重组复合干扰素治疗慢性丙型肝炎的临床研究
作者：姚光弼 傅希贤 徐道振 郝连杰 皇甫玉珊 苏纯信 田庚善
单位：姚光弼(200040 上海市静安区中心医院)；傅希贤(北京医科大学第一医院)；田庚善(北京医科大学第一医院)；徐道振(北京地坛医院)；郝连杰(同济医科大学附属同济医院)；皇甫玉珊(解放军第302医院)；苏纯信(北京佑安医院)
关键词：肝炎，丙型，慢性；重组复合干扰素；重组干扰素α-2a；丙氨酸转氨酶；丙型肝炎病毒核糖核酸
中华传染病杂志000208 【摘要】 目的 比较两种剂量的重组复合干扰素(Consensus Interferon, CIFN)和重组干扰素α-2a(IFN α-2a)治疗慢性丙型肝炎患者的疗效和安全性。方法 187例初治的慢性丙型肝炎(丙肝)患者，随机分成三组，分别接受：CIFN 15 μg(A组)61例、9 μg(B组)65例和IFN α-2a 3 MU(C组)61例，1周3次，共24周，在完成治疗后继续随访24周。本试验以治疗结束时和随访时丙氨酸转氨酶(ALT)复常和丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检查阴转考核药物近期和远期疗效，同时观察不良反应。结果 180例完成24周治疗，分别为CIFN 15 μg组56例，9 μg组63例和IFN α-2a组61例。经24周治疗后，A、B、C三组的ALT复常率分别为76.9%、68.3%和57.4%，HCV RNA的阴转率分别为89.6%、73.6%和60.4%，A组和C组比较差异均有显著性(P<0.05和P<0.01)。在48周时，A、B、C三组的ALT复常率分别为78.8%、63.9%和55.0%，HCV RNA的阴转率分别为75.0%、65.4%和54.7%，A组和C组比较差异均有显著性(P<0.01和P<0.05)。三组患者近期显效率分别为70.8%、54.7%和34.0%；远期显效率分别为64.6%、51.9%和43.4%。A组的近期和远期疗效均显著高于C组(P<0.01和P<0.05)。三组患者治疗期间药物不良反应发生的类型、频率和严重程度无统计学显著差异。结论 CIFN 15 μg和9 μg对治疗慢性丙肝安全有效，15 μg剂量组的近期和远期疗效优于IFN α-2a 3 MU。
, 百拇医药
Clinical trial of consensus interferon for
chronic hepatitis C
YAO Guangbi， FU Xixian, XU Daozhen, et al.
(Shanghai Jing An Qu Central Hospital, Shanghai 200040, China)
【Abstract】 Objective The randomized study was conducted to determine the safety and efficacy of consensus interferon (CIFN) in the treatment of chronic hepatitis C at two doses compared with that of interferon alfa-2a (IFN α-2a). Methods 187 patients were randomized to receive CIFN 15 μg, CIFN 9 μg or 3 MU interferon α-2a. Patients received subcutaneous injections tiw for 24 weeks followed by 24 weeks of observation. Normalization rate of serum alanine aminotransferase (ALT) and seroconversion rate of HCV RNA by (RT-PCR) were detected to evaluate the efficacy. The categories and severity of adverse events were registered. Results 180 patients completed full course of treatment, 56 cases of which were treated with CIFN 15 μg,63 cases with CIFN 9 μg and 61 cases with 3MU IFN α-2a, respectively. After 24 weeks treatment, ALT normalization rate for 15 μg CIFN, 9 μg and 3MU IFN α-2a were 76.9%, 68.3% and 57.4%. HCV RNA seroconversion rate were 89.6%, 73.6% and 60.4%. There were significant statistical difference of both ALT normalization rate and HCV RNA seroconversion rate between CIFN 15 μg and IFN α-2a 3MU treated patients (P<0.05 and P<0.01). After 48 weeks therapy, ALT normalization rate for those three groups were 78.8%, 63.9% and 55.0%, the HCV RNA seroconversion rate were 75.0%, 65.4% and 54.7%. It also showed significant statistical difference between CIFN 15 μg and 3MU IFN α-2a group (P<0.01 and P<0.05). The short-term and long-term complete response rate in the patients treated with CIFN 15 μg (70.8% and 64.6%, respectively) were higher than in the patients treated with IFN α-2a 3 MU (34.0% and 43.4%, respectively; P<0.01 and P<0.05). The category, incidence and severity of adverse events were similar in 3 groups. Conclusion CIFN is safe and effective at both 9 μg and 15 μg doses in the treatment of chronic hepatitis C. Futhermore, the results suggest the short-term as well as long-term efficacy of 15 μg to be more effective than IFN α-2a (3 MU) without increasing toxicity.
