精胺对放射损伤防护作用的实验研究
作者：蒲晓允 罗成基 陈晓莉 李招权 邓 均 张 良 潘 静
单位：第三军医大学检验系临床血液学教研室(重庆 40038)
关键词：精胺；放射损伤；抑制因子
重庆医学990603 摘 要 目的 探讨精胺对放射损伤的保护机制及可能的治疗效果。方法 昆明种雄性小鼠随机分为对照组(A组)，单放组(B组)，放射前注入精胺组(C组)，放射后注入精胺组(D组)；经6Gy一次性全身60Cor射线照射后，在15d内观察各组小鼠体重、存活率、以及外周血和骨髓细胞数量的变化；用ELISA和放免的方法分别检测血清TGF-β1和TNF-α的含量；用免疫组化法检测骨髓组织TNF-α和TGF-β1的表达。结果 ①C、D两组小鼠的体重明显高于B组，存活率显著提高(P<0.01)；②C、D两组血清及骨髓组织中TNF-α和TGF-β1水平较B组显著降低。结论 精胺对放射损伤的保护作用与其抑制造血抑制因子表达有关。
, http://www.100md.com
Experiment Study of Protective Effects of Spermine on Radiaton Injury
Pu Xiaoyun,Luo Chengji,Cheng Xiaoli,Li Zhaoquan,Deng Jun,Zhang Liang(Faculty of medical laboratory Technology,Third Military Medical University,Chongqing,400038)
Abstract Objective:To explore the protective mechanism of spermine to radiaton injuryed mice of spermine on radiation injury mice.Methods Kunming strain mice,divided into A group(Control)、B group(radiation injury)、C group(injected spermine before irradiation)、D group(injected spermine after irradiation),were given whole body irradiation of γ-ray from 60Cor in a dose of 6Gy,then serum and bone marrow tissue TNF-α and TGF-β1 were assayed with ELISA、Radio-immunity and immuno-histochemic methods respectively.At same time,the weight was weighed.fatal rate and some cell count in blood or bone marrow were observed. Results: (1)C and D group mice were not only more heavy in weight but also higher in survival rate than B group's.(2)The TNF-α and TGF-β1 level in blood and bone marrow tissue of C、D were markedly lower than those in B group. Conclusion:The protective effect of spermine on radiaton injury was associated with its inhibiting function on expression of hematopietic inhibitors.
, 百拇医药
Key words: Spermine Radiation injury Inhibitor
精胺(spermine)是多胺的一种，在正常情况下体内有一定的表达[1]，在皮肤组织中含量较高，以往对精胺在保护DNA分子的作用研究较多，近年发现精胺在肿瘤的治疗方面有一定作用[2]，但对放射损伤前后精胺对造血抑制因子表达及其治疗作用的研究尚未见报道。
1 材料与方法
1.1 实验动物 昆明种雄性小鼠(本校动物所提供)，体重22.51±0.85g，随机分为对照组(A组)，单放组(B组)，放射前注入精胺组(C组)，放射后注入精胺组(D组)，并选定放射后1d、3d、7d、15d为检测点。
1.2 照射条件 60Cor 射线全身一次性照射6Gy，剂量率1.143～1.211Gy/min，C组和D组小鼠分别于照射前后24h从尾静脉注入精胺(晶美公司，进口分装)，200μg/只，在预定的时间从股动脉放血，收集血清，置-20℃保存备用。
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1.3 细胞计数 外周血白细胞总数和每根股骨有核细胞总数由目视计数法计数。
1.4 血清TNF-α和TGF-β1检测 按TNF-α放免试验盒(购于北京军事医学科学院)和TGF-β1ELISA试剂盒(美国 Genzyme公司产品)说明书要求进行检测。
