阿司匹林防治缺血性心脑血管病
作者：韩迪 李清美
单位：青岛大学医学院附属医院 266003
关键词：
山东医药002140 据统计，我国每年有100多万新发缺血性脑卒中患者，估计今后10年里，至少有1500万人死于中风，因其致残者人数更多。35年前首次报道阿司匹林(Aspirin，ASA)具有抗血小板聚集作用，以后开展了多项ASA预防缺血性中风的临床研究。Hart等得出结论，ASA对中风的预防作用因有无基础血管病而异。无症状或无血管病高危因素者，ASA的初级预防作用无效；无症状而有高危因素者，ASA有预防价值；一旦产生症状，则ASA可预防中风发生。我国亦进行了ASA对中风的二级预防及治疗作用的研究。该试验选取2万例急性缺血性脑卒中患者进行早期抗血小板治疗，采取多中心、严格随机、双盲治疗，并与同期完成的IST试验证实，急性缺血性脑卒中发生后即刻给予中等剂量(160～300mg)的ASA治疗，确能在一定程度上降低早期病死率和非致死性再发卒中。急性中风者有1.0%～2.0%发生非致死性心肌梗塞，其他研究显示，ASA治疗同样可降低其发病的危险性，因此，ASA的总疗效可能接近10.0‰。我国每年有100多万新的缺血性中风患者，若住院期间均早期接受ASA治疗，每年就可减少1万例患者的死亡或非致死性卒中的再发生，并可促进其功能恢复。出院后作为二级预防长期服用的比例会进一步增加，由此将会进一步降低中风后的死亡及再中风的发生。
, 百拇医药
国 外研究显示，房颤者血栓栓塞事件的危险性(8%～10%)远大于正常窦率者。血栓栓塞是房颤最严重、危害最大的并发症，是房颤本身引起的高凝状态与心血管病变相互作用的结果。房颤患者的卒中发生率大约是普通人群的5倍，若有高血压或心力衰竭，则升高到12倍；若存在二尖瓣狭窄，将升高到17倍。心房纤颤患者的脑梗塞可能无临床症状，也可能是灾难性的。在无症状的心房纤颤者中，隐性脑梗塞相当常见。心房纤颤患者的脑梗塞可能常常为无症状的，但是可引起痴 呆。
非风湿性心房纤颤患者发生缺血性卒中是由于多种机理所致(包括心源性栓塞)，ASA可100%降低非心脏栓子性卒中的危险度(P≤0.001)，而对心脏栓子性卒中仅能降低31%。所以能明确诊断有发生非心脏栓子性卒中危险(如外周血管疾病)的患者，可能受益于ASA。
1 ASA的作用机制
目前发现具有抗血小板聚集的药物有50余种，最有代表性的药物是ASA(又名乙酰水杨酸)，其分子 量为180，完整分子半衰期为15～20分钟，能迅速水解为水盐酸盐；其血浆结合率为41%，在肝脏中脱酰(decylated)，游离水杨酸和共轭代谢物从肾脏排泄。18世纪时，ASA即作为解热镇痛药用于临床，1971年Vane等发现该药能抑制前列腺素合成，后来作为血小板功能抑制剂用于预防血栓形成。
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1.1 抗 血栓形成 已知花生四烯酸(AA)是膜磷脂的正常组成成分，PGH合成酶是合成前列腺素(PG)的主要酶，具有环氧化酶(氧化/环化AA为PGG2)和过氧化酶(还原PGG2为PGH2)活性。AA通过环氧化酶代谢为不稳定的前列腺素内过氧化物PGG2和PGH 2。在血小板，PGH2通过血栓素合成酶转化为诱导血小板聚集和血管收缩的TXA2；而在血管壁，则通过前列腺素合成酶转化为可致血小板聚集和血管扩张的PGI2。
ASA抗血小板作用的机理是可高度特异性地阻断PGH合成酶的环氧化酶活性，使该酶多肽链的第529位丝氨酸残基乙酰化而失活，阻断血小板生成TXA2。由于血小板是无核细胞，不能重新合成环氧化酶，因此对环氧化酶的抑制即持久又不可逆。一次用药可持续整个血小板的寿命周期(约7天)，直到骨髓巨细胞产生新的血小板才能重新合成XA2。ASA也可抑制血管内皮细胞的环氧化酶活性，使PGI2合成减少，但由于内皮细胞能合成新的环氧化酶，所以在ASA作用下，内皮细胞的环氧化酶活性恢复较快。另外，口服ASA经肠道吸收入外周循环前，部分血小板环氧化酶已被乙酰化。因此，应用合适剂量的ASA可使血小板TXA2被抑制，且对PGI2影响较小，从而通过调节TXA2-PGI2水平，抑制血小板功能。
, 百拇医药