, 百拇医药
【Key words】Chronic hepatitis C; Consensus Interferon; Interferon alpha-2a; Alanine aminotransferase; Hepatitis C virus RNA
α干扰素是目前公认治疗慢性丙型肝炎(丙肝)有效的药物。文献报告其治疗结束时的丙氨酸转氨酶(ALT)应答率为40%～50%，而ALT持久应答率为20%～25%[1，2]。重组复合α干扰素(Consensus Interferon, CIFN)是非天然存在的Ⅰ型干扰素。它是通过对已知的α干扰素亚型序列筛选，采用每个位点上最常出现的氨基酸决定簇，用基因重组技术复合而成。本研究遵循中国药物临床试验管理规范(GCP)的准则，采用随机对照研究比较两种剂量的CIFN和重组α-2a干扰素(IFN α-2a)治疗慢性丙肝初治患者的结果，评价CIFN的疗效和安全性。
材料和方法
, 百拇医药
一、病例选择
凡病程在6个月以上，血清丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)和HCV RNA阳性，血清ALT大于正常值高限1.5倍，年龄为18～65岁，男、女两性患者，作为入选标准。凡合并有乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、自身免疫性肝炎、遗传性肝病，恶性肿瘤或其他全身病患者，失代偿肝病(胆红素>35 μmol/L，白蛋白<35 g/L，凝血酶原时间比正常延长3 s，有腹水，消化道出血，肝性脑病的病史)，骨髓抑制，血清肌酐>176 μmol/L，过去一年内曾接受干扰素、抗病毒药、激素、免疫调节剂或抗癌药者，有甲状腺或精神病史，酗酒或药瘾，怀孕或哺乳妇女或育龄妇女无有效节育措施者均予排除。所有患者系作者所在的医院，于1995年12月至1996年12月内选择。
二、治疗用药
CIFN为水针剂，每安瓿含15 μg或9 μg。CIFN治疗单位采用μg，应用WISH-VSV检测系统，1 μgCIFN相当于0.5～1.0×106 IU的α干扰素(批号为419L4A,4100A5,04034F6)。IFN α-2a冻干粉针剂，每安瓿含3 MU(批号为 B0054，B0104)。患者由中心统一随机分成三组：分别给予CIFN 15 μg,9 μg和IFN α-2a 3 MU，皮下注射，每周3次，共24周。CIFN首次剂量从3 μg(1次)开始，增至9 μg(2次)，最后为15 μg。
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三、观察项目
(一) 临床生化和血清学 治疗前和治疗后2、6、12、16、20、24、28、32、36、40、44和48周分别观察临床症状体征，肝功能，胆红素，ALT，血常规，血小板，凝血酶原时间，总T3/T4(游离T3/T4)，血清肌酐，电解质(Na,K,Cl)和尿常规。
(二) 病毒学指标 治疗前和治疗后24和48周用酶免疫法测抗-HCV，和逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)测HCV RNA。
(三) HCV RNA基因分型 用比利时Innogenetics公司的Inno-LiPA试剂盒，按Simmonds系统进行分型[3]。
(四) 干扰素中和抗体 用生物检定法，WISH细胞-VSV系统，由上海生物制品研究所检测。
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(五) 肝活检 按Desmet等提出的国际标准进行分期分级[4]。
(六) 安全性评估 定期了解不良反应、临床和实验室改变。
四、统计学处理
所有数据分别储存于上海市静安区中心医院临床免疫研究中心和安进公司亚洲总部电脑的数据库中，应用相关的软件进行统计分析。
五、疗效判断标准
(一) 近期疗效(24周干扰素治疗结束时) 显效：临床症状消失或明显改善，ALT恢复正常，同时HCV RNA(RT-PCR)转成阴性；有效：临床症状消失或改善，ALT恢复正常，HCV RNA未测得阴性结果；无效：未达到以上结果。
(二) 远期疗效(停药24周后) 显效：临床症状消失或明显改善，ALT恢复正常，同时HCV RNA转成阴性；有效：临床症状消失或改善，ALT恢复正常，HCV RNA未测得阴性结果；无效：未达到以上结果。
, 百拇医药