1.5 骨髓组织TNF-α和TGF-β1检测 TNF-α和TGF-β1一抗及二抗均购自北京中山公司，按常规方法标记、显色、显微镜下观察。
1.6 统计学处理 数据以
±S表示，以t检测分析组间差异的显著性。
2 结 果
, 百拇医药 2.1 小鼠体重存活率的变化
与A组比较，B、C及D组小鼠体重在7d后均显著降低(P<0.01)，但C、D两组小鼠体重在7d后高于B组(P<0.05)，C组与D组间无显著差异。存活率的变化几乎与体重的变化一致，但在7d后A组与B、C、D组及B组与C、D组间的差异更加显著(P<0.01)，结果见表1。
2.2 外周血白细胞总数及骨髓有核细胞数量变化
外周血的白细胞数(WBC)与每根股骨有核细胞数(BMNC)变化相似，即：至放射后B、C、D三组的每个时相点细胞数均较A组相应时相点细胞数显著降低(P<0.01)，但BMNC第3d后C、D两组较B组的细胞数显著升高(P<0.01)，WBC在第7d后C、D两组与B组有显著差异(P<0.05)。同时C、D两组WBC和BMNC各时间点的波动值较B组小，结果见表2。
表1 注入精胺后小鼠体重及存活率的变化
, http://www.100md.com
Group
n
1d
3d
7d
15d
体重
A
B
C
D
6
15
15
, http://www.100md.com
15
22.35±1.01
20.54±1.10
20.98±1.03
20.11±2.10
23.15±1.87
21.14±1.05
19.45±1.17
18.75±2.16
23..45±1.61
13.37±1.13△△
, 百拇医药
17.47±1.96△*
16.42±3.56△*
24.45±2.15
10.31±1.10△△
15.45±1.11△**
14.35±2.17△*
存活率
(%)
A
B
C
, http://www.100md.com
D
6
15
15
15
100
100
100
100
100
87
100
93
100
, 百拇医药
47
47
80
100
13
73
67
△P<0.05，△△P<0.001，Vs：con，*P<0.05，**P<0.001，Vs：B group表2 外周血白细胞总数及骨髓有核细胞的变化
Group
1d
3d
7d
, http://www.100md.com
15d
WBC(×106/L)
A
B
C
D
5.71±0.43
2.63±0.34△
2.35±0.11△
1.96±0.16△
6.20±0.51
, 百拇医药
1.57±0.45△
1.02±0.04△
0.95±0.11△
5.34±0.41
0.87±0.16△
1.43±0.13△*
1.25±0.14△*
5.78±0.69
1.18±0.20△
2.57±0.21△**
, 百拇医药
2.34±0.31△**
BMNC
(×106/L)
A
B
C
D
13.15±1.75
3.82±0.26△
4.22±0.54△
4.01±0.49△
, 百拇医药
14.71±2.35
1.51±0.61△
3.71±0.41△**
4.32±0.48△**
12.64±1.71
0.82±0.03△
2.55±0.35△**
3.02±0.27△**
12.98±1.17△
4.52±0.17
, 百拇医药
8.43±0.98△**
7.89±1.02△**
△：P<0.01，Vs：con，*：P<0.05，**：P<0.01，Vs：group
2.3 血清TNF-α和TNF-β1水平
血清TNF-α水平在放射后1d、3dB组较A组降低(P<0.01)，在7d后B组TNF-α恢复至正常水平。C、D两组在各时相点，TNF-α水平均较A组降低，并有显著性差异(P<0.01)，同时也较B组显著降低(P<0.05)。TGF-β1水平B组在放射后1d、3d显著高于A组(P<0.05)，第7d与正常水平相当，15d显著低于B组(P<0.05)；C、D两组在各时相点均较A组显著降低(P<0.01)，同时也显著低于B组(P<0.01)。结果见表3。表3 血清TNF-α和TGF-β1水平变化
, 百拇医药
Group
1d
3d
7d
15d
TNF-α(ng/ml)
A
B
C
D
1.84±0.19
1.35±0.12△
1.05±0.17△
, 百拇医药
0.94±0.08△△*
1.84±0.15
1.11±0.13△
0.67±0.12△△*
0.55±0.14△△*
1.97±0.12
1.89±0.20
0.68±0.15△△**
0.71±0.16△△**
1.79±0.16
, http://www.100md.com
2.02±0.24
1.11±0.15△*
0.95±0.12△△*
TNF-β1
(ng/ml)
A
B
C
D
99.51±0.21
118.75±9.34
36.45±5.31△△**
, 百拇医药
23.45±3.17△△**
96.43±8.75
122.25±11.21△
41.43±4.51△△**
36.43±5.25△△**
108.45±11.23
98.75±8.43
44.74±7.15△△**
39.95±4.36△△**
, 百拇医药
103.31±10.37
81.25±6.17△
32.43±7.74△△**
45.19±6.39△△*
