一氧化氮在小儿缺氧性肺动脉高压中的临床研究进展
作者：莫艺璇
单位：桂林市中西医结合医院儿科 广西桂林市 541004
关键词：
华夏医学000293 早在1980年人们已经发现血管扩张依赖于完整的血管内皮细胞释放内源性松弛因子(EDRF)，1987年Palmer[1]和Ignarro[2]先后证实内皮舒张因子即一氧化氮(NO)，具有舒张血管作用。近几年来研究表明， NO是一种新的信使分子和杀伤分子，在各种生理功能调节和病理生理过程中发挥重要作用，特别是在缺氧性肺动脉高压中愈来愈引起人们的重视。 NO吸入治疗肺动脉高压已开始用于临床，是解决肺动脉高压很有前途的治疗手段。
1 内源性NO的生物学特征及扩血管机理
生物体内NO主要由NADPH-细胞色素p450单加氧酶产生，该酶催化左旋精氨酸(L-ary)氧化，产生NO和左旋瓜氨酸，又称NO合成酶(NOS)，现已发现两类三种。一类是原生NOS，包括神经性和内皮性两种，另一类呈诱生NOS。合成的NO可直接从细胞内弥散至组织间隙，对邻近细胞发挥旁分泌调节作用，也可对产生细胞发挥自分泌作用。NO是一种自由基，体内半哀期3～6秒，主要代谢方式是被氧化为NO-2和NO-3，也可被血红蛋白氢醌灭活。NO的生物效应多通过受体介导，受体可能为酶或酶分子中的Fe2+或铁卟啉或血红素。在血管内皮细胞内，NOS催化L-ary生成NO，当NO自血管内皮细胞释放后，它具有亲脂性，能很快弥漫到临近的血管平滑肌细胞，在平滑肌细胞内与鸟苷酸环化酶中含铁血红素结合并激活，使细胞内CGMP(环磷酸鸟苷)增高，降低细胞内游离钙，使血管平滑肌舒张[3]达到扩血管作用。 NO的半衰期短，因此只产生局部的扩血管效应。
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2 内源性NO代谢与肺动脉高压的关系
肺动脉内皮细胞及其与平滑肌细胞之间的相互作用在决定肺血管张力及反应性方面起着十分重要的作用，内源性NO代谢障碍，即释放抑制，是缺氧性肺动脉高压形成的主要原因。低氧血症时肺血管内皮受损，使肺血管内皮舒张因子(EDRF)合成和释放减少，导致肺血管阻力增加，引起肺动脉高压。低氧血症可使肺血管局部释放花生四稀酸增加，增加了肺血管的收缩性[4]，缺氧性患者肺动脉内皮细胞不能释放NO，主要是由于NOS的继发性异常引起的，因缺氧直接抑制NOS的基因转录和翻译[5，6]，肺动脉高压还与长期慢性缺氧引起肺血管内皮细胞增殖机化有关。血中毒毛旋花K水平增高也抑制细胞Na+/K+ATP酶活性，导致细胞内CAMP/CGMP水平失衡、肺血管收缩。但主要与肺动脉内皮细胞在缺氧条件下NO代谢有关。目前，越来越多的研究证明， NO和NO的血管扩张剂可抑制血管内皮细胞增殖、机化。提示缺氧性肺动脉高压患者肺动脉内皮细胞生成和释放NO减少，导致肺血管缺氧性收缩反应，又参与病理状态下肺血管的结构变化[7]。随着细胞及分子生物学技术发展，将进一步阐述NO在肺动脉高压形成的机制。
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3 NO治疗缺氧性肺动脉高压的原理
扩张肺动脉是降低肺动脉高压的关键，临床常用的血管扩张药对肺血管无选择性，在降低肺动脉压的同时也降低体动脉压，如α-阻滞剂酚妥拉明等。钙拮抗剂硝苯吡啶，仅有20%对肺动脉压有效[8]，对严重肺动脉高压，常肺动脉压无明显变化，而体循环压明显降低，出现低血压、心肌缺血，限制了在临床的应用。当NO由气道吸入后，通过肺泡壁进入肺毛细血管平滑肌细胞，它直接以NO气体形式或间接以S-亚巯基硫醇形成或刺激鸟苷酸环化酶，促进CGMP的合成，从而使血管平滑肌松弛，达到扩血管作用[9]。动物实验证明，NO可选择性扩张肺动脉、抑制缺氧性肺动脉收缩，降低肺动脉压。NO作用于肺部血管是因为NO吸入后80%～90%进入血流并立即与血红蛋白的血红素环结合(血红蛋白的血红素结构与NO有较强的亲合性)，形成亚硝酰基血红蛋白，最后形成硝酸盐及亚硝酸盐通过尿液，少量通过唾液和肠道排泄[10，11]。由于NO在血管内快速灭活，它对体循环不产生作用。同时，NO仅扩张具有通气功能良好的肺泡毛细血管，增加有气体交换功能肺泡的血流量，增加通气/血流比例，提高患者动脉血氧分压[12]。
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4 NO治疗小儿缺氧性肺动脉高压的临床应用
