三联治疗对难治性贫血及慢性再生障碍性贫血疗效观察
作者：曹星梅 张王刚 马肖蓉 刘捷 何爱丽 张慧 武文漫 赵万宏
单位：曹星梅(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；张王刚(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；马肖蓉(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；刘捷(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；何爱丽(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；张慧(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；武文漫(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))
关键词：贫血，难治性/骨髓增生异常综合征；贫血，慢性/再生障碍；全反式维甲酸；维生素D3/活性 康力龙
临床血液学杂志000107 摘要：目的：应用三联疗法治疗骨髓增生异常综合征难治性贫血(MDS-RA)与慢性再生障碍性贫血(慢再障，CAA)，观察其疗效。方法：应用全反式维甲酸、活性维生素D3及康力龙三联药物治疗30例MDS-RA及10例CAA患者。结果：三联药物治疗后MDS-RA的有效率96.6%，完全缓解率43.3%，疗效持久，平均随访2年无1例转化为急性白血病，而CAA用上述三联治疗平均23 d时均因病情加重而终止治疗。结论：上述三药联合应用对MDS-RA有很好疗效，但对CAA治疗完全无效。
, 百拇医药
Observations on the differentiation between refractory anemia and chronic aplastic anemia by triad therapy
CAO Xing-mei ZHANG Wang-gang MA Xiao-rong LIU Jie
HE Ai-li ZHANG Hui WU Wen-man ZHAO Wan-hong
(Department of Hematology,The Second Affilliated Hospital of Xi′an
Medical University,Xi′an 710004)
Abstract：Objective：Obseration on the effect of tviad therapy,on refaitory anemia of myelodys plasia and chronic aplastic anemia by applying all-trans Retinoic Acid (ATRA),1.25 dihydroxyvitamin D3 (1.25-D3) and androgen to the therapy.Method：30 patients of MDS-RA and 10 of CAA were treated by ATRA,1.25 vitamin D3 and androgen.Result：After triad therapy,it had taken effect on MDS-RA,the total rate of efficacy was 96.6%，and rate of complete remission was 43.3%. During the process of continual administration,the general status of patients were good. In contrast,All these 10 patients with CAA had to quit ATRA after 23 days of triad therapy for the progress of decrease and exacerbation of the.Conclusion：The results of our research showed that the combinative administration of ATRA,1.25-D3 and androgen had obvious effects on MDS-RA but no effects on CAA.
, http://www.100md.com
Key words：Anemia refractory/myelodysplastic syndromes Anemia, chronic/aplastic All-trans retinoic acid dihydroxyvitaminD3 Androgen▲
骨髓增生异常综合征难治性贫血(MDS-RA)，通常按慢性再生障碍性贫血(CAA)，以康力龙为主治疗，效果不佳。从1995年起，我们应用康力龙合并全反式维甲酸、活性维生素D3三联药物治疗30例MDS-RA及10例CAA，疗效明显不同。报告如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择
MDS-RA治疗组：我科1995年7月～1998年4月收治的住院患者30例，男13例，其中低增生型3例；女17例，其中低增生型1例。年龄28～69岁，诊断标准依据文献〔1〕，并行骨髓活检病理检查。CAA治疗组：10例，均为我科1997年1月～1998年4月住院患者，男7例，女3例，年龄17～70岁，诊断标准依据文献〔2〕，并行骨髓活检病理检查。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
上述两组分别采用三联药物治疗，全反式维甲酸40～60 mg/d，分次口服；活性维生素D3 0.5μg/d，1次顿服；康力龙4～6 mg/d，分次口服。血小板减少明显者，改用达那唑400～600 mg/d，分次口服。如临床、血象好转或部分缓解，继续此三联治疗，否则停药。
1.3 观察指标
治疗前检查血常规，肝、肾功能，心电图，骨髓涂片及骨髓活检，血钙等。治疗期间每周做血常规检查，每2周检查肝、肾功能及血清钙1次，每4周做骨髓涂片检查，注意观察临床变化。
1.4 疗效评定及终止标准