(三) 反跳 指在治疗过程中ALT完全正常，但在继续治疗过程中，在排除其他原因外，ALT又升高并超过正常值1.5倍的病例。
(四) 复发 指在治疗结束时ALT完全恢复正常，在停药24周的随访过程中，在排除其他原因外，ALT又出现异常(高于正常值上限)的病例。
结果
一、实际各组患者入选数量
经过筛选符合入选标准并接受治疗者共187例，随机分成三组：A组为CIFN 15 μg组，共61例；B组为CIFN 9 μg组，共65例；C组为进口IFN α-2a 3 MU组，共61例。最后完成全部24周治疗疗程者为180例，A组56例，B组63例和C组61例，A组5例患者和B组2例因个人原因中途退出治疗。在停药后随访过程中B组和C组各失访1例，另1例B组患者在第44周因脑溢血死亡而未能完成全部随访，完成48周随访为177例。
, 百拇医药
二、各组患者基本资料
见表1。
表1 三组患者的基本资料 项目
CIFN 15μg
n=61
CIFN 9μg
n=65
IFN α 2a 3MU
n=61
年龄
37.4±10.1
41.1±12.5
, 百拇医药
41.4±11.2
男/女
31/30
39/26
29/32
输血史
77%
88%
79%
ALT增高时间(月)
24.0±21.5
30.0±40.4
27.1±34.7
, 百拇医药
治疗前ALT值(U/L)
132.8±101.8
146.0±96.7
143.0±110.9
基因分型
例数
1b
2
1b+2
1b+4 h
26
2
3
, 百拇医药
2
30
4
3
1
36
1
2
2
肝组织学
分级
例数
G0～1
G2
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G3
13
17
7
14
18
10
16
21
7
分期
例数
S0～1
S2
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S3
S4
28
7
2
0
28
10
3
1
27
12
3
2
, 百拇医药
三组患者的基本资料经统计学处理，差异无显著性(P>0.05)，因此三组患者具有可比性
三、治疗(24周)结束时主要观察指标
三组187例，180例完成全疗程，其中A组4例患者在2至11周间因发生剂量限制性毒性反应，而将剂量自15 μg减为9 μg(1例)及12 μg(3例)，这4例另行分析。176例按原剂量完成全疗程，治疗结果按176例分析。本研究收治患者的临床症状均较轻，大多为乏力、肝区不适等症状。经不同剂量的干扰素治疗后均有不同程度的改善，三组间无明显差别。血清ALT及血清HCV RNA检查结果的改变见表2，其中治疗前三组HCV RNA阳性患者分别为A组48例、B组53例和C组53例。其他肝功能指标(碱性磷酸酶及总胆红素)在试验前后无明显改变。见表2。
四、停药24周时随访结果
按原剂量完成全部24周治疗疗程及治疗后24周观察阶段者为173例，A组52例、B组61例和C组60例；三组中，治疗前HCV RNA阳性结果分别为A组48例、B组52例和C组53例。在停药24周后，复查血清ALT和HCV RNA，结果见表3。表2 24周ALT和HCV RNA改变 组别
, http://www.100md.com
可评估例数
ALT复常
例数(%)
可评估
例数
血清HCV RNA
阴转例数(%)
A组
52
40(76.9)*
48
43(89.6)**
, 百拇医药
B组
63
43(68.3)
53
39(73.6)
C组
61
35(57.4)*
53
32(60.4)**
*A组ALT复常率明显高于C组，P<0.05；**A组HCV RNA的阴转率明显高于C组，P<0.01表3 48周ALT和HCV RNA改变 组别
, 百拇医药
可评估例数
ALT正常
例数/(%)
可评估
例数
血清HCV RNA
阴转例数(%)
A组
52
41(78.8)*
48
36(75.0)**
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B组
61
39(63.9)
52
34(65.4)
C组
60
33(55.0)*
53
29(54.7)**
*A组ALT的远期复常率明显高于C组，P<0.01；**A组HCV RNA的远期阴转率明显高于C组，P<0.05
, 百拇医药
五、疗效分析
见表4。