近年来，NO作为较理想的肺血管扩张剂，已由动物实验逐步过渡到临床对肺动脉高压的治疗上面。吸入NO经呼吸性支气管和肺泡弥散至周围的局部肺血管，可治疗缺氧时血管内皮细胞NO合成释放减少引起的肺动脉高压。在对PPHN的治疗中，美国两家医疗机构率先将NO以吸入方式应用于PPHN患儿。 Roberts[13]等1992年使用NO吸入浓度80ppm，吸入时间30min，全部6例患者血氧饱和度均得到明显改善。同时Kinsella等[14]对9例PPHN患儿采用NO吸入浓度为(10～20)ppm，吸入时间4h，其中6例患儿以NO吸入浓度6ppm，维持24h，其选择性肺动脉扩张作用显著，氧合作用明显改善，对血压无影响。在对先心合并肺动脉高压的治疗中，Journois[15]等1994年对17例经常规治疗无效的先天性心脏病合并肺动脉高压患儿给予NO吸入浓度为20ppm，结果表明，所有患儿肺动脉压均有下降，平均肺动脉压降低(34±21)%，不伴明显体循环压力改变，动脉血氧饱和度增加(37±28)%。同年Winberg等[16]对22例先心患儿进行NO吸入40ppm10min，该治疗使13例合并肺动脉高压者肺血管阻力降低34%，而对肺动脉阻力正常者无影响，证明NO吸入可选择性降低肺动脉压力。徐衍梅等也报告12例先心肺动脉高压在吸入NO35～55ppm20min明显降低肺动脉压力[17]。陈贤楠等[18]报告10例患儿NO吸入持续时间最短1h，最长5d，范围5～50ppm，PaO2/FiO2上升48±17，平均肺动脉压下降(17±10)%，杜立中报道10例ARDS患儿吸入NO浓度20ppm，多数患儿氧合指数在数分钟后开始改善，肺动脉平均血流增加。4h后，当吸入浓度降为6ppm，仍能维持氧合指数，提示NO能降低ARDS患儿的肺动脉压，改善通气/血流比值，对重度肺炎和各种病因引起的低氧性呼衰的运用已有报道。随着基因工程及一氧化氮体系分子生物学研究的进展，应用NO合成酶基因治疗低氧性肺动脉高压的基础研究已取得初步进展[19]。
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5 NO毒性及防治方法
5.1 NO本身是一种自由基，大剂量吸入对肺有直接损伤作用。但吸入浓度在80ppm内，吸入数天后未见对肺毒性作用的报告[20]。
5.2 NO与O2结合后产生NO2对肺有直接损伤作用，NO2生成取决于NO浓度的平方与氧浓度。此外，NO与NO2反应产生NO3也参与对肺的损伤，NO2安全限为5×10-6，临床上所用NO吸入浓度很少使NO2超过2×10-6，20×10-6浓度吸入NO， NO2均<1×10-6[21]。同时通过有效监测NO、 NO2浓度，其毒性作用可避免。
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5.3 NO与血红蛋白亲和力较CO与血红蛋白亲和力大280～1500倍，与还原型血红蛋白的结合力较氧合型高5～20倍，高铁血红蛋白血症的产生取决于患者的血红蛋白浓度及氧化程度，高铁血红蛋白还原酶活性及最终NO吸入量，一般浓度20～80ppm，高铁血红蛋白很少超过2%，数天后可有增加，但很少超过10%，可用VitC静脉应用预防。有报道在动物NO吸入数天后出血时间延长。总之，外源性吸入NO为临床有效治疗缺氧性肺动脉高压提供了新的方法和希望。但吸入NO并不象吸入O2那么简便，其装置和技术十分复杂，其最佳剂量、疗程及毒性机理需进一步研究。
参考文献
1，Palmer RMJ，Ferrige AG,Moncada Q.S.Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature，1987,327:524
, http://www.100md.com
2，Ignarro Lj,Georgette M,Buga,et al.Endothelium-derived relaxing fector produced and reteased from artery and vein is nitric oxide.Proc Natl Acad Sci USA,1987,84:9265
3，Ignarro Lj.Biological action and properties of endothiumderived nitric oxide formed and released from artery and vein.Circ Res,1989,65(1):1
4，熊一霞，倪殿涛，沈丽英.一氧化氮代谢与缺氧性肺动脉高压的形成及其治疗应用.国外医学内科分册，1994，21(12)：519
5，杜军保，赵斌，黎文，等.一氧化氮合酶MRAN在缺氧性肺动脉高压大鼠肺动脉的表达.中华儿科杂志,1998,36(1)：19
, 百拇医药
