脂肪肝的发病机制
作者：范建高1 曾民德2 王国良1
单位：范建高 王国良 上海市第一人民医院消化科 上海市 200080；曾民德 上海市消化疾病研究所
关键词：脂肪肝/病因学；脂肪肝/病理学；脂肪肝/病理生理学；肝硬化
中国图书资料分类号 R575中国图书资料分类号 R575.5
Subject headings fatty liver/etiology; fatty liver/pathology; fatty liver/physiopathology; liver cirrhosis
1 脂肪代谢异常
下列因素可破坏脂肪组织脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代谢的动力循环平衡，引起脂肪肝[1，2]：①游离脂肪酸(FFA)输送入肝增多，可来自饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加；②肝合成FFA增加或由碳水化合物(CHO)合成甘油三酯(TG)；③脂肪酸在肝线粒体β氧化减少；④极低密度脂蛋白(VLDL)合成和分泌减少，致TG转运障碍.
, 百拇医药
2 激素影响
雌激素、皮质醇、生长激素、胰高糖素、胰岛素及胰岛素样生长因子等，可能通过改变能量代谢来源，促使CHO转成脂肪、增加FFA产生、抑制脂肪酸氧化、减少膜磷脂组成、增加对致病因素敏感性等诱发脂肪肝形成. 已证明，激素及其伴同的营养状态的改变，可使肝脂肪生成酶基因表达显著高于脂肪组织，这是组织特异性反应决定的[1,3].
3 环境因素
饮食、营养状态、食物污染及HBV和HCV感染等因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬变有关[4，5]. 约30%的丙型肝炎有大滴型肝脂变，脂变程度与丙型肝炎组织学进展无关，即使HCV混合HBV感染，肝脂肪变性也无明显差别. Carreau et al认为，HCV与乙醇对ALD的发展仅是添加而不是相乘促进关系. 1986年Lieber-Decarli建立含乙醇(占热卡36%)流质饮食诱致鼠脂肪肝模型后，已证明营养成分的质及其组成比例有辅助致病作用，低蛋白、鱼油和富含亚油酸的玉米油均易诱致脂肪肝伴炎症和纤维化. CHO可明显增加乙醇代谢速率，而蛋白质和脂肪缺乏此作用，鼠慢性喂饲乙醇加不同量CHO，见血乙醇水平和脂肪肝程度在低CHO组最高，高CHO组却相反[6].
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4 遗传因素
无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素. 肥胖和糖尿病的脂肪肝大多为可逆性，但如并发基底膜胶原沉着及微血管病变则例外，遗传因素参与后者的致病，常见于HLA-DR4、B8和B15表型者. ALD是多基因遗传性疾病，乙醇脱氢酶(ADH)、细胞色素P4502E1(CYP2E1)或称微粒体乙醇氧化系(MEOS)、醛脱氢酶(ALDH)均有遗传多态性，当存在高活性ADH同功酶、高活性CYP2E1或低活性ALDH时，可致乙醛产生率增加而氧化率减退. 亚洲人ADH12/ADH12基因型频率在嗜酒者明显高于正常人，而ADH12/ADH22频率在肝硬变者明显高于非肝硬变者；ADH22等位基因的频率在嗜酒者低于非嗜酒者，ADH22基因纯合子或杂合子者不善饮，大量酗酒者多见于ADH12基因杂合子，肝硬变者ADH12/ADH22杂合子明显较ADH12/ADH12纯合子为低. 此外，肝硬变也见HLAB8，BW40，B13，A2，DR3和DR2检出率增加[5-7].