反跳：A、B、C三组的反跳率，分别为17.3%(9/52例)，19.0%(12/63例)和24.6%(15/61例)，以IFN α-2a组最高，但差异无显著性(P>0.05)。
复发：A、B、C三组停药后的复发率，分别为12.5%(6/48例)，17.3%(9/52例)和15.1%(8/53例)，差异无显著性(P>0.05)。表4 近期和远期疗效分析(%) 组别
近期疗效
远期疗效
可评估例数
显效
例数(%)
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有效
例数(%)
可评估
例数
显效
例数(%)
有效
例数(%)
A组
48
34(70.8)
3(6.3)
48
, 百拇医药
31(64.6)**
8(16.7)
B组
53
29(54.7)
8(15.1)
52
27(51.9)
6(11.6)
C组
53
18(34.0)*
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11(20.8)
53
23(43.4)**
7(13.2)
*A组近期显效率明显高于C组，P<0.01;**A组远期显效率明显高于C组，P<0.05
六、病毒基因型的测定
本试验中共有112位患者留取治疗前血清测定病毒基因型。用Inno-LiPA试剂盒，按Simmonds命名法分型。测得1b基因型92例(82.1%)，2型基因型7例(6.3%)和混合型13例(11.6%)。其中1b型基因型患者中远期显效率与本组试验人群的总体应答率相近。
, 百拇医药 七、干扰素中和抗体测定
共测136例，25例出现干扰素中和抗体，占总例数的18.4%。其中以IFN α-2a组治疗后出现抗体的阳性率(35.4%，17/48例)和滴度的GMT(1∶21.6)为高，明显高于CIFN 15 μg组(7.5%,3/40例,1∶9.9)和CIFN 9 μg组(10.4%，5/48例，1∶10.1)。出现抗体的25例中，15例在治疗24周时出现抗体，10例在停药后12周时出现抗体。这25例中，仅10例(40%)患者在48周时表现持续疗效，提示中和抗体的出现可能影响远期显效率。
八、影响疗效的因素
应用Logistic多元回归分析，本组患者的年龄、性别、传染途径和基础ALT水平，均不能预测疗效。较短的ALT增高间期(P=0.05)、较短的感染期(P=0.04)和较高的IFN剂量(CIFN 15 μg或9 μg与IFN α-2a相比，P<0.01)，其远期显效率较高。由于本组中主要的HCV基因型为1b型(82.1%)，肝组织学病理变化以轻型为主，所以无法判定疗效与基因型和病理学程度的关系。
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九、安全性分析
见表5。表5 不良事件和不良反应的发生率(%) 不良事件和反应
A组(n=61)
B组(n=65)
C组(n=61)
发热
45(76
.3)
52(80
.0)
43(70
.5)
, 百拇医药
乏力
14(23
.7)
17(26
.2)
14(23
.0)
肌肉关节痛
14(23
.7)
14(21
.5)
8(13
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.1)
血小板减少
14(23
.7)
18(27
.7)
14(23
.0)
粒细胞减少
16(27
.1)
17(26
.2)
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19(31
.1)
头痛
9(15
.3)
7(10
.8)
7(11
.5)
体重减轻
4(6
.8)
2(3
, 百拇医药
.1)
1(1
.6)
恶心
2(3
.4)
3(4
.6)
4(6
.6)
呕吐
0
1(1
, http://www.100md.com .5)
0
食欲减退
1(1
.7)
4(6
.2)
2(3
.3)
脱发
2(3
.4)
3(4
, 百拇医药 .6)
2(3
.3)
血糖增高
1(1
.7)
0
0
单纯疱疹
0
1(1
.5)
0
身体不适
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1(1
.7)
2(3
.1)
3(4
.9)
心动过速
3(5
.1)
1(1
.5)
1(1
.6)
, 百拇医药
肝脾区痛
0
4(6
.2)
2(3
.3)
头晕
0
3(4
.6)
0
胸痛
1(1