6，曲丕鑫，徐军，陈顺存，等.慢性缺氧时大鼠肺动脉和右心室内皮素与一氧化氮合成酶MRAN表达的影响.中华医学杂志，1995，75(8)：479
7，Gary UC,Hassid A.Nirtric oxide generating vasodilators and 8-Bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured vat vascular smooth muscle cells.J Clin Invest,1989,83:1774
8，Reeves JT,Groves BM,Turkevich D.The case for treatment of seleded patients with primary pulmonary hypertension.Am Rev Respiv Dic,1986,134:842
, 百拇医药
9，Pepke-Zaba J,Higenbottam Tw,Din-xuan AT,et al.Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension.Lancet,1991,338(6):1173
10，Miller cc,Miler JWR.Pulmonary Vascular Smooth-muscle regulation:the rote of inhaled nitric oxide gas.Respiratory Care,1992,37:1175
11，Wessel DL,Adatia L,Thompson JZ,et al.Delivery and monitoring of nitric oxide in patients with pulmonary hypertension.Crit Care Med,1994,22(8):930
, 百拇医药
12，张涛海，曾维帮.肺动脉高压治疗进展.国外医学.麻醉与复苏分册,1995,16(6):331
13，Roberts JD,Polaner DM,Lang P,et al.Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn.Lancet,1992,340(4):818
14，Kinsella JP,Neish SR,Shaffer E,et al.Low-dose inhalational nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn.Lancet,1992,340(4):819
15，Journois D,Pouard P,Mauriat P,et al.Inhaled nitric oxide as a therapy for pulmonary hypertension after operations for congenital heart defects.J Thorac Cardiovasc Surg,1994,107:1129
, 百拇医药
16，Winberg P,Lundell BP,Gustafsson LE.Effect of inhaled nitric oxide on raised Pulmonary vascular resistance in children with congenital heart disease.Br Heart J,1994,71(3):282
17，徐衍梅，李渝芬，谢育梅.一氧化氮治疗小儿先天性心脏病合并肺动脉高压的临床初步探讨.实用儿科杂志，1996，11(4)：215
18，陈贤楠，吴冀北，耿荣，等.一氧化氮吸入疗法的实验和临床研究.实用儿科杂志，1996，11(4)：211
19，贾建锋，杜军保.一氧化氮合酶基因治疗低氧性肺动脉高压的探索.中华儿科杂志，1999，37(1)：55
20，杜立中.一氧化氮吸入在治疗新生呼吸系统疾病中的应用.实用儿科杂志，1997，12(2)：67
21，胡明昌，内皮源性松弛因子/一氧化氮在人类疾病中的作用.临床儿科杂志，1996，14(11)：57
22，刘敬，陈自励.一氧化氮吸入疗法在新生儿肺动脉高压中的应用.实用儿科杂志，1996，11(1)：45
23，杜军保.小儿肺动脉高压的研究进展.中华儿科杂志，1996，34(3)：203
(收稿 1999-08-27), http://www.100md.com
单位：桂林市中西医结合医院儿科 广西桂林市 541004
关键词：