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5 氧应激及脂质过氧化损伤
促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可致来自分子氧的游离基或反应性氧(ROS)产生增加，ROS与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质(LPO). 乙醇、缺血再灌注、胆郁、铁、铜及许多伴有ROS代谢物的药物等，均可通过氧应激作为重要的发病机制. ROS可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，造成脂质、蛋白质、CHO及核酸等氧化或再氧化损害，破坏细胞功能及完整性. LPO不仅使内源性ROS增加、毒性增强，且可抑制抗氧化系，增加对外源性过氧化物毒害的敏感性. 再生肝的脂肪肝中，LPO可反映其TG蓄积改变. LPO可诱致中性白细胞对脂质的趋化产生炎性浸润，还可激活枯否细胞和Ito细胞促进肝纤维化[8]. 作者通过高脂饮食和(或)酒精、CCl4性大鼠肝损伤模型研究发现，肝内脂肪本身与贮脂细胞激活及肝胶原蛋白含量之间并无相关性，但其可通过增强酒精、CCl4等对肝脏的脂质过氧化反应，促进肝纤维化的发生[9]. Nanji和Bonkovsky et al的实验研究均提示，脂质过氧化反应可能是脂肪肝诱发脂肪性肝炎和肝纤维化的重要机制[10].
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6 免疫反应[4]
①新抗原的表达：LPO诱致膜蛋白变异，乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物；Mallory 小体具抗原性；HLA-Ⅰ在肝细胞、内皮细胞、枯否细胞和Ito细胞表达；HLA-Ⅱ在肝窦内皮细胞、小动脉和中央静脉内皮表达等. ②淋巴细胞表型：脂肪肝肝组织内淋巴细胞数量明显减少，CD4/CD8，CD56/CD8和CD25/CD2均见升高. 嗜酒者和AH的周围血淋巴细胞常表现CD8减少，CD4和CD4/CD8增高，但也有CD4和CD8均减少者，乙醇对体外淋巴细胞兴奋呈抑制作用. ③体液抗体：非酒精性肝病抗新抗原的抗体主要是IgM类，而酒精性则主要是IgA类. 无论是酒精性还是非酒精性，均可见窦周IgA沉着，但酒精性肝病(ALD)呈特征性沿肝窦连续型IgA沉积；脂肪肝时，血清IgA升高仅见于ALD，但肝硬变不论其病因如何，IgA均见升高. ④细胞因子相关性损害：淋巴细胞和其他细胞(包括肝细胞)之间的联络需各种非依赖性附加因子，其中最重要又最具特征的为细胞间粘附分子-1(ICAM-1；CD54)，大多数T细胞反应需通过ICAM-1与存在于白细胞的淋巴细胞功能伴同的抗原1(LFA-1)相互作用. ALD的脂肪肝肝细胞未见ICAM-1表达增加，血清可溶性ICAM-1大致正常，但AH的ICAM-1表达增加与肝细胞损害及炎症程度明显相关. ICAM-1的表达增加与IFN-γ，TNF，IL-1，IL-6及IL-8等促炎症细胞因子的向上调节有关，这种调节可能通过改变蛋白激酶C活性介导. 酒精性脂肪肝患者血浆中TNFα，IL6水平明显高于正常及慢性肝病患者. 作者等对CCl4、高脂饮食和(或)酒精性大鼠慢性肝损伤模型肝组织中ICAM-1表达的研究显示，CCl4、高脂饮食加酒精所致肝纤维化可能是通过ICAM-1表达增加而引起的炎症及免疫反应有关[11]. 在大鼠酒精性肝损伤中，枯否细胞来源的细胞因子TNFα，IL2，IL6，TGFβ水平升高，而给予枯否细胞功能抑制剂或抗TNF抗体可减轻肝损伤的发生，提示细胞因子参与酒精性脂肪肝的肝细胞损害. EGF可促进高脂饮食诱发的实验动物血TG升高并贮积肝内，FGF具有诱致血管新生、炎症反应及促使早期脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞等作用，也参与EGF刺激肝肿大及脂肪肝的形成[12].
