胃癌双Y核心家系的遗传流行病学系列研究(Ⅱ)——分离比和遗传度的研究
作者：沈靖 王润田 邢厚恂 王理伟 王滨燕 李茂森 王建明 华召来 郭春华 王心如 徐希平
单位：沈靖 王润田(北京医科大学流行病学与卫生统计学系,北京100083)；邢厚恂 王心如(南京医科大学公共卫生学院,江苏南京210029)；王理伟 李茂森 王建明 华召来 郭春华(扬中市肿瘤防治研究所,江苏扬中212200)；王滨燕 徐希平(北京医科大学生态遗传与生殖卫生研究中心,北京100083)
关键词：胃癌；双Y核心家系；分离比；遗传度
癌症000622
【摘要】目的:探讨遗传因素造成扬中市胃癌家族聚集性的作用方式与强度。方法:利用全新设计的双Y核心家系调查方法，对扬中市448个胃癌核心家系和437个对照家系，共5242人进行了分离比和遗传度研究。结果：祛除先证者后，扬中市胃癌家系的调整分离比为0.0143，表明同胞中胃癌发病率远低于单基因遗传病的0.25，符合多基因遗传方式；一级亲属中胃癌的调整遗传度为23.8%，男性(27.8%)明显高于女性(17.1%)。结论：扬中市胃癌呈明显家族聚集性的原因中，遗传易感性因素作用约占1/4，指出阐明遗传易感基因与环境因素交互作用的研究对胃癌病因预防至关重要。
, 百拇医药
中图分类号：R735.2;R181.3 文献标识码：A
文章编号：1000-467X(2000)06-0582-04
A series of genetic epidemiological studies in gastric cancer
pedigrees of double Y nuclear family-Ⅱ research
on segregation ratio and heritability
SHEN Jing, WANG Run-tian
Department of Epidemiology and Biostatistics, Beijing Medical University, Beijing 100083,P.R.China
, 百拇医药
XING Hou-xun
School of Public Health,Nanjing Medical University,Nanjing 210029,P.R.China
【 Abstract】 Objective： To explore the action pattern and intensity of genetic factor in the formation of gastric cancer familial aggregation in Yang Zhong. Methods： Using newly designed double Y nuclear family in 448 gastric cancer nuclear pedigrees and 437 control pedigrees which totally contained 5242 family members, we made a genetic epidemiological research on segregation ratio and heritability. Results： When the probands of gastric cancer cases were deleted, the adjusted segregation ratio in Yang Zhong families was 0.0143, which was significantly lower than that in mono-genetic diseases (0.25). It accords with model of multiple genetic diseases. Adjusted heritability in all first-degree relatives was 23.8% , and they were 27.8% and 17.1% in male and female respectively. Conclusion： Genetic susceptibility factor accounts for about 1/4 proportion in the formation of gastric cancer familial aggregation in Yang Zhong. It suggests that research on the interaction between genetic susceptibility and environmental factor is one of the most important steps in the primary prevention of gastric cancer.