华夏医学000293 早在1980年人们已经发现血管扩张依赖于完整的血管内皮细胞释放内源性松弛因子(EDRF)，1987年Palmer[1]和Ignarro[2]先后证实内皮舒张因子即一氧化氮(NO)，具有舒张血管作用。近几年来研究表明， NO是一种新的信使分子和杀伤分子，在各种生理功能调节和病理生理过程中发挥重要作用，特别是在缺氧性肺动脉高压中愈来愈引起人们的重视。 NO吸入治疗肺动脉高压已开始用于临床，是解决肺动脉高压很有前途的治疗手段。
1 内源性NO的生物学特征及扩血管机理
生物体内NO主要由NADPH-细胞色素p450单加氧酶产生，该酶催化左旋精氨酸(L-ary)氧化，产生NO和左旋瓜氨酸，又称NO合成酶(NOS)，现已发现两类三种。一类是原生NOS，包括神经性和内皮性两种，另一类呈诱生NOS。合成的NO可直接从细胞内弥散至组织间隙，对邻近细胞发挥旁分泌调节作用，也可对产生细胞发挥自分泌作用。NO是一种自由基，体内半哀期3～6秒，主要代谢方式是被氧化为NO-2和NO-3，也可被血红蛋白氢醌灭活。NO的生物效应多通过受体介导，受体可能为酶或酶分子中的Fe2+或铁卟啉或血红素。在血管内皮细胞内，NOS催化L-ary生成NO，当NO自血管内皮细胞释放后，它具有亲脂性，能很快弥漫到临近的血管平滑肌细胞，在平滑肌细胞内与鸟苷酸环化酶中含铁血红素结合并激活，使细胞内CGMP(环磷酸鸟苷)增高，降低细胞内游离钙，使血管平滑肌舒张[3]达到扩血管作用。 NO的半衰期短，因此只产生局部的扩血管效应。
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2 内源性NO代谢与肺动脉高压的关系
肺动脉内皮细胞及其与平滑肌细胞之间的相互作用在决定肺血管张力及反应性方面起着十分重要的作用，内源性NO代谢障碍，即释放抑制，是缺氧性肺动脉高压形成的主要原因。低氧血症时肺血管内皮受损，使肺血管内皮舒张因子(EDRF)合成和释放减少，导致肺血管阻力增加，引起肺动脉高压。低氧血症可使肺血管局部释放花生四稀酸增加，增加了肺血管的收缩性[4]，缺氧性患者肺动脉内皮细胞不能释放NO，主要是由于NOS的继发性异常引起的，因缺氧直接抑制NOS的基因转录和翻译[5，6]，肺动脉高压还与长期慢性缺氧引起肺血管内皮细胞增殖机化有关。血中毒毛旋花K水平增高也抑制细胞Na+/K+ATP酶活性，导致细胞内CAMP/CGMP水平失衡、肺血管收缩。但主要与肺动脉内皮细胞在缺氧条件下NO代谢有关。目前，越来越多的研究证明， NO和NO的血管扩张剂可抑制血管内皮细胞增殖、机化。提示缺氧性肺动脉高压患者肺动脉内皮细胞生成和释放NO减少，导致肺血管缺氧性收缩反应，又参与病理状态下肺血管的结构变化[7]。随着细胞及分子生物学技术发展，将进一步阐述NO在肺动脉高压形成的机制。
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3 NO治疗缺氧性肺动脉高压的原理
扩张肺动脉是降低肺动脉高压的关键，临床常用的血管扩张药对肺血管无选择性，在降低肺动脉压的同时也降低体动脉压，如α-阻滞剂酚妥拉明等。钙拮抗剂硝苯吡啶，仅有20%对肺动脉压有效[8]，对严重肺动脉高压，常肺动脉压无明显变化，而体循环压明显降低，出现低血压、心肌缺血，限制了在临床的应用。当NO由气道吸入后，通过肺泡壁进入肺毛细血管平滑肌细胞，它直接以NO气体形式或间接以S-亚巯基硫醇形成或刺激鸟苷酸环化酶，促进CGMP的合成，从而使血管平滑肌松弛，达到扩血管作用[9]。动物实验证明，NO可选择性扩张肺动脉、抑制缺氧性肺动脉收缩，降低肺动脉压。NO作用于肺部血管是因为NO吸入后80%～90%进入血流并立即与血红蛋白的血红素环结合(血红蛋白的血红素结构与NO有较强的亲合性)，形成亚硝酰基血红蛋白，最后形成硝酸盐及亚硝酸盐通过尿液，少量通过唾液和肠道排泄[10，11]。由于NO在血管内快速灭活，它对体循环不产生作用。同时，NO仅扩张具有通气功能良好的肺泡毛细血管，增加有气体交换功能肺泡的血流量，增加通气/血流比例，提高患者动脉血氧分压[12]。
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4 NO治疗小儿缺氧性肺动脉高压的临床应用