△：P<0.05，△△P<0.01，Vs：con，*：P<0.05，**：P<0.01，Vs：B group2.4 骨髓组织TNF-α和TGF-β1表达
应用免疫组化法检测的骨髓组织中TNF-α和TGF-β1，结果显示无论放射损伤前还是损伤后注入精胺，TNF-α和TGF-β1表达均见明显减少，表现在两个方面：一是TNF-α或TGF-β1阳性细胞比例降低(见表4)；二是阴性细胞中，阳性颗粒数量减少，这种表现与单放组相反。
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表4 骨髓组织TGF-β1阳性细胞百分率变化
对照组
1d
3d
7d
15d
B
2.51±0.21
9.45±0.82△△
13.7±1.15△△
8.59±0.79△△
, http://www.100md.com
6.43±0.52△
C
3.17±0.32
1.20±0.13△**
1.57±0.16△**
0.84±0.02△△**
2.07±0.21**
D
2.15±0.19
1.05±0.09△**
, 百拇医药
1.21±0.11△**
1.32±0.20**
3.19±0.30*
△：P<0.05，△△P<0.01，Vs：con，*：P<0.05，**：P<0.01，Vs：B group
3 讨 论
精胺是炎症反应的抑制剂，同时它还能保护DNA分子免受辐射损伤后所造成的DNA铰联[3]，这一作用被认为是精胺具有抗辐射损伤作用的机制。除此之外精胺还具有促进晚期造血细胞分化[4]和抑制CFU-E、CFU-GM集落形成的作用[5]，这一特性与大多数造血抑制因子对血细胞的作用相似[6]。以往的研究表明：精胺对单核-巨噬细胞表达多种炎性因子(如：TNF-α和TGF-β1)有很强的抑制作用[7]，这些因子对造血干(祖)细胞也有很强的抑制作用，即当外源性精胺注入体内后，一方面它抑制血细胞生成，同时保护造血干细胞；另一方面使内源性抑制因子生成减少，从而又刺激造血，这一作用与精胺的抗辐射损伤作用有直接联系。本实验结果提示，在放射前注入精胺的小鼠其骨髓组织、血清TNF-α和TGF-β1均显著降低，血清或组织中TNF-α和TGF-β1水平变化与外周血白细胞总数和骨髓有核细胞数的变化相反；同时放射前后注入精胺的小鼠较单放组小鼠的白细胞总数和BMUC和7d明显增高，提示骨髓或血清中造血抑制因子的表达水平与骨髓造血功能有关，同时也表明精胺对造血细胞的直接抑制作用较弱，但通过抑制造血抑制因子表达，从而间接促进造血的作用更强。
, 百拇医药
既然精胺对放射损伤有保护作用，同时它能有效地抑制造血抑制因子的表达，那么它是否对放射损伤有一定的治疗作用呢?为了证实这一想法，我们给放射损伤后1d小鼠注入了预防剂量的精胺，结果无论是小鼠体重还是生存率都明显优于单放组小鼠，同时治疗组的TNF-α和TGF-β1水平在血清和骨髓组织都与精胺预防组完全相似(但明显低于单放组)，外周血白细胞总数及骨髓有核细胞数也与TNF-α和TGF-β1水平呈负相关，这进一步证明精胺对造血功能的影响不仅仅与保护DNA分子有关，也与精胺的抑制造血抑制因子表达有关。
参考文献
1 Ferioli ME.Change in hepatic polyamine catabolism in elderly rate.Liver，1998，18(5)：326
2 Stefanelli C.Spermine causes caspase activation in leukemia cells.FFBS Lett，1998，23：437(3)：233
, 百拇医药
3 Bozhenok LN,Khazina EB,Chernolovskaga EL,et al.Chromatin proteins surrounding the d(G-T)n repeats and polyamine influence asrevealed by photoaffinity labeling with reactive pd(A-C)6 derivatives.FFBS Lett，1998，440(1-2)：38
4 O'Conor GT,Mc Cann PP,Wharton WW,et al.Haematologic cell proliferation and differentiation responses to perturbations of polyamine biosynthesis.Cell Tissue Kinet，1986，19(5)：539
5 Segal GM,Stueve T,Adamson JW,et al.Spermine and sperinidine are nonspecific inhibitors of in vitro hematopoiesis.Kedney Int,1987，31(1)：726
, 百拇医药
6 Broxmyer HE,Sherry B,Cooper S,et al.Comparative analysis of the human microphage inflammatory protein family of cytokines on proliferation of human myeloid progenitor cells.J Immunol，1993；150(8)：3448