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Key words： Gastric cancer； Double Y nuclear family； Segregation ratio； Heritability
扬中市是我国县级单位胃癌最高发的地区之一，1991年～1998年胃癌发病率的普哇松分布检验表明，扬中市胃癌呈明显地区聚集性和家族聚集性分布。为探讨遗传因素在胃癌家族聚集性中的作用方式与强度，我们利用全新设计的双Y核心家系调查方法，对扬中核心家系进行了分离比和遗传度研究。
1 材料与方法
1.1研究设计和调查对象
双Y型核心家系是以先证者为核心，调查先证者的一级血缘亲属(同胞、父母)和先证者配偶及配偶的一级血缘亲属(同胞、父母)，分别组成符合设计要求的两个家系(先证者家系和先证者配偶家系)。
, 百拇医药
根据扬中市恶性肿瘤发病和死亡登记报告提供的资料获得胃癌先证者，均为该市1997年1月～1998年12月间现患、存活，并经扬中市人民医院手术、胃镜与病理确诊的胃癌病例。如先证者及其配偶均符合先证者的条件，则随机选择任一家系为先证者核心家系，其配偶家系作为对照家系。本研究共获得胃癌核心家系448个，对照家系437个，调查对象5242人，因子女的年龄较小，在分析时略去，最终进入分析的样本数为4794人。两类家系成员的平均年龄经F检验无显著差异，年龄构成也未见显著差异，将先证者及其配偶祛除后，家系成员间的性别比也均衡可比。
1.2 调查内容
使用统一的胃癌核心家系调查表进行面访问卷调查，内容包括家系成员的组成(父母、同胞、子女)、与先证者的亲属关系、性别、实足年龄或死亡年龄、是否患胃癌、食管癌或其它癌、生存状况等。所有胃癌先证者、配偶及其亲属均能配合调查员，完成调查表中的内容。
1.3 统计指标与方法
, 百拇医药
1.3.1胃癌分离比的计算：采用Li-Mantel-Gart法，分离比P=(R-J)/(T-J)，分离比方差Sp2=(R-J)(T-R)/(T-J)3，标准误SE(P)=(Sp2)1/2，95%可信限为P±1.96SE(P)。T为同胞总人数，R为同胞中患胃癌人数，J为同胞中只有一例患胃癌的家庭数。分别计算去除胃癌先证者前后的粗分离比和调整分离比。
1.3.2胃癌遗传度估算：采用Falconer回归法，遗传度h2=b/r，回归系数b=(1-qc)(Xc-Xr)/ac，方差V(b)=(1/ac2)×(qr/ar2×A)，标准误S(h2)=(Vb)1/2/r，95%可信限为h2±1.96S(h2)。r为亲缘系数(一级亲属的r=1/2)，A为先证病例亲属中患者的绝对数，Xr和Xc分别为先证病例亲属和对照亲属的易患性平均值与阈值之差，a为阈值概率密度与一般人群发病率的比值，qr和qc分别为先证病例亲属和对照亲属的发病率。本文计算去除胃癌先证者后一级亲属的调整遗传度。
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2 结果
2.1胃癌的分离比
根据病例来源及核心家系被确认的特点，可将胃癌在同胞中的分布资料列于表1，并从中计算出分离比。结果显示胃癌的粗分离比为0.0488，调整分离比为0.0143，均表明同胞中胃癌的发病率远低于0.25，不符合单基因遗传病的分离比，可能为多基因遗传的方式。
2.2胃癌的遗传度
由表2可见，祛除先证者后，一级血缘亲属中的调整胃癌遗传度为23.8%，其中男性亲属的遗传度为27.8%，明显高于女性一级亲属的17.1%，说明在胃癌的病因中，遗传因素起着一定的作用，约占整个危险因素作用的1/4，特别对男性的作用强度更大。为了保证调查资料的准确、可信，本研究仅分析了先证者一级血缘亲属胃癌的发病情况，所获得的遗传度变异较小(<3%),结果相对更加可靠。
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2.3中国人群常见复杂疾病遗传方式和遗传度的比较
表3小结了我国部分人群中主要复杂疾病的遗传度和分离比，大多数研究集中在恶性肿瘤和心、脑血管疾病，表中可见各种复杂疾病的分离比均小于0.25，多数报道得到恶性肿瘤的遗传度均低于心、脑血管疾病，约占整个危险因素作用的1/3～1/4。
表1 胃癌的粗分离比与去除胃癌先证者后的调整分离比(括号内为调整数据) 各家系中的
同胞数(个)
家系数
(户)
同胞总数
(个)
同胞中胃癌
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总数(例)
同胞中仅有一例
胃癌的家系数(户)
1
59(97)
59(97)
26(8)
26(8)
2
117(152)
234(304)
72(14)
62(10)
, 百拇医药
3
207(214)
621(642)
116(31)
100(20)
4
190(169)
760(676)
133(32)
96(20)
5
151(119)
, 百拇医药 755(595)
108(16)
71(11)
6
93(68)
558(408)
67(18)
46(12)
7
49(30)
343(210)
45(9)
19(5)
, 百拇医药