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7 肝筛改变
肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构(即肝筛)，其对脂质代谢具有选择性，以维持肝脏结构的正常；肝筛结构和功能的变化可引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬变[10]. Fraser et al研究发现，在酒精、CCl4等导致肝损伤之前，常先有内皮细胞窗孔变多变大，结果导致从肠道而来的大分子的脂质，如富含TG的乳糜微粒(CM)及其大的残核，不经外周处理直接进入Disse间隙与窦周肝细胞、Ito细胞等大量接触，肝细胞可能由此从血液中摄取大量TG，导致肝细胞脂肪变；同时，TG，VLDL，OX-VLDL，特别是后者可刺激窦周细胞合成ECM，引起内皮细胞基底膜形成及其窗孔变小变少，导致肝窦周细胞脂质交换及代谢障碍，视黄醇代谢异常和Ito细胞激活转化，肝纤维化形成[13]. 大鼠酒精性、CCl4性脂肪肝肝内TG与饮食中脂肪酸组成的相似性高于脂肪细胞；以及作者通过体外细胞培养研究发现，CM，VLDL和OX-VLDL可刺激人肝细胞、成纤维细胞株以及大鼠肝细胞、Ito细胞细胞外基质(ECM)的mRNA表达及翻译，均支持这一假说[14]. 因此，肝筛改变可能是脂肪肝和肝纤维化发生机制中的共同环节.
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8 游离脂肪酸的作用
肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的β氧化受损在脂肪性肝疾患的形成过程中起着关键作用. 脂肪氧化代谢主要在线粒体内进行，由于线粒体DNA(mDNA)缺乏组蛋白及非组蛋白保护，缺乏修复功能，易受细胞内氧自由基等侵袭，导致mDNA的碱基对缺失突变，从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换，诱发肝损伤[15]. 临床上，脂肪性肝炎时血液和肝细胞内FFA常增多，而FFA有很强的细胞毒性，可通过加强TNF等细胞因子的毒性，引起生物膜损伤，导致线粒体肿胀和变性及通透性增加，肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润. 作者通过体外细胞培养研究发现，油酸、亚油酸可促进肝细胞和成纤维细胞增殖及合成ECM[16]. 因此，肝细胞脂肪氧化功能下降和FFA增多与脂肪性肝炎和肝纤维化有关.
9 缺氧和肝微循环障碍
长期严重的脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦，引起肝细胞缺血坏死，从而诱发肝纤维化肝硬变. 酒精性和非酒精性脂肪肝发生肝硬变的进程和概率不同，可能与两者引起肝微循环障碍及缺氧的程度不同有关，肝脏血循环和氧耗改变在脂肪肝发展为肝硬变进程中起重要作用[10]. Matsni et al发现局灶性脂肪肝常有胃右静脉血流异常和门脉灌注减少. 因此，局灶性脂肪肝和弥漫性脂肪肝伴正常肝岛可能与局部血流异常有关[15]. 另外，脂肪肝发生脂肪性肝炎和肝硬变，还可能与并存慢性HBV，HCV感染、血色病、Wilson病、血卟啉病以及肝脏铁负荷过重等有关[10，17，18].
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总之，脂肪性肝疾患的发病机制至今尚未完全明确，上述诸因素可能在脂肪肝发生发展的不同时期起一定作用. 脂肪肝本身和肝纤维化可能是两种并无直接联系的病理学改变，致病因素的强度和作用时间共同决定脂肪肝和肝纤维化、肝硬变的显型表达.