, 百拇医药 .7)
1(1
.5)
1(1
.6)
皮疹
2(3
.4)
0
0
腹泻
0
1(1
.5)
, 百拇医药
0
舌下疱疹
1(1
.7)
0
0
根据WHO不良反应程度分级，三组之间不良反应的严重程度差异无显著性(P>0.05)，见表6。 在A组(CIFN 15 μg)，有4例在治疗2～7周时，3例出现高热(1例伴皮疹，1例伴舌下疱疹)，1例出现血小板减少，而将剂量减至12 μg(3例)和9 μg(1例)，不良反应缓解，均能完成24周疗程。4例近期显效，3例远期亦维持疗效。
表6 药物安全性分析——不良反应的严重程度(%) 不良反应
A组(n=61)
, 百拇医药
B组(n=65)
C组(n=61)
无不良反应(0级)
5(8.2%)
6(9.2%)
10(16.4%)
轻度不良反应(Ⅰ级)
25(41.0%)
21(32.3%)
26(42.6%)
中度不良反应(Ⅱ级)
28(45.9%)
, 百拇医药
38(58.5%)
25(41.0%)
重度不良反应(Ⅲ级)
3 (4.9%)
0
0
极重度不良反应(Ⅳ级)
0
0
0
三组比较P>0.05(Ridit试验) 中途退出：7例由于出差、工作繁忙、不愿坚持治疗等个人原因而未完成全疗程。无1例由于不良反应而终止治疗。
, 百拇医药
讨论
α干扰素为目前治疗丙肝有效的药物，但疗效远非理想。根据文献的汇集分析，干扰素治疗6个月的远期疗效为20%～30%，如延长至12个月，疗效可提高10%～15%。因此如何寻找更有效的药物是迫切的课题。CIFN是一种新型的干扰素，在体外实验中较其他的重组干扰素或天然干扰素有更强的抗病毒作用。该药已于1997年10月和12月分别被美国FDA和我国卫生部批准治疗慢丙肝。根据国外的资料，CIFN 9 μg，1周3次，共24周治疗慢丙肝初治患者与IFN α-2b 3 MU同样有效[5，6]。将剂量加大至15 μg，对复发和无效患者，仍可获得较高的效果。但是应用15 μg治疗初治患者尚无报道。所以本研究选用15 μg和9 μg两种剂量治疗初治患者，并与进口IFN α-2a 3 MU进行比较，以明确较大剂量的CIFN能否取得更好的效果。
关于用干扰素治疗慢性丙肝的疗效评估，国际通用治疗结束时和停药6～12个月后ALT的复常情况为准。目前认识到单根据ALT已不能满足要求，应根据血清HCV RNA的近期(ETR)和远期(SR)阴转和肝活检结果的改善作为疗效评估的标准。鉴于反复肝活检的可行性有困难，多数学者同意将ALT和HCV RNA二项指标均恢复正常作为考核疗效的标准，可反映临床好转或基本治愈，与肝活检的改善基本一致。所以本试验采用综合ALT复常和HCV RNA阴转二者来评估疗效。
, 百拇医药
本试验的结果表明CIFN 15 μg治疗6个月其ALT复常率、HCV RNA阴转率、近期疗效和远期疗效均明显优于IFN α-2a 3 MU的6个月的治疗。至于CIFN 9 μg剂量组的ALT复常率、HCV RNA阴转率以及近期疗效和远期疗效等数据均高于IFN α-2a组，用χ2检验，差异无显著性。但是Logistic多元回归分析，表明CIFN 9 μg的近期和远期显效率高于IFN α-2a 3 MU。另一方面，CIFN治疗后干扰素抗体的阳性率和滴度明显低于IFN α-2a组，也是前者的优点。这些结果与美国多中心的研究结果基本相似。但总体来讲，本研究中，无论CIFN和IFN α-2a，对本组慢性丙肝的疗效均优于欧美的资料[8]。其原因不明，可能与感染途径、肝脏病变程度有关。本组患者有80%左右为输血途径感染，而美国约60%慢丙肝由于静脉药瘾而感染，而且本组患者的病程较短，病理改变绝大多数为G1～2和S1～2，没有临床上的肝硬化，也是疗效较好的可能原因之一。国外文献报道，干扰素对感染HCV 1b基因型患者的效果差。本研究CIFN对HCV 1b、2和混合型的远期显效率分别为56.1%、66.7%和66.7%(P>0.05)，表明CIFN即使对HCV 1b型的丙肝患者，仍然有较好的疗效。由于我国的慢丙肝绝大多数为1b基因型，这个结果有重要性。
, 百拇医药
从本研究的实际观察结果看来，三种治疗的不良反应无明显差别。在CIFN 15 μg组除有4例由于耐受性较差而调整剂量外，均能接受全程治疗，并无1例因不良反应而中途停药。说明CIFN 9 μg和15 μg剂量的治疗是安全的，患者可以耐受的。本研究表明，CIFN 15 μg和9 μg，1周3次，治疗24周对慢丙肝患者安全、有效。在临床实际工作中还需做进一步的研究，应如何明智地选择合适的剂量和疗程，既能提高疗效和耐受性，并节约医疗费用。