≥8
18(12)
152(102)
10(1)
8(1)
Total
884(861)*
3482(3034)T
577(129)R
428(87)J
*一户无同胞(23户仅有一个同胞，即先证者)
粗分离比=0.0488<0.25；95%可信限：0.0410～0.0564；调整分离比=0.0143<0.25；95%可信限：0.0100～0.0186
, 百拇医药
表2 胃癌一级血缘亲属的调整遗传(祛除胃癌先证者) 组别
观察数(个)
病例数(例)
患 病率q
P
X
A
b
h2±(h2)
对照家系必亲属
1234
55
, 百拇医药
0.0446
0.9554
1.699
2.101
0.139
27.8±2.94
先证家系男性亲属
1173
96
0.0818
0.9182
1.393
1.848
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对照家系女性亲属
1323
44
0.0333
0.9667
1.834
2.227
0.086
1.71±2.55
先证家系女性亲属
1064
54
0.0508
, 百拇医药
0.9492
1.637
2.056
对照家系合计
2557
99
0.0387
0.9613
1.766
2.168
0.119
23.8±1.96
先证家系合计
, 百拇医药
2237
150
0.0671
0.9329
1.498
1.936
表3 中国人群常见复杂疾病遗传方式和遗传度的比较 复杂阁疾病种类
核心家系数(户)
分离化
遗传度%(标准误)
作者(年代)
冠心病
, 百拇医药
102
0.04
41.0(7.0)
王敏霓(1994)[1]
脑梗塞
214
0.05
53.0(4.1)
沈靖(1998)[1]
脑梗塞
100
ND**
, 百拇医药
38.9(4.8)
叶曙(1991)[3]
COPD*
206
0.27
44.4(1.5)
金永堂(1998)[4]
食管癌
407
0.13
21.4(1.2)
, 百拇医药 沈靖(1995)[5]
胃癌
885
0.01#
23.8(1.96)#
沈靖(1995)[本文]
胃癌
120
DN**
37.5(6.0)
张励(1995)[6]
, 百拇医药
肺癌
740
0.15
25.0(4.6)
金永堂(1993)[7]
结肠癌
2779
0.022
27.3(4.3)
杨工(1994)[8]
直肠癌
2779
, 百拇医药
0.016
12.0(5.4)
杨工(1994)[8]
胆石病
317
0.004
21.8(20.7)
杨松(1999)[9]
3 讨论
肿瘤家族史作为一些发达国家常见肿瘤(乳腺癌、肠癌、前列腺癌)的危险因素已有多项研究，包括部位特异性肿瘤家族史和多部位肿瘤家族史均有危险性作用[10～12]，但对胃癌家族史危险性作用的定量研究较少，特别是利用双Y核心家系的研究尚未见报道。
, 百拇医药
国内外流行病学资料显示，多基因遗传病(复杂疾病)的分离比应小于0.25。本研究首次计算了胃癌的调整分离比，比仅用粗分离比更能确认复杂疾病的遗传方式，结果表明：胃癌的分离比为0.0143，远低于0.25，说明胃癌为一种多基因遗传性疾病，是在诸多环境和遗传因素长时间、多步骤、交互作用下产生的结果，我们可以把胃癌看成为在多个微效易感基因作用下，结合某些环境因素而产生的总效应，无论是外源性致癌物，或是内源性致癌物，都要通过宿主遗传易感性因素(如各种代谢酶基因多态性)的作用，才能最终发挥致癌、致突变的效果[13～15]。
在此基础上，我们以Falconer阈值法估计胃癌的调整遗传度为23.8%，男性亲属明显高于女性亲属，虽然调整遗传度较非调整遗传度低，但仍显示出遗传因素在整个危险因素中的作用占1/4，且资料的准确性较高(标准误<3%)，与国内其他研究者报道的一些复杂疾病遗传度的标准误相比较低，说明应用调整遗传度来评价复杂疾病发生中遗传因素的作用更为理想，但仍不能显示在遗传因素中，影响不同代谢通路基因的作用，以及基因是否与环境因素有交互作用等问题[16～18]。综上所述，我们认为：从宏观的遗传流行病学角度研究胃癌的遗传学问题，应结合从分子生物学水平上揭示其发生、发展的过程，将为胃癌发病机理的研究和有效预防提供依据，对胃癌遗传危险因素的研究已发展到分子流行病学阶段，利用本研究的初步结果，将为进一步探讨胃癌环境易感基因多态性的作用、发现中国人群中与胃癌高发有关的新的突变位点提供流行病学依据。
, 百拇医药
(致谢：本研究资料统计分析工作得到了哈佛大学陈常中博士，北京医科大学生态遗传与生殖卫生研究中心黄因敏教授、陈大方老师的帮助，在此一并致谢。)
[参考文献]
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, 百拇医药
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, 百拇医药
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, 百拇医药