近年来，NO作为较理想的肺血管扩张剂，已由动物实验逐步过渡到临床对肺动脉高压的治疗上面。吸入NO经呼吸性支气管和肺泡弥散至周围的局部肺血管，可治疗缺氧时血管内皮细胞NO合成释放减少引起的肺动脉高压。在对PPHN的治疗中，美国两家医疗机构率先将NO以吸入方式应用于PPHN患儿。 Roberts[13]等1992年使用NO吸入浓度80ppm，吸入时间30min，全部6例患者血氧饱和度均得到明显改善。同时Kinsella等[14]对9例PPHN患儿采用NO吸入浓度为(10～20)ppm，吸入时间4h，其中6例患儿以NO吸入浓度6ppm，维持24h，其选择性肺动脉扩张作用显著，氧合作用明显改善，对血压无影响。在对先心合并肺动脉高压的治疗中，Journois[15]等1994年对17例经常规治疗无效的先天性心脏病合并肺动脉高压患儿给予NO吸入浓度为20ppm，结果表明，所有患儿肺动脉压均有下降，平均肺动脉压降低(34±21)%，不伴明显体循环压力改变，动脉血氧饱和度增加(37±28)%。同年Winberg等[16]对22例先心患儿进行NO吸入40ppm10min，该治疗使13例合并肺动脉高压者肺血管阻力降低34%，而对肺动脉阻力正常者无影响，证明NO吸入可选择性降低肺动脉压力。徐衍梅等也报告12例先心肺动脉高压在吸入NO35～55ppm20min明显降低肺动脉压力[17]。陈贤楠等[18]报告10例患儿NO吸入持续时间最短1h，最长5d，范围5～50ppm，PaO2/FiO2上升48±17，平均肺动脉压下降(17±10)%，杜立中报道10例ARDS患儿吸入NO浓度20ppm，多数患儿氧合指数在数分钟后开始改善，肺动脉平均血流增加。4h后，当吸入浓度降为6ppm，仍能维持氧合指数，提示NO能降低ARDS患儿的肺动脉压，改善通气/血流比值，对重度肺炎和各种病因引起的低氧性呼衰的运用已有报道。随着基因工程及一氧化氮体系分子生物学研究的进展，应用NO合成酶基因治疗低氧性肺动脉高压的基础研究已取得初步进展[19]。
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5 NO毒性及防治方法
5.1 NO本身是一种自由基，大剂量吸入对肺有直接损伤作用。但吸入浓度在80ppm内，吸入数天后未见对肺毒性作用的报告[20]。
5.2 NO与O2结合后产生NO2对肺有直接损伤作用，NO2生成取决于NO浓度的平方与氧浓度。此外，NO与NO2反应产生NO3也参与对肺的损伤，NO2安全限为5×10-6，临床上所用NO吸入浓度很少使NO2超过2×10-6，20×10-6浓度吸入NO， NO2均<1×10-6[21]。同时通过有效监测NO、 NO2浓度，其毒性作用可避免。
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5.3 NO与血红蛋白亲和力较CO与血红蛋白亲和力大280～1500倍，与还原型血红蛋白的结合力较氧合型高5～20倍，高铁血红蛋白血症的产生取决于患者的血红蛋白浓度及氧化程度，高铁血红蛋白还原酶活性及最终NO吸入量，一般浓度20～80ppm，高铁血红蛋白很少超过2%，数天后可有增加，但很少超过10%，可用VitC静脉应用预防。有报道在动物NO吸入数天后出血时间延长。总之，外源性吸入NO为临床有效治疗缺氧性肺动脉高压提供了新的方法和希望。但吸入NO并不象吸入O2那么简便，其装置和技术十分复杂，其最佳剂量、疗程及毒性机理需进一步研究。
参考文献
1，Palmer RMJ，Ferrige AG,Moncada Q.S.Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature，1987,327:524
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2，Ignarro Lj,Georgette M,Buga,et al.Endothelium-derived relaxing fector produced and reteased from artery and vein is nitric oxide.Proc Natl Acad Sci USA,1987,84:9265
3，Ignarro Lj.Biological action and properties of endothiumderived nitric oxide formed and released from artery and vein.Circ Res,1989,65(1):1
4，熊一霞，倪殿涛，沈丽英.一氧化氮代谢与缺氧性肺动脉高压的形成及其治疗应用.国外医学内科分册，1994，21(12)：519
5，杜军保，赵斌，黎文，等.一氧化氮合酶MRAN在缺氧性肺动脉高压大鼠肺动脉的表达.中华儿科杂志,1998,36(1)：19
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6，曲丕鑫，徐军，陈顺存，等.慢性缺氧时大鼠肺动脉和右心室内皮素与一氧化氮合成酶MRAN表达的影响.中华医学杂志，1995，75(8)：479