通讯作者 范建高
10 参考文献
[1] Chen J, Song W, Redinger R. Effects of dietary cholesterol on hepatic production of lipids and lipoproteins in isolated hamster liver. Hepatology, 1996;24:424-431
[2] Bachman AL, Dubin MD, Moukarzel AA. Choline deficiency, a cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reverse with intravenous choline supplementation. Hepatology, 1995;22:1399-1405
, http://www.100md.com
[3] Schaffner F. Nonalcoholic fatty liver: In: Haubrich W, Schaffner F, Beek JE, eds. Gastroenterology (Volume 3), 5th Ed.W.B Saunders company, 1995;2246-2279
[4] Mendenall CL. Alcoholic liver disease. Curr Opin Gastroenterol, 1993;9:397-345
[5] Sheth SG, Gorden FD, Chepra S. Nonalcoholic steatohepatitis. Ann Intern Med, 1997;126:137-145
[6]Menzty E. Interaction between alcohol and nutrition in pathogenesis of alcoholic liver disease. Sem Liver Dis, 1991;11:340-352
, http://www.100md.com
[7] 张尤历. 酒精性肝病. 国外医学消化分册，1995；15：209-210
[8] Tsukamoto H, Rippe R, Niemela O. Roles of oxidative stress in activation of Kupffer and Ito cells in liver fibrogenesis. J Gastroenterol Hepatol, 1995;10(Suppl 1):S50-52
[9] 范建高，曾民德，李继强，邱德凯，李超群. 肝内脂肪和脂质过氧化与肝纤维化关系的实验研究. 中华内科杂志，1997；36：808-811
[10] 范建高，李继强，曾民德. 脂肪肝与肝纤维化的关系及其机制. 国外医学消化分册，1997；17：92-95
[11] 陆伦根，曾民德，范建高，李继强，刘颐. 实验性肝纤维化组织中ICAM-1表达的研究. 肝脏，1997；2：218-220
, 百拇医药
[12] 范建高，曾民德. 细胞因子在肝纤维化中的作用. 上海免疫学杂志，1996；16：124-126
[13] Fraser R, Dobbs BR, Rogers WT. Lipoproteins and the liver sieve: the role of the fenestrated sinusoidal endothelium in lipoprotein metabolism, atherosclerosis, and cirrhosis. Hepatology, 1995;21:863-871
[14] 范建高，曾民德，洪健，陆伦根，李继强. TG、VLDL、OX-VLDL对L-02和HLF细胞增殖及合成细胞外基质的影响. 中华消化杂志，1998；18：76-78
[15] Fromenty B, Grimbert S, Mansouri A, Beaugrand M, Erlinger S. Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholics: association with microvesicular steatosis. Gastroenterology, 1995;108:193-200
[16] 范建高，曾民德，洪健，李继强，邱德凯. 不饱和脂肪酸对L-02和HLF细胞增殖及合成细胞外基质的影响. 世界华人消化杂志，1998；6：502-504
[17] 范建高，曾民德. 酒精性肝病与乙型肝炎和丙型肝炎. 山东医药，1995；35：41-42
[18] 范建高，曾民德，江绍基. 维生素A与肝纤维化. 国外医学消化分册，1996；16：10-12
收稿日期 1998-07-30, 百拇医药(范建高1 曾民德2 王国良1)
单位：范建高 王国良 上海市第一人民医院消化科 上海市 200080；曾民德 上海市消化疾病研究所
关键词：脂肪肝/病因学；脂肪肝/病理学；脂肪肝/病理生理学；肝硬化
中国图书资料分类号 R575中国图书资料分类号 R575.5
Subject headings fatty liver/etiology; fatty liver/pathology; fatty liver/physiopathology; liver cirrhosis
1 脂肪代谢异常
下列因素可破坏脂肪组织脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代谢的动力循环平衡，引起脂肪肝[1，2]：①游离脂肪酸(FFA)输送入肝增多，可来自饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加；②肝合成FFA增加或由碳水化合物(CHO)合成甘油三酯(TG)；③脂肪酸在肝线粒体β氧化减少；④极低密度脂蛋白(VLDL)合成和分泌减少，致TG转运障碍.
, 百拇医药
2 激素影响
雌激素、皮质醇、生长激素、胰高糖素、胰岛素及胰岛素样生长因子等，可能通过改变能量代谢来源，促使CHO转成脂肪、增加FFA产生、抑制脂肪酸氧化、减少膜磷脂组成、增加对致病因素敏感性等诱发脂肪肝形成. 已证明，激素及其伴同的营养状态的改变，可使肝脂肪生成酶基因表达显著高于脂肪组织，这是组织特异性反应决定的[1,3].
3 环境因素
饮食、营养状态、食物污染及HBV和HCV感染等因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬变有关[4，5]. 约30%的丙型肝炎有大滴型肝脂变，脂变程度与丙型肝炎组织学进展无关，即使HCV混合HBV感染，肝脂肪变性也无明显差别. Carreau et al认为，HCV与乙醇对ALD的发展仅是添加而不是相乘促进关系. 1986年Lieber-Decarli建立含乙醇(占热卡36%)流质饮食诱致鼠脂肪肝模型后，已证明营养成分的质及其组成比例有辅助致病作用，低蛋白、鱼油和富含亚油酸的玉米油均易诱致脂肪肝伴炎症和纤维化. CHO可明显增加乙醇代谢速率，而蛋白质和脂肪缺乏此作用，鼠慢性喂饲乙醇加不同量CHO，见血乙醇水平和脂肪肝程度在低CHO组最高，高CHO组却相反[6].