7 Zhang M,Caragine T,et al.Spermine inhibits proinflammatory cytokines synthesis in human mononuclear cells:a counter regulatory mechanism that restrains the inmmue response.J Exp.Med，1997，185(10)：1759, 百拇医药
单位：第三军医大学检验系临床血液学教研室(重庆 40038)
关键词：精胺；放射损伤；抑制因子
重庆医学990603 摘 要 目的 探讨精胺对放射损伤的保护机制及可能的治疗效果。方法 昆明种雄性小鼠随机分为对照组(A组)，单放组(B组)，放射前注入精胺组(C组)，放射后注入精胺组(D组)；经6Gy一次性全身60Cor射线照射后，在15d内观察各组小鼠体重、存活率、以及外周血和骨髓细胞数量的变化；用ELISA和放免的方法分别检测血清TGF-β1和TNF-α的含量；用免疫组化法检测骨髓组织TNF-α和TGF-β1的表达。结果 ①C、D两组小鼠的体重明显高于B组，存活率显著提高(P<0.01)；②C、D两组血清及骨髓组织中TNF-α和TGF-β1水平较B组显著降低。结论 精胺对放射损伤的保护作用与其抑制造血抑制因子表达有关。
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Experiment Study of Protective Effects of Spermine on Radiaton Injury
Pu Xiaoyun,Luo Chengji,Cheng Xiaoli,Li Zhaoquan,Deng Jun,Zhang Liang(Faculty of medical laboratory Technology,Third Military Medical University,Chongqing,400038)
Abstract Objective:To explore the protective mechanism of spermine to radiaton injuryed mice of spermine on radiation injury mice.Methods Kunming strain mice,divided into A group(Control)、B group(radiation injury)、C group(injected spermine before irradiation)、D group(injected spermine after irradiation),were given whole body irradiation of γ-ray from 60Cor in a dose of 6Gy,then serum and bone marrow tissue TNF-α and TGF-β1 were assayed with ELISA、Radio-immunity and immuno-histochemic methods respectively.At same time,the weight was weighed.fatal rate and some cell count in blood or bone marrow were observed. Results: (1)C and D group mice were not only more heavy in weight but also higher in survival rate than B group's.(2)The TNF-α and TGF-β1 level in blood and bone marrow tissue of C、D were markedly lower than those in B group. Conclusion:The protective effect of spermine on radiaton injury was associated with its inhibiting function on expression of hematopietic inhibitors.
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Key words: Spermine Radiation injury Inhibitor
精胺(spermine)是多胺的一种，在正常情况下体内有一定的表达[1]，在皮肤组织中含量较高，以往对精胺在保护DNA分子的作用研究较多，近年发现精胺在肿瘤的治疗方面有一定作用[2]，但对放射损伤前后精胺对造血抑制因子表达及其治疗作用的研究尚未见报道。
1 材料与方法
1.1 实验动物 昆明种雄性小鼠(本校动物所提供)，体重22.51±0.85g，随机分为对照组(A组)，单放组(B组)，放射前注入精胺组(C组)，放射后注入精胺组(D组)，并选定放射后1d、3d、7d、15d为检测点。