另有报道，ASA抗血小板激活的机理不仅通过抑制环氧化酶，同时还与ASA影响血小板和白细胞相互作用有关。实验表明，ASA可促使白细胞抑制凝血酶、ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集和游离钙浓度升高，而且伴有cGMP水平升高和NO生成增加。血管收缩肽-内皮素-1通过刺激白细胞释放血小板活化因子(PAF)阻断ASA对白细胞和血小板的上述相互作用。从服用ASA的正常志愿者血样中分离的白细胞和血小板中，同样可观察到白细胞致凝血酶诱导的血小板激活，但服用ASA前血样中的白细胞则对激活血小板无明显影响。进一步研究提示，ASA的这些作用与白细胞介导的NO/cGMP依赖机理有关。这为ASA抗血小板、抗栓机理增添了新的内容。
1.2 降低血小板胞浆游离钙浓度 血小板胞浆游离钙是偶联血小板刺激作用和释放反应的重要第二信使，其浓度高低能间接反映血小板的活化程度。动物实验显示脑缺血再灌后钙显著增多，缺血神经元线粒体内钙沉积，但ASA组并无钙升高。推测是由于ASA抑制血小板功能，使血小板及其释放产物(如5-羟色胺)所致膜结构损害减轻，钙内流减少有关。临床研究发现小剂量ASA预防性给药，能降低脑梗塞患者静息状态下血小板游离钙浓度及血小板活化程度，而无法改变凝血酶激活血小板时的游离钙浓度。同时，血小板静息状态下的游离钙浓度与脑梗塞灶大小呈高度相关，提示小剂量ASA预防性给药有助于减轻脑梗塞程度，缩小脑梗塞灶范围。
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1.3 降低C反应蛋白水平 Ridker等证明，血清C反应蛋白升高预示心肌梗塞、卒中危险度升高。ASA可降低C反应蛋白水平，从而降低心肌梗塞及卒中危险度。
1.4 清除自由基 当缺血引起细胞代谢异常时，如细胞极化，神经介质酶自动氧化，可造成亚硝基氧化物、谷氨酸盐和钙离子在细胞内过度负荷的恶性循环；当AA经环氧化酶和酯氧化酶代谢时，自由基可大量产生。ASA通过抑制环氧化酶活性而抑制自由基产生，具有一定的细胞保护作用。
2 ASA抗栓的剂量
有关ASA的抗栓剂量一直存在争议，主要焦点是小剂量防治效果及大剂量毒副反应。没有确切的令人信服的资料能说明大剂量(大于320mg/d)ASA可明显增加抗栓效果。相反，对不稳定心绞痛患者进行的试验表明，每天服用1300mg、325mg和75mg的ASA，预防心梗和减少死亡的作用相似。
, http://www.100md.com 较低剂量ASA的优点是可以减少不良反应，最大程度地保持血管壁合成PGI2的能力而增加抗栓效果；缺点是延迟达到抑制TXA2生成的稳定状态。因此，如果发生活动性血栓形成，如TIA加重、不稳定心绞痛、急性心肌梗塞，应考虑一次给予较大剂量(320mg)，以便迅速抑制血小板激活而发生疗效。我国CAST全国协作组使用的治疗剂量为75～300mg/d，这是经过临床实验证实有效的治疗剂量。目前主张应用更小剂量(每日50mg)，其疗效尚需大规模临床实验证实。另有临床实验证实，急性缺血性脑血管病急性期，能够安全、有效地抑制血小板异常活化，改善神经功能的ASA最佳负荷量是首次300mg，维持量100mg/d。而在低剂量ASA预防中风的研究中，多采用75～81mg/d。
然而，ASA用量并不是越小越好，超低剂量(小于10-18mg/kg)用药时抗血栓作用可以被完全逆转。对实验大鼠超低剂量(10-30mg/kg)使用ASA时，出现了明显的促血栓形成作用。超低剂量ASA的促血栓形成作用被认为是其抑制了血管内皮细胞的环氧化酶，而血小板内的环氧化酶未受影响，从而使TXA2-PGI2平衡偏向TXA2，血栓易于形成。总之，急性缺血性脑血管病抗血栓所需ASA剂量比预防量大，这可能与急性期脑组织持续缺血损伤、AA增高导致TXB2等进一步增高，以及其他激活因子增高有关。
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值得注意的是ASA抵抗，即使用某一剂量ASA后，血小板活性未被抑制或需增加剂量才被抑制的现象。一些患者虽应用了ASA，但仍发生脑梗塞，说明ASA未能抑制或未能完全抑制血小板活性。出现这种情况时，应增加ASA用量，也就是说，不能一成不变地使用某一种剂量。