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4 遗传因素
无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素. 肥胖和糖尿病的脂肪肝大多为可逆性，但如并发基底膜胶原沉着及微血管病变则例外，遗传因素参与后者的致病，常见于HLA-DR4、B8和B15表型者. ALD是多基因遗传性疾病，乙醇脱氢酶(ADH)、细胞色素P4502E1(CYP2E1)或称微粒体乙醇氧化系(MEOS)、醛脱氢酶(ALDH)均有遗传多态性，当存在高活性ADH同功酶、高活性CYP2E1或低活性ALDH时，可致乙醛产生率增加而氧化率减退. 亚洲人ADH12/ADH12基因型频率在嗜酒者明显高于正常人，而ADH12/ADH22频率在肝硬变者明显高于非肝硬变者；ADH22等位基因的频率在嗜酒者低于非嗜酒者，ADH22基因纯合子或杂合子者不善饮，大量酗酒者多见于ADH12基因杂合子，肝硬变者ADH12/ADH22杂合子明显较ADH12/ADH12纯合子为低. 此外，肝硬变也见HLAB8，BW40，B13，A2，DR3和DR2检出率增加[5-7].
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5 氧应激及脂质过氧化损伤
促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可致来自分子氧的游离基或反应性氧(ROS)产生增加，ROS与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质(LPO). 乙醇、缺血再灌注、胆郁、铁、铜及许多伴有ROS代谢物的药物等，均可通过氧应激作为重要的发病机制. ROS可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，造成脂质、蛋白质、CHO及核酸等氧化或再氧化损害，破坏细胞功能及完整性. LPO不仅使内源性ROS增加、毒性增强，且可抑制抗氧化系，增加对外源性过氧化物毒害的敏感性. 再生肝的脂肪肝中，LPO可反映其TG蓄积改变. LPO可诱致中性白细胞对脂质的趋化产生炎性浸润，还可激活枯否细胞和Ito细胞促进肝纤维化[8]. 作者通过高脂饮食和(或)酒精、CCl4性大鼠肝损伤模型研究发现，肝内脂肪本身与贮脂细胞激活及肝胶原蛋白含量之间并无相关性，但其可通过增强酒精、CCl4等对肝脏的脂质过氧化反应，促进肝纤维化的发生[9]. Nanji和Bonkovsky et al的实验研究均提示，脂质过氧化反应可能是脂肪肝诱发脂肪性肝炎和肝纤维化的重要机制[10].
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6 免疫反应[4]
①新抗原的表达：LPO诱致膜蛋白变异，乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物；Mallory 小体具抗原性；HLA-Ⅰ在肝细胞、内皮细胞、枯否细胞和Ito细胞表达；HLA-Ⅱ在肝窦内皮细胞、小动脉和中央静脉内皮表达等. ②淋巴细胞表型：脂肪肝肝组织内淋巴细胞数量明显减少，CD4/CD8，CD56/CD8和CD25/CD2均见升高. 嗜酒者和AH的周围血淋巴细胞常表现CD8减少，CD4和CD4/CD8增高，但也有CD4和CD8均减少者，乙醇对体外淋巴细胞兴奋呈抑制作用. ③体液抗体：非酒精性肝病抗新抗原的抗体主要是IgM类，而酒精性则主要是IgA类. 