非胰岛素依赖型糖尿病的遗传流行病学研究
作者：欧阳凤秀 王文英 沈福民 汪玲 王震维
单位：欧阳凤秀(200032 上海医科大学儿少卫生学教研室)；王文英(200032 上海医科大学儿少卫生学教研室)；汪玲(200032 上海医科大学儿少卫生学教研室)；王震维(200032 上海医科大学儿少卫生学教研室)；沈福民(流行病学教研室)
关键词：糖尿病，非胰岛素依赖型；系谱
中华预防医学杂志000206 摘 要：目的 探讨非胰岛素依赖型糖尿病一般遗传模式。方法 调查1 608名在校儿童非胰岛素依赖型糖尿病上、下3代家族史，收集280个非胰岛素依赖型糖尿病核心家庭, 进行非胰岛素依赖型糖尿病家系资料分析。结果 非胰岛素依赖型糖尿病患者一级亲属患病率2.38%，先证者父母、同胞、子女患病率分别为26.00%、2.44%、1.24%，高于一般人群患病率；Penrose法计算同胞患病率/同年龄段患病率为10.17,接近1/q1/2；单基因简单分离分析，p0为0.024 4,小于0.10；非胰岛素依赖型糖尿病遗传度h2为0.54。结论 非胰岛素依赖型糖尿病有明显遗传倾向，但不符合单基因遗传模式，具有多因子遗传特征。
, 百拇医药
Genetic epidemiological study on non-insulin dependent diabetes mellitus
OUYANG Fengxiu, WANG Wenying, SHEN Fumin, et al.
(Department of Child and Adolescent Health, Shanghai Medical University, Shanghai 200032, China)
Abstract：Objective To study the general genetic pattern of non-insulin dependent diabetes mellitus patients. Methods 1 608 children were investigated for NIDDM family history, and 280 nuclear families were collected. Results The prevalence rates of NIDDM among first-degree relatives (2.38%), the parents (26.00%), the siblings (2.44%) and the offsprings (1.24%) were higher than that in general population respectively. The s/q was 10.17 by Penrose method, which was close to 1/q1/2. The p0 was 0.024 4 by simple segregation analysis, which was lower than 0.10. The heritability of NIDDM was 0.54, using the Falconer Threshold Model. Conclusion NIDDM has a familial aggregation, but not fit to the mono-genetic models.NIDDM has the feature of multifactorial inheritance.
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Key words Diabetes mellitus, non-insulin-dependent；Pedigree
糖尿病是当今世界最大的公众健康问题之一。糖尿病在欧美国家人群中的发生率为5%，目前我国糖尿病的患病率约3.21%，患者主要是中老年人。其中90%左右为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。半个多世纪以来，对NIDDM遗传方式了解很少。本研究通过对280个NIDDM家系资料分析，探讨NIDDM的遗传流行病学。
对象与方法
一、研究对象
研究样本为不完全选择的多元确定。随机整群抽样上海市卢湾、静安两区7～12岁在校儿童1 608名，未发现糖尿病患者。调查其上、下3代家族中的NIDDM者，共发现280例患者，发病年龄均>25岁。以这些患者作为先证者，收集以儿童(外)祖父母辈及父(母)辈为家庭成员的NIDDM核心家庭280个。
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二、研究方法
统一设计调查表，询问家族史及有关情况。对280个NIDDM家系逐一进行家访及核实。NIDDM诊断以医院诊断书为准。遗传度用Falconer阈值模型估算，遗传模式用Penrose方法，简单分离分析采用适于确定的先证者法。
结果
一、先证者一级亲属患病情况
先证者一级亲属患病率2.38% (28/1 178)，大于一般人群患病率；先证者父母患病率26.00% (13/50)，大于同年龄段(60～70岁组)一般人群患病率3.59%；先证者同胞患病率2.44% (2/82)，大于同年龄段(30～40岁组)一般人群患病率0.24%；先证者子女患病率1.24% (13/1 046)，大于同年龄段(30～40岁组)一般人群患病率0.24%。
, http://www.100md.com 二、一般遗传模式估计
1.Penrose法[1]：s：同胞患病率，q：同年龄段(30～40岁组)人群患病率。判断标准：s/q接近1/2q为单基因显性遗传，接近1/4q为单基因隐性遗传，接近1/q1/2为多因子遗传。