3 ASA的服用方法
临床根据不同剂量ASA对血小板聚集功能的抑制作用得出结论，首服剂量越大，维持服药时间越长，血小板聚集功能恢复所需时间越长。因此，可以采用起始负荷剂量及维持量的服药方法，以尽量减少ASA的副作用，达到抑制血小板功能的作用。有研究认为，ASA的初次负荷剂量300mg与维持剂量40mg组合，可达到充分抑制血小板聚集和血栓素合成的效果。
有关房颤的抗凝治疗，大规模临床实验证明，用华法令治疗房颤，可使每年卒中发生率从4.5%下降到1.4%，危险度降低68%。尽管ASA仅可使栓塞危险度降低为36%，但由于其治疗出血并发症少，使用方便，故被广泛应用，剂量为75～325mg/d。对于高危患者，必须行抗凝治疗，高危因素主要有：曾有栓塞史；有瓣膜疾病或心力衰竭；影像学检查见左房血栓或烟云样回声；大于75岁，合并高血压、糖尿病、心肌梗塞及左心房内径大于50mm。慢性房颤、小于65岁、无上述危险因素者，属低危患者，仅用ASA治疗即可。
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4 ASA的副作用
ASA的 主要不良反应是出血倾向和胃肠反应。不论有无明显的血管病，长期应用ASA都可增加出血性卒中的发生率。随机临床实验发现，ASA用量与出血性卒中发生率无明显联系，而一项病例对照研究发现，每周1225mg或更大剂量ASA时，脑出血增加3倍，而小剂量组则未见脑出血增加。因此，应用ASA时，要选择适应症，不能对所有患者均长期应用，对短暂性脑缺血发作、血小板聚集功能高者应用ASA较适 宜。
ASA对胃肠道有刺激作用，900～1300mg/d可引起烧心、恶心，发生率为40%～60%。严重的是胃肠道出血，每天服用300～1200mg时，严重胃肠道出血的机会为0.12%～0.99%。小剂量使用ASA具有更大的安全性，宜用肠溶制剂。个别患者有过敏反应。有胃病及出血倾向者慎用，以免发生消化道出血等不良反应。, 百拇医药
单位：青岛大学医学院附属医院 266003
关键词：
山东医药002140 据统计，我国每年有100多万新发缺血性脑卒中患者，估计今后10年里，至少有1500万人死于中风，因其致残者人数更多。35年前首次报道阿司匹林(Aspirin，ASA)具有抗血小板聚集作用，以后开展了多项ASA预防缺血性中风的临床研究。Hart等得出结论，ASA对中风的预防作用因有无基础血管病而异。无症状或无血管病高危因素者，ASA的初级预防作用无效；无症状而有高危因素者，ASA有预防价值；一旦产生症状，则ASA可预防中风发生。我国亦进行了ASA对中风的二级预防及治疗作用的研究。该试验选取2万例急性缺血性脑卒中患者进行早期抗血小板治疗，采取多中心、严格随机、双盲治疗，并与同期完成的IST试验证实，急性缺血性脑卒中发生后即刻给予中等剂量(160～300mg)的ASA治疗，确能在一定程度上降低早期病死率和非致死性再发卒中。急性中风者有1.0%～2.0%发生非致死性心肌梗塞，其他研究显示，ASA治疗同样可降低其发病的危险性，因此，ASA的总疗效可能接近10.0‰。我国每年有100多万新的缺血性中风患者，若住院期间均早期接受ASA治疗，每年就可减少1万例患者的死亡或非致死性卒中的再发生，并可促进其功能恢复。出院后作为二级预防长期服用的比例会进一步增加，由此将会进一步降低中风后的死亡及再中风的发生。
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国 外研究显示，房颤者血栓栓塞事件的危险性(8%～10%)远大于正常窦率者。血栓栓塞是房颤最严重、危害最大的并发症，是房颤本身引起的高凝状态与心血管病变相互作用的结果。房颤患者的卒中发生率大约是普通人群的5倍，若有高血压或心力衰竭，则升高到12倍；若存在二尖瓣狭窄，将升高到17倍。心房纤颤患者的脑梗塞可能无临床症状，也可能是灾难性的。在无症状的心房纤颤者中，隐性脑梗塞相当常见。心房纤颤患者的脑梗塞可能常常为无症状的，但是可引起痴 呆。
非风湿性心房纤颤患者发生缺血性卒中是由于多种机理所致(包括心源性栓塞)，ASA可100%降低非心脏栓子性卒中的危险度(P≤0.001)，而对心脏栓子性卒中仅能降低31%。所以能明确诊断有发生非心脏栓子性卒中危险(如外周血管疾病)的患者，可能受益于ASA。