外周血Hb、WBC、PLT完全恢复正常者为完全缓解(CR)，达到下列任一项者为有效，无一项达到者为无效，终止治疗。①Hb浓度上升达40 g/L者；②BPC减少治疗后升高50×109/L者；③中性粒细胞减少治疗后升高≥1.0×109/L者；④输血次数比治疗前减少50%者。
, 百拇医药
2 治疗结果
①30例MDS-RA组经三联药物治疗1个月后，CR 2例，有效26例，无效2例，继续用药到2个月时，CR 8例，有效21例，无效1例。继续用药3个月时，CR 13例(43.3%)，有效16例(53.3%)，无效1例(3.3%)，无效患者终止此治疗。16例有效患者一般状况好，生活可自理，多不需输血，血象明显好转。29例CR及有效患者中，21例维持治疗至今已5个月～3年，平均19个月，持续有效，无1例转化为白血病。8例因故停用三联维持治疗的患者中，5例病情复发，再次用三联治疗后仍均有效。②10例CAA患者经用三联药物治疗至平均14 d时，3例患者因出现PLT明显下降，皮肤粘膜出血加重而终止维甲酸，活性维生素D3治疗，余7例患者显示外周血象不同程度好转。三联药物继用至平均23 d时，所有患者均出现明显PLT下降，出血加剧而停止维甲酸及活性维生素D3治疗，继用雄激素加用一叶秋碱、左旋咪唑及中药等。经这些经典治疗CAA 2个月后，7例患者病情稳定，Hb有不同升高，PLT、WBC上升，1例患者出血严重自动出院。③毒副作用：所有患者治疗1周后，出现口唇干裂，15例出现头痛，用药1个月后，19例出现SGPT升高，用达那唑1周后2例出现皮肤丘疹，1例出现四肢末梢疼痛。上述症状经对症处理后减轻，不需停药，未发现高钙血症及肾功能不全。
, 百拇医药
3 讨论
MDS-RA的病因及发病机制尚不清楚，无特效治疗方法，按CAA的治疗方法用雄激素治疗，多数患者疗效不佳〔3～5〕；诱导分化治疗近年来受到重视，孙关林报道，应用全反式维甲酸有效率60%。近年来应用基因重组细胞因子(促红细胞生成素，粒-单细胞集落刺激因子及白细胞介素Ⅲ等)治疗亦取得一定疗效，总有效率33%～70%〔6，7〕。但费用昂贵，副作用较大，尤其有刺激白血病细胞增殖的危险〔6〕，限制了应用。国外Anderson等〔8〕应用异基因骨髓移植治疗70例RA患者，3年无病生存率50%，但花费巨大，且移植相关死亡率达30%。基于上述研究，我们近年来联合应用全反式维甲酸、活性维生素D3及雄激素三联疗法治疗30例RA，取得明显疗效，总有效率96.6%，且经济、简便，无明显毒副作用，值得推广应用。
临床上CAA常需与MDS-RA鉴别诊断，以雄激素治疗为主。我们在用三联疗法治疗MDS-RA取得成功的基础上，应用此三联治疗10例CAA患者，发现多数患者10余天的短期内血象中三系细胞有一过性升高，快于单用雄激素治疗。但随着继续治疗至平均约23 d时，患者血象多恶化，尤以血小板明显下降为主，不得不终止应用维甲酸及活性维生素D3治疗。表明此三联疗法不适合于CAA治疗。
, 百拇医药
MDS-RA患者应用三联疗法能取得明显的疗效，而CAA为何疗效差呢?可能因MDS-RA的病理改变主要是造血干细胞分化障碍等功能异常，而数量尚可，故应用诱导分化剂及雄激素治疗后有效。目前认为，RA存在造血干细胞过度凋亡，最近发现活性维生素D3具有抗凋亡作用。可能是活性维生素D3治疗有效的机理之一。CAA主要是以造血干细胞数量明显减少为主，故应用诱导分化剂治疗后促使残存的干细胞向下分化，但很快耗竭，故临床表现为最初三联治疗的有效及随后很快血小板数量明显减少，出血加重。通过对两病的三联治疗再次证明了MDS-RA与CAA的发病机理，病理损害有着本质区别。■
作者单位：赵万宏(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))
参考文献：
[1]杨崇礼主编.骨髓增生异常综合征.北京：北京医科大学，中国协合医科大学联合出版社，1993.282～284
, 百拇医药
[2]张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学技术出版社，1991.29～33
[3]Akihisa Kanamaru,Rie Kobaba, Yoshinobu Takemoto,et al. 雄激素治疗难治性贫血.中华血液学杂志，1990，11：457～458
[4]Yataro Yoshida, shigoera oguma,Minorn onkuma, et al.骨髓增生异常综合征的诱导分化治疗.中华血液学杂志，1990，11：458～459
[5]Wattel e,Carnbier N, Caulier MT, et al. Androgen therapy in myelodysplastic syndromes with thrombocytopenia：a repot on 20 case. Br J Haematol,1994,87：205～208
, 百拇医药
[6]Sucha Nand,Jeffrey Sosman,John E, et al. A phase Ⅰ/Ⅱ study of sequential interleakin-3 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor in yelodysplastic syndromes. Blood,1994,83：357～341
[7]Negrin,Richard Stein,Kathleen Doherey, et al. Maintenance treatment of the anemia of MDS with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin：evidence for in vivo synergy. Blood,1996,87：4076～4079
[8]Anderso,Jeame E, Frederich R,et al. Allogeneic marrow transplantation for refractory anemia：a Comparison of two preparative regimens analysis of prognostic factor. Blood,1996,87：51～56
收稿 1999-04-12
修回 1999-10-08, 百拇医药