无论是酒精性还是非酒精性，均可见窦周IgA沉着，但酒精性肝病(ALD)呈特征性沿肝窦连续型IgA沉积；脂肪肝时，血清IgA升高仅见于ALD，但肝硬变不论其病因如何，IgA均见升高. ④细胞因子相关性损害：淋巴细胞和其他细胞(包括肝细胞)之间的联络需各种非依赖性附加因子，其中最重要又最具特征的为细胞间粘附分子-1(ICAM-1；CD54)，大多数T细胞反应需通过ICAM-1与存在于白细胞的淋巴细胞功能伴同的抗原1(LFA-1)相互作用. ALD的脂肪肝肝细胞未见ICAM-1表达增加，血清可溶性ICAM-1大致正常，但AH的ICAM-1表达增加与肝细胞损害及炎症程度明显相关. ICAM-1的表达增加与IFN-γ，TNF，IL-1，IL-6及IL-8等促炎症细胞因子的向上调节有关，这种调节可能通过改变蛋白激酶C活性介导. 酒精性脂肪肝患者血浆中TNFα，IL6水平明显高于正常及慢性肝病患者. 作者等对CCl4、高脂饮食和(或)酒精性大鼠慢性肝损伤模型肝组织中ICAM-1表达的研究显示，CCl4、高脂饮食加酒精所致肝纤维化可能是通过ICAM-1表达增加而引起的炎症及免疫反应有关[11]. 在大鼠酒精性肝损伤中，枯否细胞来源的细胞因子TNFα，IL2，IL6，TGFβ水平升高，而给予枯否细胞功能抑制剂或抗TNF抗体可减轻肝损伤的发生，提示细胞因子参与酒精性脂肪肝的肝细胞损害. EGF可促进高脂饮食诱发的实验动物血TG升高并贮积肝内，FGF具有诱致血管新生、炎症反应及促使早期脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞等作用，也参与EGF刺激肝肿大及脂肪肝的形成[12].
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7 肝筛改变
肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构(即肝筛)，其对脂质代谢具有选择性，以维持肝脏结构的正常；肝筛结构和功能的变化可引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬变[10]. Fraser et al研究发现，在酒精、CCl4等导致肝损伤之前，常先有内皮细胞窗孔变多变大，结果导致从肠道而来的大分子的脂质，如富含TG的乳糜微粒(CM)及其大的残核，不经外周处理直接进入Disse间隙与窦周肝细胞、Ito细胞等大量接触，肝细胞可能由此从血液中摄取大量TG，导致肝细胞脂肪变；同时，TG，VLDL，OX-VLDL，特别是后者可刺激窦周细胞合成ECM，引起内皮细胞基底膜形成及其窗孔变小变少，导致肝窦周细胞脂质交换及代谢障碍，视黄醇代谢异常和Ito细胞激活转化，肝纤维化形成[13]. 大鼠酒精性、CCl4性脂肪肝肝内TG与饮食中脂肪酸组成的相似性高于脂肪细胞；以及作者通过体外细胞培养研究发现，CM，VLDL和OX-VLDL可刺激人肝细胞、成纤维细胞株以及大鼠肝细胞、Ito细胞细胞外基质(ECM)的mRNA表达及翻译，均支持这一假说[14]. 因此，肝筛改变可能是脂肪肝和肝纤维化发生机制中的共同环节.
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8 游离脂肪酸的作用
肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的β氧化受损在脂肪性肝疾患的形成过程中起着关键作用. 脂肪氧化代谢主要在线粒体内进行，由于线粒体DNA(mDNA)缺乏组蛋白及非组蛋白保护，缺乏修复功能，易受细胞内氧自由基等侵袭，导致mDNA的碱基对缺失突变，从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换，诱发肝损伤[15]. 临床上，脂肪性肝炎时血液和肝细胞内FFA常增多，而FFA有很强的细胞毒性，可通过加强TNF等细胞因子的毒性，引起生物膜损伤，导致线粒体肿胀和变性及通透性增加，肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润. 作者通过体外细胞培养研究发现，油酸、亚油酸可促进肝细胞和成纤维细胞增殖及合成ECM[16]. 因此，肝细胞脂肪氧化功能下降和FFA增多与脂肪性肝炎和肝纤维化有关.