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收稿日期：1999-12-06；修回日期：2000-01-25, 百拇医药
单位：沈靖 王润田(北京医科大学流行病学与卫生统计学系,北京100083)；邢厚恂 王心如(南京医科大学公共卫生学院,江苏南京210029)；王理伟 李茂森 王建明 华召来 郭春华(扬中市肿瘤防治研究所,江苏扬中212200)；王滨燕 徐希平(北京医科大学生态遗传与生殖卫生研究中心,北京100083)
关键词：胃癌；双Y核心家系；分离比；遗传度
癌症000622
【摘要】目的:探讨遗传因素造成扬中市胃癌家族聚集性的作用方式与强度。方法:利用全新设计的双Y核心家系调查方法，对扬中市448个胃癌核心家系和437个对照家系，共5242人进行了分离比和遗传度研究。结果：祛除先证者后，扬中市胃癌家系的调整分离比为0.0143，表明同胞中胃癌发病率远低于单基因遗传病的0.25，符合多基因遗传方式；一级亲属中胃癌的调整遗传度为23.8%，男性(27.8%)明显高于女性(17.1%)。结论：扬中市胃癌呈明显家族聚集性的原因中，遗传易感性因素作用约占1/4，指出阐明遗传易感基因与环境因素交互作用的研究对胃癌病因预防至关重要。
, 百拇医药
中图分类号：R735.2;R181.3 文献标识码：A
文章编号：1000-467X(2000)06-0582-04
A series of genetic epidemiological studies in gastric cancer
pedigrees of double Y nuclear family-Ⅱ research
on segregation ratio and heritability
SHEN Jing, WANG Run-tian
Department of Epidemiology and Biostatistics, Beijing Medical University, Beijing 100083,P.R.China
, 百拇医药
XING Hou-xun
School of Public Health,Nanjing Medical University,Nanjing 210029,P.R.China
【 Abstract】 Objective： To explore the action pattern and intensity of genetic factor in the formation of gastric cancer familial aggregation in Yang Zhong. Methods： Using newly designed double Y nuclear family in 448 gastric cancer nuclear pedigrees and 437 control pedigrees which totally contained 5242 family members, we made a genetic epidemiological research on segregation ratio and heritability. Results： When the probands of gastric cancer cases were deleted, the adjusted segregation ratio in Yang Zhong families was 0.0143, which was significantly lower than that in mono-genetic diseases (0.25). It accords with model of multiple genetic diseases. Adjusted heritability in all first-degree relatives was 23.8% , and they were 27.8% and 17.1% in male and female respectively. Conclusion： Genetic susceptibility factor accounts for about 1/4 proportion in the formation of gastric cancer familial aggregation in Yang Zhong. It suggests that research on the interaction between genetic susceptibility and environmental factor is one of the most important steps in the primary prevention of gastric cancer.