1 ASA的作用机制
目前发现具有抗血小板聚集的药物有50余种，最有代表性的药物是ASA(又名乙酰水杨酸)，其分子 量为180，完整分子半衰期为15～20分钟，能迅速水解为水盐酸盐；其血浆结合率为41%，在肝脏中脱酰(decylated)，游离水杨酸和共轭代谢物从肾脏排泄。18世纪时，ASA即作为解热镇痛药用于临床，1971年Vane等发现该药能抑制前列腺素合成，后来作为血小板功能抑制剂用于预防血栓形成。
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1.1 抗 血栓形成 已知花生四烯酸(AA)是膜磷脂的正常组成成分，PGH合成酶是合成前列腺素(PG)的主要酶，具有环氧化酶(氧化/环化AA为PGG2)和过氧化酶(还原PGG2为PGH2)活性。AA通过环氧化酶代谢为不稳定的前列腺素内过氧化物PGG2和PGH 2。在血小板，PGH2通过血栓素合成酶转化为诱导血小板聚集和血管收缩的TXA2；而在血管壁，则通过前列腺素合成酶转化为可致血小板聚集和血管扩张的PGI2。
ASA抗血小板作用的机理是可高度特异性地阻断PGH合成酶的环氧化酶活性，使该酶多肽链的第529位丝氨酸残基乙酰化而失活，阻断血小板生成TXA2。由于血小板是无核细胞，不能重新合成环氧化酶，因此对环氧化酶的抑制即持久又不可逆。一次用药可持续整个血小板的寿命周期(约7天)，直到骨髓巨细胞产生新的血小板才能重新合成XA2。ASA也可抑制血管内皮细胞的环氧化酶活性，使PGI2合成减少，但由于内皮细胞能合成新的环氧化酶，所以在ASA作用下，内皮细胞的环氧化酶活性恢复较快。另外，口服ASA经肠道吸收入外周循环前，部分血小板环氧化酶已被乙酰化。因此，应用合适剂量的ASA可使血小板TXA2被抑制，且对PGI2影响较小，从而通过调节TXA2-PGI2水平，抑制血小板功能。
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另有报道，ASA抗血小板激活的机理不仅通过抑制环氧化酶，同时还与ASA影响血小板和白细胞相互作用有关。实验表明，ASA可促使白细胞抑制凝血酶、ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集和游离钙浓度升高，而且伴有cGMP水平升高和NO生成增加。血管收缩肽-内皮素-1通过刺激白细胞释放血小板活化因子(PAF)阻断ASA对白细胞和血小板的上述相互作用。从服用ASA的正常志愿者血样中分离的白细胞和血小板中，同样可观察到白细胞致凝血酶诱导的血小板激活，但服用ASA前血样中的白细胞则对激活血小板无明显影响。进一步研究提示，ASA的这些作用与白细胞介导的NO/cGMP依赖机理有关。这为ASA抗血小板、抗栓机理增添了新的内容。
1.2 降低血小板胞浆游离钙浓度 血小板胞浆游离钙是偶联血小板刺激作用和释放反应的重要第二信使，其浓度高低能间接反映血小板的活化程度。动物实验显示脑缺血再灌后钙显著增多，缺血神经元线粒体内钙沉积，但ASA组并无钙升高。推测是由于ASA抑制血小板功能，使血小板及其释放产物(如5-羟色胺)所致膜结构损害减轻，钙内流减少有关。临床研究发现小剂量ASA预防性给药，能降低脑梗塞患者静息状态下血小板游离钙浓度及血小板活化程度，而无法改变凝血酶激活血小板时的游离钙浓度。同时，血小板静息状态下的游离钙浓度与脑梗塞灶大小呈高度相关，提示小剂量ASA预防性给药有助于减轻脑梗塞程度，缩小脑梗塞灶范围。
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1.3 降低C反应蛋白水平 Ridker等证明，血清C反应蛋白升高预示心肌梗塞、卒中危险度升高。ASA可降低C反应蛋白水平，从而降低心肌梗塞及卒中危险度。
1.4 清除自由基 当缺血引起细胞代谢异常时，如细胞极化，神经介质酶自动氧化，可造成亚硝基氧化物、谷氨酸盐和钙离子在细胞内过度负荷的恶性循环；当AA经环氧化酶和酯氧化酶代谢时，自由基可大量产生。ASA通过抑制环氧化酶活性而抑制自由基产生，具有一定的细胞保护作用。