7，Gary UC,Hassid A.Nirtric oxide generating vasodilators and 8-Bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured vat vascular smooth muscle cells.J Clin Invest,1989,83:1774
8，Reeves JT,Groves BM,Turkevich D.The case for treatment of seleded patients with primary pulmonary hypertension.Am Rev Respiv Dic,1986,134:842
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9，Pepke-Zaba J,Higenbottam Tw,Din-xuan AT,et al.Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension.Lancet,1991,338(6):1173
10，Miller cc,Miler JWR.Pulmonary Vascular Smooth-muscle regulation:the rote of inhaled nitric oxide gas.Respiratory Care,1992,37:1175
11，Wessel DL,Adatia L,Thompson JZ,et al.Delivery and monitoring of nitric oxide in patients with pulmonary hypertension.Crit Care Med,1994,22(8):930
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12，张涛海，曾维帮.肺动脉高压治疗进展.国外医学.麻醉与复苏分册,1995,16(6):331
13，Roberts JD,Polaner DM,Lang P,et al.Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn.Lancet,1992,340(4):818
14，Kinsella JP,Neish SR,Shaffer E,et al.Low-dose inhalational nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn.Lancet,1992,340(4):819
15，Journois D,Pouard P,Mauriat P,et al.Inhaled nitric oxide as a therapy for pulmonary hypertension after operations for congenital heart defects.J Thorac Cardiovasc Surg,1994,107:1129
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16，Winberg P,Lundell BP,Gustafsson LE.Effect of inhaled nitric oxide on raised Pulmonary vascular resistance in children with congenital heart disease.Br Heart J,1994,71(3):282
17，徐衍梅，李渝芬，谢育梅.一氧化氮治疗小儿先天性心脏病合并肺动脉高压的临床初步探讨.实用儿科杂志，1996，11(4)：215
18，陈贤楠，吴冀北，耿荣，等.一氧化氮吸入疗法的实验和临床研究.实用儿科杂志，1996，11(4)：211
19，贾建锋，杜军保.一氧化氮合酶基因治疗低氧性肺动脉高压的探索.中华儿科杂志，1999，37(1)：55
20，杜立中.一氧化氮吸入在治疗新生呼吸系统疾病中的应用.实用儿科杂志，1997，12(2)：67
21，胡明昌，内皮源性松弛因子/一氧化氮在人类疾病中的作用.临床儿科杂志，1996，14(11)：57
22，刘敬，陈自励.一氧化氮吸入疗法在新生儿肺动脉高压中的应用.实用儿科杂志，1996，11(1)：45
23，杜军保.小儿肺动脉高压的研究进展.中华儿科杂志，1996，34(3)：203
(收稿 1999-08-27), http://www.100md.com