本研究s/q=10.17,接近1/q1/2=20.41的理论值，提示可能不符合单基因遗传模式。
2.单基因简单分离分析[2]：分离比计算公式：p0=Σa(r-1)/Σa(s-1), π=Σa(a-1)/Σa(r-1)；标准差：σp0=(Vp0)1/2=p0(1-p0)/Σa(s-1)1/2
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式中：s：家庭中兄弟姐妹人数，r：兄弟姐妹中患病人数，a：兄弟姐妹中先证者人数，π：患病者中作为先证者被确定的概率。
本次分离分析，兄弟姐妹总人数为107人。按公式计算样本量，以分离比p=0.25为无效假设，而p0实际远小于0.1，需样本量相对较小，按表上最低估计200例，本次样本大小与之较接近。
结果判断：P值0.25～0.50为单基因隐性遗传；P值0.50～0.75为单基因显性遗传；P值小于0.10为多因子遗传。
结果显示，p0为0.024 4，标准差σp0为0.024 7，拟合检验P>0.05，统计学上差异无显著性，接受拟合结果。提示本次调查结果不符合单基因遗传模式。
3.遗传度分析：遗传度是考虑多因子影响下，采用文献[3]计算方法。遗传度公式：h2=b/r。其中b代表先证者一级亲属发生率对先证者发生率的回归系数，r为亲缘系数，r=1/2。b=p(Xg-Xr)/ag, p=1-q。式中Xg：一般人群易患性均数到阈值的正态离差，Xr：先证者亲属易患性均数到阈值的正态离差，ag：一般人群易患性均数至总易患性均数正态离差。结果见表1。t检验：t=h2/s, s=(Vb)1/2/r, 回归系数的样本方差Vb=(1/a)2g(p/a2A)r, p=1-q。
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表1 用Falconer阈值理论估计NIDDM的遗传度 组别
人
数
患者
数
100 q
X
a
b
h2
1 000 Vb
s
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一般人群
0.24
2.820
3.117
先证一级
1 178
28
2.38
1.977
2.353
0.27
0.54
0.662
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0.051
经检验，P<0.05，求得值在统计学上有显著性意义。本结果表明，NIDDM可能受多因子影响。讨论
结果表明，NIDDM可能是一种具有一定遗传倾向性并受环境因素影响的疾病。按阈值模型理论，多因子遗传病患者，其亲属发病随着与先证者亲属关系级数的递增而递减。由于NIDDM发病一般较晚，在本次调查中，只获取到一级亲属的患病情况，尚不能用现有数据说明上述特征，但我们观察到患者亲属患病率高于一般人群患病率，可作为NIDDM的遗传依据之一。由于先证者父母平均年龄较高(为被调查儿童的祖辈，年龄主要分布于60～70岁)，同胞及子女平均年龄较低(为被调查儿童的父母辈，年龄主要分布于30～40岁)，故出现先证者同胞、子女患病率小于父母患病率。因此，我们将其与一般人群进行比较以及计算遗传度h2时，按主要年龄分布采用了相应年龄段的一般人群患病率；作为一级亲属患病率，它们均高于一般人群患病率，提示有家庭聚集现象，与以往研究结果一致[4]。
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NIDDM有明显遗传倾向，但遗传基因的特征及传递方式等问题尚不十分清楚[4]。本次研究提示，NIDDM具有多因子遗传特征，与国内外有关研究一致[5，6]，与国内有些研究结果不同[7]。遗传度h2与Karen等报道的结果相似[8]。
本次调查不同于以往以门诊、住院患者为先证者的家系调查，避免了由于NIDDM门诊及住院患者病情偏重带来的影响，且调查对象配合好。由于本次调查人群可能有漏掉家系的可能，故不能计算人群患病率。人群患病率参照国内上海地区10万人口糖尿病调查报告的糖尿病患病率，尽管仍不够理想，但作为先证者一级亲属患病率的对照可以接受。
参考文献
[1]Emery AE. Methodology in medical genetics. New York: Churill Livingston, 1986. 51-57.
, http://www.100md.com
[2]Crow JF. Problems of ascertainment in the analysis of family data. Genet Epidemiol Chron Dis, 1965, 24: 23-60.
[3]Emery AE. Methodology in medical genetics. New York: Churill Livingston, 1986.59-62.
[4]施前. 非胰岛素依赖型糖尿病基因定位研究进展.国外医学遗传学分册，1996，19：242-246.
[5]池芝盛.临床糖尿病研究的新进展.基础医学与临床，1993，13：161-166.
[6]杨新军，王建华，王正伦，等. NIDDM病人空腹血糖遗传度分析.遗传，1996，4：23-25.
[7]张素华，余路，邱鸿瑾，等.家族性非胰岛素依赖型糖尿病患者的家系调查.中华医学杂志，1996，76：435-439.
[8]Edwards KL, Newman B , Mayer E, et al. Heritability of factors of the insulin resistance syndrome in women twins, Genetic Epidemiology, 1997, 14: 241-253.