1.2 照射条件 60Cor 射线全身一次性照射6Gy，剂量率1.143～1.211Gy/min，C组和D组小鼠分别于照射前后24h从尾静脉注入精胺(晶美公司，进口分装)，200μg/只，在预定的时间从股动脉放血，收集血清，置-20℃保存备用。
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1.3 细胞计数 外周血白细胞总数和每根股骨有核细胞总数由目视计数法计数。
1.4 血清TNF-α和TGF-β1检测 按TNF-α放免试验盒(购于北京军事医学科学院)和TGF-β1ELISA试剂盒(美国 Genzyme公司产品)说明书要求进行检测。
1.5 骨髓组织TNF-α和TGF-β1检测 TNF-α和TGF-β1一抗及二抗均购自北京中山公司，按常规方法标记、显色、显微镜下观察。
1.6 统计学处理 数据以
±S表示，以t检测分析组间差异的显著性。2 结 果
, 百拇医药 2.1 小鼠体重存活率的变化
与A组比较，B、C及D组小鼠体重在7d后均显著降低(P<0.01)，但C、D两组小鼠体重在7d后高于B组(P<0.05)，C组与D组间无显著差异。存活率的变化几乎与体重的变化一致，但在7d后A组与B、C、D组及B组与C、D组间的差异更加显著(P<0.01)，结果见表1。
2.2 外周血白细胞总数及骨髓有核细胞数量变化
外周血的白细胞数(WBC)与每根股骨有核细胞数(BMNC)变化相似，即：至放射后B、C、D三组的每个时相点细胞数均较A组相应时相点细胞数显著降低(P<0.01)，但BMNC第3d后C、D两组较B组的细胞数显著升高(P<0.01)，WBC在第7d后C、D两组与B组有显著差异(P<0.05)。同时C、D两组WBC和BMNC各时间点的波动值较B组小，结果见表2。
表1 注入精胺后小鼠体重及存活率的变化
, http://www.100md.com
Group
n
1d
3d
7d
15d
体重
A
B
C
D
6
15
15
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15
22.35±1.01
20.54±1.10
20.98±1.03
20.11±2.10
23.15±1.87
21.14±1.05
19.45±1.17
18.75±2.16
23..45±1.61
13.37±1.13△△
, 百拇医药
17.47±1.96△*
16.42±3.56△*
24.45±2.15
10.31±1.10△△
15.45±1.11△**
14.35±2.17△*
存活率
(%)
A
B
C
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D
6
15
15
15
100
100
100
100
100
87
100
93
100
, 百拇医药
47
47
80
100
13
73
67
△P<0.05，△△P<0.001，Vs：con，*P<0.05，**P<0.001，Vs：B group表2 外周血白细胞总数及骨髓有核细胞的变化
Group
1d
3d
7d
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15d
WBC(×106/L)
A
B
C
D
5.71±0.43
2.63±0.34△
2.35±0.11△
1.96±0.16△
6.20±0.51
, 百拇医药
1.57±0.45△
1.02±0.04△
0.95±0.11△
5.34±0.41
0.87±0.16△
1.43±0.13△*
1.25±0.14△*
5.78±0.69
1.18±0.20△
2.57±0.21△**
, 百拇医药
2.34±0.31△**
BMNC
(×106/L)
A
B
C
D
13.15±1.75
3.82±0.26△
4.22±0.54△
4.01±0.49△
, 百拇医药
14.71±2.35
1.51±0.61△
3.71±0.41△**
4.32±0.48△**
12.64±1.71
0.82±0.03△
2.55±0.35△**
3.02±0.27△**
12.98±1.17△
4.52±0.17
, 百拇医药
8.43±0.98△**
7.89±1.02△**
△：P<0.01，Vs：con，*：P<0.05，**：P<0.01，Vs：group
2.3 血清TNF-α和TNF-β1水平
血清TNF-α水平在放射后1d、3dB组较A组降低(P<0.01)，在7d后B组TNF-α恢复至正常水平。C、D两组在各时相点，TNF-α水平均较A组降低，并有显著性差异(P<0.01)，同时也较B组显著降低(P<0.05)。TGF-β1水平B组在放射后1d、3d显著高于A组(P<0.05)，第7d与正常水平相当，15d显著低于B组(P<0.05)；C、D两组在各时相点均较A组显著降低(P<0.01)，同时也显著低于B组(P<0.01)。结果见表3。表3 血清TNF-α和TGF-β1水平变化
, 百拇医药
Group
1d
3d
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15d
TNF-α(ng/ml)
A
B
C
D
1.84±0.19
1.35±0.12△
1.05±0.17△
, 百拇医药
0.94±0.08△△*
1.84±0.15
1.11±0.13△
0.67±0.12△△*