9 缺氧和肝微循环障碍
长期严重的脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦，引起肝细胞缺血坏死，从而诱发肝纤维化肝硬变. 酒精性和非酒精性脂肪肝发生肝硬变的进程和概率不同，可能与两者引起肝微循环障碍及缺氧的程度不同有关，肝脏血循环和氧耗改变在脂肪肝发展为肝硬变进程中起重要作用[10]. Matsni et al发现局灶性脂肪肝常有胃右静脉血流异常和门脉灌注减少. 因此，局灶性脂肪肝和弥漫性脂肪肝伴正常肝岛可能与局部血流异常有关[15]. 另外，脂肪肝发生脂肪性肝炎和肝硬变，还可能与并存慢性HBV，HCV感染、血色病、Wilson病、血卟啉病以及肝脏铁负荷过重等有关[10，17，18].
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总之，脂肪性肝疾患的发病机制至今尚未完全明确，上述诸因素可能在脂肪肝发生发展的不同时期起一定作用. 脂肪肝本身和肝纤维化可能是两种并无直接联系的病理学改变，致病因素的强度和作用时间共同决定脂肪肝和肝纤维化、肝硬变的显型表达.
通讯作者 范建高
10 参考文献
[1] Chen J, Song W, Redinger R. Effects of dietary cholesterol on hepatic production of lipids and lipoproteins in isolated hamster liver. Hepatology, 1996;24:424-431
[2] Bachman AL, Dubin MD, Moukarzel AA. Choline deficiency, a cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reverse with intravenous choline supplementation. Hepatology, 1995;22:1399-1405
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[3] Schaffner F. Nonalcoholic fatty liver: In: Haubrich W, Schaffner F, Beek JE, eds. Gastroenterology (Volume 3), 5th Ed.W.B Saunders company, 1995;2246-2279
[4] Mendenall CL. Alcoholic liver disease. Curr Opin Gastroenterol, 1993;9:397-345
[5] Sheth SG, Gorden FD, Chepra S. Nonalcoholic steatohepatitis. Ann Intern Med, 1997;126:137-145
[6]Menzty E. Interaction between alcohol and nutrition in pathogenesis of alcoholic liver disease. Sem Liver Dis, 1991;11:340-352
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[7] 张尤历. 酒精性肝病. 国外医学消化分册，1995；15：209-210
[8] Tsukamoto H, Rippe R, Niemela O. Roles of oxidative stress in activation of Kupffer and Ito cells in liver fibrogenesis. J Gastroenterol Hepatol, 1995;10(Suppl 1):S50-52
[9] 范建高，曾民德，李继强，邱德凯，李超群. 肝内脂肪和脂质过氧化与肝纤维化关系的实验研究. 中华内科杂志，1997；36：808-811
[10] 范建高，李继强，曾民德. 脂肪肝与肝纤维化的关系及其机制. 国外医学消化分册，1997；17：92-95
[11] 陆伦根，曾民德，范建高，李继强，刘颐. 实验性肝纤维化组织中ICAM-1表达的研究. 肝脏，1997；2：218-220
, 百拇医药
[12] 范建高，曾民德. 细胞因子在肝纤维化中的作用. 上海免疫学杂志，1996；16：124-126
[13] Fraser R, Dobbs BR, Rogers WT. Lipoproteins and the liver sieve: the role of the fenestrated sinusoidal endothelium in lipoprotein metabolism, atherosclerosis, and cirrhosis. Hepatology, 1995;21:863-871
[14] 范建高，曾民德，洪健，陆伦根，李继强. TG、VLDL、OX-VLDL对L-02和HLF细胞增殖及合成细胞外基质的影响. 中华消化杂志，1998；18：76-78
[15] Fromenty B, Grimbert S, Mansouri A, Beaugrand M, Erlinger S. Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholics: association with microvesicular steatosis. Gastroenterology, 1995;108:193-200
[16] 范建高，曾民德，洪健，李继强，邱德凯. 不饱和脂肪酸对L-02和HLF细胞增殖及合成细胞外基质的影响. 世界华人消化杂志，1998；6：502-504
[17] 范建高，曾民德. 酒精性肝病与乙型肝炎和丙型肝炎. 山东医药，1995；35：41-42
[18] 范建高，曾民德，江绍基. 维生素A与肝纤维化. 国外医学消化分册，1996；16：10-12
收稿日期 1998-07-30, 百拇医药(范建高1 曾民德2 王国良1)
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