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Key words： Gastric cancer； Double Y nuclear family； Segregation ratio； Heritability
扬中市是我国县级单位胃癌最高发的地区之一，1991年～1998年胃癌发病率的普哇松分布检验表明，扬中市胃癌呈明显地区聚集性和家族聚集性分布。为探讨遗传因素在胃癌家族聚集性中的作用方式与强度，我们利用全新设计的双Y核心家系调查方法，对扬中核心家系进行了分离比和遗传度研究。
1 材料与方法
1.1研究设计和调查对象
双Y型核心家系是以先证者为核心，调查先证者的一级血缘亲属(同胞、父母)和先证者配偶及配偶的一级血缘亲属(同胞、父母)，分别组成符合设计要求的两个家系(先证者家系和先证者配偶家系)。
, 百拇医药
根据扬中市恶性肿瘤发病和死亡登记报告提供的资料获得胃癌先证者，均为该市1997年1月～1998年12月间现患、存活，并经扬中市人民医院手术、胃镜与病理确诊的胃癌病例。如先证者及其配偶均符合先证者的条件，则随机选择任一家系为先证者核心家系，其配偶家系作为对照家系。本研究共获得胃癌核心家系448个，对照家系437个，调查对象5242人，因子女的年龄较小，在分析时略去，最终进入分析的样本数为4794人。两类家系成员的平均年龄经F检验无显著差异，年龄构成也未见显著差异，将先证者及其配偶祛除后，家系成员间的性别比也均衡可比。
1.2 调查内容
使用统一的胃癌核心家系调查表进行面访问卷调查，内容包括家系成员的组成(父母、同胞、子女)、与先证者的亲属关系、性别、实足年龄或死亡年龄、是否患胃癌、食管癌或其它癌、生存状况等。所有胃癌先证者、配偶及其亲属均能配合调查员，完成调查表中的内容。
1.3 统计指标与方法
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1.3.1胃癌分离比的计算：采用Li-Mantel-Gart法，分离比P=(R-J)/(T-J)，分离比方差Sp2=(R-J)(T-R)/(T-J)3，标准误SE(P)=(Sp2)1/2，95%可信限为P±1.96SE(P)。T为同胞总人数，R为同胞中患胃癌人数，J为同胞中只有一例患胃癌的家庭数。分别计算去除胃癌先证者前后的粗分离比和调整分离比。
1.3.2胃癌遗传度估算：采用Falconer回归法，遗传度h2=b/r，回归系数b=(1-qc)(Xc-Xr)/ac，方差V(b)=(1/ac2)×(qr/ar2×A)，标准误S(h2)=(Vb)1/2/r，95%可信限为h2±1.96S(h2)。r为亲缘系数(一级亲属的r=1/2)，A为先证病例亲属中患者的绝对数，Xr和Xc分别为先证病例亲属和对照亲属的易患性平均值与阈值之差，a为阈值概率密度与一般人群发病率的比值，qr和qc分别为先证病例亲属和对照亲属的发病率。本文计算去除胃癌先证者后一级亲属的调整遗传度。
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2 结果
2.1胃癌的分离比
根据病例来源及核心家系被确认的特点，可将胃癌在同胞中的分布资料列于表1，并从中计算出分离比。结果显示胃癌的粗分离比为0.0488，调整分离比为0.0143，均表明同胞中胃癌的发病率远低于0.25，不符合单基因遗传病的分离比，可能为多基因遗传的方式。
2.2胃癌的遗传度
由表2可见，祛除先证者后，一级血缘亲属中的调整胃癌遗传度为23.8%，其中男性亲属的遗传度为27.8%，明显高于女性一级亲属的17.1%，说明在胃癌的病因中，遗传因素起着一定的作用，约占整个危险因素作用的1/4，特别对男性的作用强度更大。为了保证调查资料的准确、可信，本研究仅分析了先证者一级血缘亲属胃癌的发病情况，所获得的遗传度变异较小(<3%),结果相对更加可靠。
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2.3中国人群常见复杂疾病遗传方式和遗传度的比较
表3小结了我国部分人群中主要复杂疾病的遗传度和分离比，大多数研究集中在恶性肿瘤和心、脑血管疾病，表中可见各种复杂疾病的分离比均小于0.25，多数报道得到恶性肿瘤的遗传度均低于心、脑血管疾病，约占整个危险因素作用的1/3～1/4。
表1 胃癌的粗分离比与去除胃癌先证者后的调整分离比(括号内为调整数据) 各家系中的
同胞数(个)
家系数
(户)
同胞总数
(个)
同胞中胃癌
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总数(例)
同胞中仅有一例
胃癌的家系数(户)
1
59(97)
59(97)
26(8)
26(8)
2
117(152)
234(304)
72(14)
62(10)
, 百拇医药
3
207(214)
621(642)
116(31)
100(20)
4
190(169)
760(676)
133(32)
96(20)
5
151(119)
, 百拇医药 755(595)
108(16)
71(11)