0.55±0.14△△*
1.97±0.12
1.89±0.20
0.68±0.15△△**
0.71±0.16△△**
1.79±0.16
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2.02±0.24
1.11±0.15△*
0.95±0.12△△*
TNF-β1
(ng/ml)
A
B
C
D
99.51±0.21
118.75±9.34
36.45±5.31△△**
, 百拇医药
23.45±3.17△△**
96.43±8.75
122.25±11.21△
41.43±4.51△△**
36.43±5.25△△**
108.45±11.23
98.75±8.43
44.74±7.15△△**
39.95±4.36△△**
, 百拇医药
103.31±10.37
81.25±6.17△
32.43±7.74△△**
45.19±6.39△△*
△：P<0.05，△△P<0.01，Vs：con，*：P<0.05，**：P<0.01，Vs：B group2.4 骨髓组织TNF-α和TGF-β1表达
应用免疫组化法检测的骨髓组织中TNF-α和TGF-β1，结果显示无论放射损伤前还是损伤后注入精胺，TNF-α和TGF-β1表达均见明显减少，表现在两个方面：一是TNF-α或TGF-β1阳性细胞比例降低(见表4)；二是阴性细胞中，阳性颗粒数量减少，这种表现与单放组相反。
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表4 骨髓组织TGF-β1阳性细胞百分率变化
对照组
1d
3d
7d
15d
B
2.51±0.21
9.45±0.82△△
13.7±1.15△△
8.59±0.79△△
, http://www.100md.com
6.43±0.52△
C
3.17±0.32
1.20±0.13△**
1.57±0.16△**
0.84±0.02△△**
2.07±0.21**
D
2.15±0.19
1.05±0.09△**
, 百拇医药
1.21±0.11△**
1.32±0.20**
3.19±0.30*
△：P<0.05，△△P<0.01，Vs：con，*：P<0.05，**：P<0.01，Vs：B group
3 讨 论
精胺是炎症反应的抑制剂，同时它还能保护DNA分子免受辐射损伤后所造成的DNA铰联[3]，这一作用被认为是精胺具有抗辐射损伤作用的机制。除此之外精胺还具有促进晚期造血细胞分化[4]和抑制CFU-E、CFU-GM集落形成的作用[5]，这一特性与大多数造血抑制因子对血细胞的作用相似[6]。以往的研究表明：精胺对单核-巨噬细胞表达多种炎性因子(如：TNF-α和TGF-β1)有很强的抑制作用[7]，这些因子对造血干(祖)细胞也有很强的抑制作用，即当外源性精胺注入体内后，一方面它抑制血细胞生成，同时保护造血干细胞；另一方面使内源性抑制因子生成减少，从而又刺激造血，这一作用与精胺的抗辐射损伤作用有直接联系。本实验结果提示，在放射前注入精胺的小鼠其骨髓组织、血清TNF-α和TGF-β1均显著降低，血清或组织中TNF-α和TGF-β1水平变化与外周血白细胞总数和骨髓有核细胞数的变化相反；同时放射前后注入精胺的小鼠较单放组小鼠的白细胞总数和BMUC和7d明显增高，提示骨髓或血清中造血抑制因子的表达水平与骨髓造血功能有关，同时也表明精胺对造血细胞的直接抑制作用较弱，但通过抑制造血抑制因子表达，从而间接促进造血的作用更强。
, 百拇医药
既然精胺对放射损伤有保护作用，同时它能有效地抑制造血抑制因子的表达，那么它是否对放射损伤有一定的治疗作用呢?为了证实这一想法，我们给放射损伤后1d小鼠注入了预防剂量的精胺，结果无论是小鼠体重还是生存率都明显优于单放组小鼠，同时治疗组的TNF-α和TGF-β1水平在血清和骨髓组织都与精胺预防组完全相似(但明显低于单放组)，外周血白细胞总数及骨髓有核细胞数也与TNF-α和TGF-β1水平呈负相关，这进一步证明精胺对造血功能的影响不仅仅与保护DNA分子有关，也与精胺的抑制造血抑制因子表达有关。
参考文献
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3 Bozhenok LN,Khazina EB,Chernolovskaga EL,et al.Chromatin proteins surrounding the d(G-T)n repeats and polyamine influence asrevealed by photoaffinity labeling with reactive pd(A-C)6 derivatives.FFBS Lett，1998，440(1-2)：38
4 O'Conor GT,Mc Cann PP,Wharton WW,et al.Haematologic cell proliferation and differentiation responses to perturbations of polyamine biosynthesis.Cell Tissue Kinet，1986，19(5)：539
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