(
±s) 项目治疗前
治疗后
差值
T3/nmol.L-1
1.8±0.8
2.0±0.5
0.17±57a
T4/nmol.L-1
, http://www.100md.com
85±28
72±23
-13±22b
FT3/pmol.L-1
4.0±0.9
3.5±0.7
-0.5±0.6c
FT4/pmol.L-1
13±4
12±5
-1±4a
, 百拇医药
TSH/mIU.L-1
1.6±1.4
2.1±1.8
0.5±1.6a
rT3/nmol.L-1
1.00±0.26
0.90±0.22
-0.13±0.27b
TrAb
0.8±0.3
, 百拇医药 0.8±0.3
-0.03±0.19a
治疗前后自身配对t检验：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。
3 治疗前后体液免疫功能的变化 对利培酮治疗前后与体液免疫有关蛋白的血浓度进行配对t检验，结果表明IgG,IgA,IgM,C3，C4的浓度在治疗前后的差异无显著意义(P>0.05)。
4 疗效与内分泌、体液免疫各项指标的变化量及其他因素的相互关系 以疗效为因变量，各项性激素变化量(治疗后的浓度减去治疗前的浓度)、甲状腺功能的各项指标的变化量、各项体液免疫指标的变化量、年龄、性别、病程和利培酮剂量为自变量(性别和疗效进行量化：男=1，女=2；痊愈=3，好转=2，无效=1)，进行逐步回归分析[2]，检验水准α=0.05时，得方程E(effect)=1.65+0.01 dprl(F=6.62,P=0.0244,R2=0.36)，即只有PRL的变化量进入方程，当PRL增高较多时疗效较好。
, 百拇医药
5 内分泌、体液免疫等各项指标的变化量与剂量等因素的相互关系 以各项性激素变化量、甲状腺功能的各项指标的变化量、各项体液免疫指标的变化量等与年龄、性别、病程和利培酮剂量等进行Spearman相关分析[3]，仅发现FSH的变化量与性别间的相关系数有显著意义(r=0.5018,P<0.05)。
讨论 本研究发现，利培酮对PRL的影响与性别有关，女性病人的PRL升高，而男性的变化不明显。抗精神病药阻滞结节漏斗DA系统PRL分泌细胞上的D2受体抑制PRL细胞分泌PRL的作用，使PRL分泌增加；而5-HT对PRL的作用相反，通过刺激下丘脑催乳素释放激素(PRH)使PRL分泌减少[4]。由此，我们推测利培酮可能对女性病人的D2受体的拮抗较强。有报道认为精神分裂症病人服用抗精神病药物后，血PRL的升高与疗效有相关性[5]，而本研究发现PRL增高较多时疗效较好的结果提示：利培酮对女性病人的疗效可能较男性病人好，此推测与Chouinard等[6]的报道相符。
, 百拇医药
本研究发现精神分裂症病人使用利培酮后，FSH的变化与性别有关，男性的FSH减少，女性的变化不明显。这可能是利培酮影响了5-HT的代谢，从而影响了下丘脑-垂体-性腺轴多种反馈系统和神经元回路的调节过程[7]，使FSH等性激素的代谢发生改变。本研究还发现女性精神分裂症病人利培酮治疗后T增加，E2相对减少(P=0.202)，可能与利培酮影响T转化为E2有关。
有报道认为精神分裂症病人的情绪行为障碍，使甲状腺功能异常[8]。本研究发现利培酮治疗后T4和其无活性代谢产物rT3降低，但其游离状态的FT4和有活性的代谢产物T3却变化不明显；T3变化虽不明显，但其游离状态的FT3却减少，这些难以用病人情绪行为障碍解释。由于5-HT能神经可兴奋下丘脑-甲状腺的功能[7]，为此，我们推测利培酮治疗后的甲状腺功能的变化，可能与利培酮作为5-HT受体拮抗剂抑制下丘脑-甲状腺的功能有关。
, http://www.100md.com
不少学者认为抗精神病药与精神分裂症病人的免疫功能变化有关，霍克钧等[9]报道正在接受抗精神病药治疗的病人血清IgG,IgM显著增高。但本研究发现利培酮对精神分裂症病人的免疫球蛋白和补体的影响不大。
综上所述，利培酮对精神分裂症病人内分泌功能的影响较大，可引起性激素、甲状腺素的改变，对性激素的影响有性别差异；疗效与PRL的变化量有关；但是，利培酮对体液免疫功能的影响不明显。但本研究样本例数较少，未设安慰剂对照组，更详尽或细致的结果尚有待于进一步探索。
[参考文献]
[1] 蔡庆旗，薛蓉蓉，翁信会.利培酮治疗精神分裂症[J]. 中国新药与临床杂志，1998，17：343-344.
[2] 方积乾，徐勇勇，余松林，苏炳华，吴启宏.医学统计学与电脑实验.第1版[M]. 上海：上海科学技术出版社，1997.268-273.
, http://www.100md.com
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[4] 张育文，关新民.多巴胺[A].见：韩济生，关新民，主编.医用神经生物学.第1版[M].武汉：武汉出版社，1996.100.
[5] 杨甫德，吉中孚.抗精神病药物效应与神经内分泌反应[J]. 中国神经精神疾病杂志，1997，23：192.
[6] Chouinard G, Vainer JL, Belanger MC, et al. Risperidone and clozapine in the treatment of drug-resistant schizophrenia and neuroleptic-induced supersensitivity psychosis[J]. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry,1994,18:1129-1141.
[7] 张育文，关新民.5-羟色胺[A].见：韩济生，关新民，主编.医用神经生物学.第1版[M].武汉：武汉出版社，1996.118.
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[收稿日期] 1998-08-27 [接受日期] 2000-07-26, 百拇医药