6
93(68)
558(408)
67(18)
46(12)
7
49(30)
343(210)
45(9)
19(5)
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≥8
18(12)
152(102)
10(1)
8(1)
Total
884(861)*
3482(3034)T
577(129)R
428(87)J
*一户无同胞(23户仅有一个同胞，即先证者)
粗分离比=0.0488<0.25；95%可信限：0.0410～0.0564；调整分离比=0.0143<0.25；95%可信限：0.0100～0.0186
, 百拇医药
表2 胃癌一级血缘亲属的调整遗传(祛除胃癌先证者) 组别
观察数(个)
病例数(例)
患 病率q
P
X
A
b
h2±(h2)
对照家系必亲属
1234
55
, 百拇医药
0.0446
0.9554
1.699
2.101
0.139
27.8±2.94
先证家系男性亲属
1173
96
0.0818
0.9182
1.393
1.848
, http://www.100md.com
对照家系女性亲属
1323
44
0.0333
0.9667
1.834
2.227
0.086
1.71±2.55
先证家系女性亲属
1064
54
0.0508
, 百拇医药
0.9492
1.637
2.056
对照家系合计
2557
99
0.0387
0.9613
1.766
2.168
0.119
23.8±1.96
先证家系合计
, 百拇医药
2237
150
0.0671
0.9329
1.498
1.936
表3 中国人群常见复杂疾病遗传方式和遗传度的比较 复杂阁疾病种类
核心家系数(户)
分离化
遗传度%(标准误)
作者(年代)
冠心病
, 百拇医药
102
0.04
41.0(7.0)
王敏霓(1994)[1]
脑梗塞
214
0.05
53.0(4.1)
沈靖(1998)[1]
脑梗塞
100
ND**
, 百拇医药
38.9(4.8)
叶曙(1991)[3]
COPD*
206
0.27
44.4(1.5)
金永堂(1998)[4]
食管癌
407
0.13
21.4(1.2)
, 百拇医药 沈靖(1995)[5]
胃癌
885
0.01#
23.8(1.96)#
沈靖(1995)[本文]
胃癌
120
DN**
37.5(6.0)
张励(1995)[6]
, 百拇医药
肺癌
740
0.15
25.0(4.6)
金永堂(1993)[7]
结肠癌
2779
0.022
27.3(4.3)
杨工(1994)[8]
直肠癌
2779
, 百拇医药
0.016
12.0(5.4)
杨工(1994)[8]
胆石病
317
0.004
21.8(20.7)
杨松(1999)[9]
3 讨论
肿瘤家族史作为一些发达国家常见肿瘤(乳腺癌、肠癌、前列腺癌)的危险因素已有多项研究，包括部位特异性肿瘤家族史和多部位肿瘤家族史均有危险性作用[10～12]，但对胃癌家族史危险性作用的定量研究较少，特别是利用双Y核心家系的研究尚未见报道。
, 百拇医药
国内外流行病学资料显示，多基因遗传病(复杂疾病)的分离比应小于0.25。本研究首次计算了胃癌的调整分离比，比仅用粗分离比更能确认复杂疾病的遗传方式，结果表明：胃癌的分离比为0.0143，远低于0.25，说明胃癌为一种多基因遗传性疾病，是在诸多环境和遗传因素长时间、多步骤、交互作用下产生的结果，我们可以把胃癌看成为在多个微效易感基因作用下，结合某些环境因素而产生的总效应，无论是外源性致癌物，或是内源性致癌物，都要通过宿主遗传易感性因素(如各种代谢酶基因多态性)的作用，才能最终发挥致癌、致突变的效果[13～15]。
在此基础上，我们以Falconer阈值法估计胃癌的调整遗传度为23.8%，男性亲属明显高于女性亲属，虽然调整遗传度较非调整遗传度低，但仍显示出遗传因素在整个危险因素中的作用占1/4，且资料的准确性较高(标准误<3%)，与国内其他研究者报道的一些复杂疾病遗传度的标准误相比较低，说明应用调整遗传度来评价复杂疾病发生中遗传因素的作用更为理想，但仍不能显示在遗传因素中，影响不同代谢通路基因的作用，以及基因是否与环境因素有交互作用等问题[16～18]。综上所述，我们认为：从宏观的遗传流行病学角度研究胃癌的遗传学问题，应结合从分子生物学水平上揭示其发生、发展的过程，将为胃癌发病机理的研究和有效预防提供依据，对胃癌遗传危险因素的研究已发展到分子流行病学阶段，利用本研究的初步结果，将为进一步探讨胃癌环境易感基因多态性的作用、发现中国人群中与胃癌高发有关的新的突变位点提供流行病学依据。
, 百拇医药
(致谢：本研究资料统计分析工作得到了哈佛大学陈常中博士，北京医科大学生态遗传与生殖卫生研究中心黄因敏教授、陈大方老师的帮助，在此一并致谢。)
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收稿日期：1999-12-06；修回日期：2000-01-25, 百拇医药