收稿日期：1999-03-30, 百拇医药
单位：欧阳凤秀(200032 上海医科大学儿少卫生学教研室)；王文英(200032 上海医科大学儿少卫生学教研室)；汪玲(200032 上海医科大学儿少卫生学教研室)；王震维(200032 上海医科大学儿少卫生学教研室)；沈福民(流行病学教研室)
关键词：糖尿病，非胰岛素依赖型；系谱
中华预防医学杂志000206 摘 要：目的 探讨非胰岛素依赖型糖尿病一般遗传模式。方法 调查1 608名在校儿童非胰岛素依赖型糖尿病上、下3代家族史，收集280个非胰岛素依赖型糖尿病核心家庭, 进行非胰岛素依赖型糖尿病家系资料分析。结果 非胰岛素依赖型糖尿病患者一级亲属患病率2.38%，先证者父母、同胞、子女患病率分别为26.00%、2.44%、1.24%，高于一般人群患病率；Penrose法计算同胞患病率/同年龄段患病率为10.17,接近1/q1/2；单基因简单分离分析，p0为0.024 4,小于0.10；非胰岛素依赖型糖尿病遗传度h2为0.54。结论 非胰岛素依赖型糖尿病有明显遗传倾向，但不符合单基因遗传模式，具有多因子遗传特征。
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Genetic epidemiological study on non-insulin dependent diabetes mellitus
OUYANG Fengxiu, WANG Wenying, SHEN Fumin, et al.
(Department of Child and Adolescent Health, Shanghai Medical University, Shanghai 200032, China)
Abstract：Objective To study the general genetic pattern of non-insulin dependent diabetes mellitus patients. Methods 1 608 children were investigated for NIDDM family history, and 280 nuclear families were collected. Results The prevalence rates of NIDDM among first-degree relatives (2.38%), the parents (26.00%), the siblings (2.44%) and the offsprings (1.24%) were higher than that in general population respectively. The s/q was 10.17 by Penrose method, which was close to 1/q1/2. The p0 was 0.024 4 by simple segregation analysis, which was lower than 0.10. The heritability of NIDDM was 0.54, using the Falconer Threshold Model. Conclusion NIDDM has a familial aggregation, but not fit to the mono-genetic models.NIDDM has the feature of multifactorial inheritance.
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Key words Diabetes mellitus, non-insulin-dependent；Pedigree
糖尿病是当今世界最大的公众健康问题之一。糖尿病在欧美国家人群中的发生率为5%，目前我国糖尿病的患病率约3.21%，患者主要是中老年人。其中90%左右为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。半个多世纪以来，对NIDDM遗传方式了解很少。本研究通过对280个NIDDM家系资料分析，探讨NIDDM的遗传流行病学。
对象与方法
一、研究对象
研究样本为不完全选择的多元确定。随机整群抽样上海市卢湾、静安两区7～12岁在校儿童1 608名，未发现糖尿病患者。调查其上、下3代家族中的NIDDM者，共发现280例患者，发病年龄均>25岁。以这些患者作为先证者，收集以儿童(外)祖父母辈及父(母)辈为家庭成员的NIDDM核心家庭280个。
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二、研究方法
统一设计调查表，询问家族史及有关情况。对280个NIDDM家系逐一进行家访及核实。NIDDM诊断以医院诊断书为准。遗传度用Falconer阈值模型估算，遗传模式用Penrose方法，简单分离分析采用适于确定的先证者法。
结果
一、先证者一级亲属患病情况
先证者一级亲属患病率2.38% (28/1 178)，大于一般人群患病率；先证者父母患病率26.00% (13/50)，大于同年龄段(60～70岁组)一般人群患病率3.59%；先证者同胞患病率2.44% (2/82)，大于同年龄段(30～40岁组)一般人群患病率0.24%；先证者子女患病率1.24% (13/1 046)，大于同年龄段(30～40岁组)一般人群患病率0.24%。
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1.Penrose法[1]：s：同胞患病率，q：同年龄段(30～40岁组)人群患病率。判断标准：s/q接近1/2q为单基因显性遗传，接近1/4q为单基因隐性遗传，接近1/q1/2为多因子遗传。