单位：曹星梅(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；张王刚(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；马肖蓉(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；刘捷(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；何爱丽(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；张慧(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))；武文漫(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))
关键词：贫血，难治性/骨髓增生异常综合征；贫血，慢性/再生障碍；全反式维甲酸；维生素D3/活性 康力龙
临床血液学杂志000107 摘要：目的：应用三联疗法治疗骨髓增生异常综合征难治性贫血(MDS-RA)与慢性再生障碍性贫血(慢再障，CAA)，观察其疗效。方法：应用全反式维甲酸、活性维生素D3及康力龙三联药物治疗30例MDS-RA及10例CAA患者。结果：三联药物治疗后MDS-RA的有效率96.6%，完全缓解率43.3%，疗效持久，平均随访2年无1例转化为急性白血病，而CAA用上述三联治疗平均23 d时均因病情加重而终止治疗。结论：上述三药联合应用对MDS-RA有很好疗效，但对CAA治疗完全无效。
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Observations on the differentiation between refractory anemia and chronic aplastic anemia by triad therapy
CAO Xing-mei ZHANG Wang-gang MA Xiao-rong LIU Jie
HE Ai-li ZHANG Hui WU Wen-man ZHAO Wan-hong
(Department of Hematology,The Second Affilliated Hospital of Xi′an
Medical University,Xi′an 710004)
Abstract：Objective：Obseration on the effect of tviad therapy,on refaitory anemia of myelodys plasia and chronic aplastic anemia by applying all-trans Retinoic Acid (ATRA),1.25 dihydroxyvitamin D3 (1.25-D3) and androgen to the therapy.Method：30 patients of MDS-RA and 10 of CAA were treated by ATRA,1.25 vitamin D3 and androgen.Result：After triad therapy,it had taken effect on MDS-RA,the total rate of efficacy was 96.6%，and rate of complete remission was 43.3%. During the process of continual administration,the general status of patients were good. In contrast,All these 10 patients with CAA had to quit ATRA after 23 days of triad therapy for the progress of decrease and exacerbation of the.Conclusion：The results of our research showed that the combinative administration of ATRA,1.25-D3 and androgen had obvious effects on MDS-RA but no effects on CAA.
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Key words：Anemia refractory/myelodysplastic syndromes Anemia, chronic/aplastic All-trans retinoic acid dihydroxyvitaminD3 Androgen▲
骨髓增生异常综合征难治性贫血(MDS-RA)，通常按慢性再生障碍性贫血(CAA)，以康力龙为主治疗，效果不佳。从1995年起，我们应用康力龙合并全反式维甲酸、活性维生素D3三联药物治疗30例MDS-RA及10例CAA，疗效明显不同。报告如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择
MDS-RA治疗组：我科1995年7月～1998年4月收治的住院患者30例，男13例，其中低增生型3例；女17例，其中低增生型1例。年龄28～69岁，诊断标准依据文献〔1〕，并行骨髓活检病理检查。CAA治疗组：10例，均为我科1997年1月～1998年4月住院患者，男7例，女3例，年龄17～70岁，诊断标准依据文献〔2〕，并行骨髓活检病理检查。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
上述两组分别采用三联药物治疗，全反式维甲酸40～60 mg/d，分次口服；活性维生素D3 0.5μg/d，1次顿服；康力龙4～6 mg/d，分次口服。血小板减少明显者，改用达那唑400～600 mg/d，分次口服。如临床、血象好转或部分缓解，继续此三联治疗，否则停药。
1.3 观察指标
治疗前检查血常规，肝、肾功能，心电图，骨髓涂片及骨髓活检，血钙等。治疗期间每周做血常规检查，每2周检查肝、肾功能及血清钙1次，每4周做骨髓涂片检查，注意观察临床变化。
1.4 疗效评定及终止标准