2 ASA抗栓的剂量
有关ASA的抗栓剂量一直存在争议，主要焦点是小剂量防治效果及大剂量毒副反应。没有确切的令人信服的资料能说明大剂量(大于320mg/d)ASA可明显增加抗栓效果。相反，对不稳定心绞痛患者进行的试验表明，每天服用1300mg、325mg和75mg的ASA，预防心梗和减少死亡的作用相似。
, http://www.100md.com 较低剂量ASA的优点是可以减少不良反应，最大程度地保持血管壁合成PGI2的能力而增加抗栓效果；缺点是延迟达到抑制TXA2生成的稳定状态。因此，如果发生活动性血栓形成，如TIA加重、不稳定心绞痛、急性心肌梗塞，应考虑一次给予较大剂量(320mg)，以便迅速抑制血小板激活而发生疗效。我国CAST全国协作组使用的治疗剂量为75～300mg/d，这是经过临床实验证实有效的治疗剂量。目前主张应用更小剂量(每日50mg)，其疗效尚需大规模临床实验证实。另有临床实验证实，急性缺血性脑血管病急性期，能够安全、有效地抑制血小板异常活化，改善神经功能的ASA最佳负荷量是首次300mg，维持量100mg/d。而在低剂量ASA预防中风的研究中，多采用75～81mg/d。
然而，ASA用量并不是越小越好，超低剂量(小于10-18mg/kg)用药时抗血栓作用可以被完全逆转。对实验大鼠超低剂量(10-30mg/kg)使用ASA时，出现了明显的促血栓形成作用。超低剂量ASA的促血栓形成作用被认为是其抑制了血管内皮细胞的环氧化酶，而血小板内的环氧化酶未受影响，从而使TXA2-PGI2平衡偏向TXA2，血栓易于形成。总之，急性缺血性脑血管病抗血栓所需ASA剂量比预防量大，这可能与急性期脑组织持续缺血损伤、AA增高导致TXB2等进一步增高，以及其他激活因子增高有关。
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值得注意的是ASA抵抗，即使用某一剂量ASA后，血小板活性未被抑制或需增加剂量才被抑制的现象。一些患者虽应用了ASA，但仍发生脑梗塞，说明ASA未能抑制或未能完全抑制血小板活性。出现这种情况时，应增加ASA用量，也就是说，不能一成不变地使用某一种剂量。
3 ASA的服用方法
临床根据不同剂量ASA对血小板聚集功能的抑制作用得出结论，首服剂量越大，维持服药时间越长，血小板聚集功能恢复所需时间越长。因此，可以采用起始负荷剂量及维持量的服药方法，以尽量减少ASA的副作用，达到抑制血小板功能的作用。有研究认为，ASA的初次负荷剂量300mg与维持剂量40mg组合，可达到充分抑制血小板聚集和血栓素合成的效果。
有关房颤的抗凝治疗，大规模临床实验证明，用华法令治疗房颤，可使每年卒中发生率从4.5%下降到1.4%，危险度降低68%。尽管ASA仅可使栓塞危险度降低为36%，但由于其治疗出血并发症少，使用方便，故被广泛应用，剂量为75～325mg/d。对于高危患者，必须行抗凝治疗，高危因素主要有：曾有栓塞史；有瓣膜疾病或心力衰竭；影像学检查见左房血栓或烟云样回声；大于75岁，合并高血压、糖尿病、心肌梗塞及左心房内径大于50mm。慢性房颤、小于65岁、无上述危险因素者，属低危患者，仅用ASA治疗即可。
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4 ASA的副作用
ASA的 主要不良反应是出血倾向和胃肠反应。不论有无明显的血管病，长期应用ASA都可增加出血性卒中的发生率。随机临床实验发现，ASA用量与出血性卒中发生率无明显联系，而一项病例对照研究发现，每周1225mg或更大剂量ASA时，脑出血增加3倍，而小剂量组则未见脑出血增加。因此，应用ASA时，要选择适应症，不能对所有患者均长期应用，对短暂性脑缺血发作、血小板聚集功能高者应用ASA较适 宜。
ASA对胃肠道有刺激作用，900～1300mg/d可引起烧心、恶心，发生率为40%～60%。严重的是胃肠道出血，每天服用300～1200mg时，严重胃肠道出血的机会为0.12%～0.99%。小剂量使用ASA具有更大的安全性，宜用肠溶制剂。个别患者有过敏反应。有胃病及出血倾向者慎用，以免发生消化道出血等不良反应。, 百拇医药