本研究s/q=10.17,接近1/q1/2=20.41的理论值，提示可能不符合单基因遗传模式。
2.单基因简单分离分析[2]：分离比计算公式：p0=Σa(r-1)/Σa(s-1), π=Σa(a-1)/Σa(r-1)；标准差：σp0=(Vp0)1/2=p0(1-p0)/Σa(s-1)1/2
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式中：s：家庭中兄弟姐妹人数，r：兄弟姐妹中患病人数，a：兄弟姐妹中先证者人数，π：患病者中作为先证者被确定的概率。
本次分离分析，兄弟姐妹总人数为107人。按公式计算样本量，以分离比p=0.25为无效假设，而p0实际远小于0.1，需样本量相对较小，按表上最低估计200例，本次样本大小与之较接近。
结果判断：P值0.25～0.50为单基因隐性遗传；P值0.50～0.75为单基因显性遗传；P值小于0.10为多因子遗传。
结果显示，p0为0.024 4，标准差σp0为0.024 7，拟合检验P>0.05，统计学上差异无显著性，接受拟合结果。提示本次调查结果不符合单基因遗传模式。
3.遗传度分析：遗传度是考虑多因子影响下，采用文献[3]计算方法。遗传度公式：h2=b/r。其中b代表先证者一级亲属发生率对先证者发生率的回归系数，r为亲缘系数，r=1/2。b=p(Xg-Xr)/ag, p=1-q。式中Xg：一般人群易患性均数到阈值的正态离差，Xr：先证者亲属易患性均数到阈值的正态离差，ag：一般人群易患性均数至总易患性均数正态离差。结果见表1。t检验：t=h2/s, s=(Vb)1/2/r, 回归系数的样本方差Vb=(1/a)2g(p/a2A)r, p=1-q。
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表1 用Falconer阈值理论估计NIDDM的遗传度 组别
人
数
患者
数
100 q
X
a
b
h2
1 000 Vb
s
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一般人群
0.24
2.820
3.117
先证一级
1 178
28
2.38
1.977
2.353
0.27
0.54
0.662
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0.051
经检验，P<0.05，求得值在统计学上有显著性意义。本结果表明，NIDDM可能受多因子影响。讨论
结果表明，NIDDM可能是一种具有一定遗传倾向性并受环境因素影响的疾病。按阈值模型理论，多因子遗传病患者，其亲属发病随着与先证者亲属关系级数的递增而递减。由于NIDDM发病一般较晚，在本次调查中，只获取到一级亲属的患病情况，尚不能用现有数据说明上述特征，但我们观察到患者亲属患病率高于一般人群患病率，可作为NIDDM的遗传依据之一。由于先证者父母平均年龄较高(为被调查儿童的祖辈，年龄主要分布于60～70岁)，同胞及子女平均年龄较低(为被调查儿童的父母辈，年龄主要分布于30～40岁)，故出现先证者同胞、子女患病率小于父母患病率。因此，我们将其与一般人群进行比较以及计算遗传度h2时，按主要年龄分布采用了相应年龄段的一般人群患病率；作为一级亲属患病率，它们均高于一般人群患病率，提示有家庭聚集现象，与以往研究结果一致[4]。
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NIDDM有明显遗传倾向，但遗传基因的特征及传递方式等问题尚不十分清楚[4]。本次研究提示，NIDDM具有多因子遗传特征，与国内外有关研究一致[5，6]，与国内有些研究结果不同[7]。遗传度h2与Karen等报道的结果相似[8]。
本次调查不同于以往以门诊、住院患者为先证者的家系调查，避免了由于NIDDM门诊及住院患者病情偏重带来的影响，且调查对象配合好。由于本次调查人群可能有漏掉家系的可能，故不能计算人群患病率。人群患病率参照国内上海地区10万人口糖尿病调查报告的糖尿病患病率，尽管仍不够理想，但作为先证者一级亲属患病率的对照可以接受。
参考文献
[1]Emery AE. Methodology in medical genetics. New York: Churill Livingston, 1986. 51-57.
, http://www.100md.com
[2]Crow JF. Problems of ascertainment in the analysis of family data. Genet Epidemiol Chron Dis, 1965, 24: 23-60.
[3]Emery AE. Methodology in medical genetics. New York: Churill Livingston, 1986.59-62.
[4]施前. 非胰岛素依赖型糖尿病基因定位研究进展.国外医学遗传学分册，1996，19：242-246.
[5]池芝盛.临床糖尿病研究的新进展.基础医学与临床，1993，13：161-166.
[6]杨新军，王建华，王正伦，等. NIDDM病人空腹血糖遗传度分析.遗传，1996，4：23-25.
[7]张素华，余路，邱鸿瑾，等.家族性非胰岛素依赖型糖尿病患者的家系调查.中华医学杂志，1996，76：435-439.
[8]Edwards KL, Newman B , Mayer E, et al. Heritability of factors of the insulin resistance syndrome in women twins, Genetic Epidemiology, 1997, 14: 241-253.
收稿日期：1999-03-30, 百拇医药