外周血Hb、WBC、PLT完全恢复正常者为完全缓解(CR)，达到下列任一项者为有效，无一项达到者为无效，终止治疗。①Hb浓度上升达40 g/L者；②BPC减少治疗后升高50×109/L者；③中性粒细胞减少治疗后升高≥1.0×109/L者；④输血次数比治疗前减少50%者。
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2 治疗结果
①30例MDS-RA组经三联药物治疗1个月后，CR 2例，有效26例，无效2例，继续用药到2个月时，CR 8例，有效21例，无效1例。继续用药3个月时，CR 13例(43.3%)，有效16例(53.3%)，无效1例(3.3%)，无效患者终止此治疗。16例有效患者一般状况好，生活可自理，多不需输血，血象明显好转。29例CR及有效患者中，21例维持治疗至今已5个月～3年，平均19个月，持续有效，无1例转化为白血病。8例因故停用三联维持治疗的患者中，5例病情复发，再次用三联治疗后仍均有效。②10例CAA患者经用三联药物治疗至平均14 d时，3例患者因出现PLT明显下降，皮肤粘膜出血加重而终止维甲酸，活性维生素D3治疗，余7例患者显示外周血象不同程度好转。三联药物继用至平均23 d时，所有患者均出现明显PLT下降，出血加剧而停止维甲酸及活性维生素D3治疗，继用雄激素加用一叶秋碱、左旋咪唑及中药等。经这些经典治疗CAA 2个月后，7例患者病情稳定，Hb有不同升高，PLT、WBC上升，1例患者出血严重自动出院。③毒副作用：所有患者治疗1周后，出现口唇干裂，15例出现头痛，用药1个月后，19例出现SGPT升高，用达那唑1周后2例出现皮肤丘疹，1例出现四肢末梢疼痛。上述症状经对症处理后减轻，不需停药，未发现高钙血症及肾功能不全。
, 百拇医药
3 讨论
MDS-RA的病因及发病机制尚不清楚，无特效治疗方法，按CAA的治疗方法用雄激素治疗，多数患者疗效不佳〔3～5〕；诱导分化治疗近年来受到重视，孙关林报道，应用全反式维甲酸有效率60%。近年来应用基因重组细胞因子(促红细胞生成素，粒-单细胞集落刺激因子及白细胞介素Ⅲ等)治疗亦取得一定疗效，总有效率33%～70%〔6，7〕。但费用昂贵，副作用较大，尤其有刺激白血病细胞增殖的危险〔6〕，限制了应用。国外Anderson等〔8〕应用异基因骨髓移植治疗70例RA患者，3年无病生存率50%，但花费巨大，且移植相关死亡率达30%。基于上述研究，我们近年来联合应用全反式维甲酸、活性维生素D3及雄激素三联疗法治疗30例RA，取得明显疗效，总有效率96.6%，且经济、简便，无明显毒副作用，值得推广应用。
临床上CAA常需与MDS-RA鉴别诊断，以雄激素治疗为主。我们在用三联疗法治疗MDS-RA取得成功的基础上，应用此三联治疗10例CAA患者，发现多数患者10余天的短期内血象中三系细胞有一过性升高，快于单用雄激素治疗。但随着继续治疗至平均约23 d时，患者血象多恶化，尤以血小板明显下降为主，不得不终止应用维甲酸及活性维生素D3治疗。表明此三联疗法不适合于CAA治疗。
, 百拇医药
MDS-RA患者应用三联疗法能取得明显的疗效，而CAA为何疗效差呢?可能因MDS-RA的病理改变主要是造血干细胞分化障碍等功能异常，而数量尚可，故应用诱导分化剂及雄激素治疗后有效。目前认为，RA存在造血干细胞过度凋亡，最近发现活性维生素D3具有抗凋亡作用。可能是活性维生素D3治疗有效的机理之一。CAA主要是以造血干细胞数量明显减少为主，故应用诱导分化剂治疗后促使残存的干细胞向下分化，但很快耗竭，故临床表现为最初三联治疗的有效及随后很快血小板数量明显减少，出血加重。通过对两病的三联治疗再次证明了MDS-RA与CAA的发病机理，病理损害有着本质区别。■
作者单位：赵万宏(西安医科大学第二附属医院血液科(西安，710004))
参考文献：
[1]杨崇礼主编.骨髓增生异常综合征.北京：北京医科大学，中国协合医科大学联合出版社，1993.282～284
, 百拇医药
[2]张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学技术出版社，1991.29～33
[3]Akihisa Kanamaru,Rie Kobaba, Yoshinobu Takemoto,et al. 雄激素治疗难治性贫血.中华血液学杂志，1990，11：457～458
[4]Yataro Yoshida, shigoera oguma,Minorn onkuma, et al.骨髓增生异常综合征的诱导分化治疗.中华血液学杂志，1990，11：458～459
[5]Wattel e,Carnbier N, Caulier MT, et al. Androgen therapy in myelodysplastic syndromes with thrombocytopenia：a repot on 20 case. Br J Haematol,1994,87：205～208
, 百拇医药
[6]Sucha Nand,Jeffrey Sosman,John E, et al. A phase Ⅰ/Ⅱ study of sequential interleakin-3 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor in yelodysplastic syndromes. Blood,1994,83：357～341
[7]Negrin,Richard Stein,Kathleen Doherey, et al. Maintenance treatment of the anemia of MDS with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin：evidence for in vivo synergy. Blood,1996,87：4076～4079
[8]Anderso,Jeame E, Frederich R,et al. Allogeneic marrow transplantation for refractory anemia：a Comparison of two preparative regimens analysis of prognostic factor. Blood,1996,87：51～56
收稿 1999-04-12
修回 1999-10-08, 百拇医药