本研究工作承上海第二医科大学瑞金医院高健，解放军第85医院陈成伟，上海市静安区中心医院计焱焱，同济医科大学同济医院沈汉馨，中国医科大学附属第二医院王兆荃，大连市第六人民医院王淑兰，徐州市鼓楼医院郑文辉，青岛市第六人民医院张娴，北京医科大学第一医院王勤环，解放军第302医院施树玉，天津市传染病医院朱理珉，常州市第三医院白敬羽，北京地坛医院赵新华等教授、医师给予大力支持，并由安进中国有限公司资助，谨致谢意。
参考文献
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收稿日期：2000-01-31, 百拇医药
单位：姚光弼(200040 上海市静安区中心医院)；傅希贤(北京医科大学第一医院)；田庚善(北京医科大学第一医院)；徐道振(北京地坛医院)；郝连杰(同济医科大学附属同济医院)；皇甫玉珊(解放军第302医院)；苏纯信(北京佑安医院)
关键词：肝炎，丙型，慢性；重组复合干扰素；重组干扰素α-2a；丙氨酸转氨酶；丙型肝炎病毒核糖核酸
中华传染病杂志000208 【摘要】 目的 比较两种剂量的重组复合干扰素(Consensus Interferon, CIFN)和重组干扰素α-2a(IFN α-2a)治疗慢性丙型肝炎患者的疗效和安全性。方法 187例初治的慢性丙型肝炎(丙肝)患者，随机分成三组，分别接受：CIFN 15 μg(A组)61例、9 μg(B组)65例和IFN α-2a 3 MU(C组)61例，1周3次，共24周，在完成治疗后继续随访24周。本试验以治疗结束时和随访时丙氨酸转氨酶(ALT)复常和丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检查阴转考核药物近期和远期疗效，同时观察不良反应。结果 180例完成24周治疗，分别为CIFN 15 μg组56例，9 μg组63例和IFN α-2a组61例。经24周治疗后，A、B、C三组的ALT复常率分别为76.9%、68.3%和57.4%，HCV RNA的阴转率分别为89.6%、73.6%和60.4%，A组和C组比较差异均有显著性(P<0.05和P<0.01)。在48周时，A、B、C三组的ALT复常率分别为78.8%、63.9%和55.0%，HCV RNA的阴转率分别为75.0%、65.4%和54.7%，A组和C组比较差异均有显著性(P<0.01和P<0.05)。三组患者近期显效率分别为70.8%、54.7%和34.0%；远期显效率分别为64.6%、51.9%和43.4%。A组的近期和远期疗效均显著高于C组(P<0.01和P<0.05)。三组患者治疗期间药物不良反应发生的类型、频率和严重程度无统计学显著差异。结论 CIFN 15 μg和9 μg对治疗慢性丙肝安全有效，15 μg剂量组的近期和远期疗效优于IFN α-2a 3 MU。
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Clinical trial of consensus interferon for
chronic hepatitis C
YAO Guangbi， FU Xixian, XU Daozhen, et al.
(Shanghai Jing An Qu Central Hospital, Shanghai 200040, China)
【Abstract】 Objective The randomized study was conducted to determine the safety and efficacy of consensus interferon (CIFN) in the treatment of chronic hepatitis C at two doses compared with that of interferon alfa-2a (IFN α-2a). Methods 187 patients were randomized to receive CIFN 15 μg, CIFN 9 μg or 3 MU interferon α-2a. Patients received subcutaneous injections tiw for 24 weeks followed by 24 weeks of observation. Normalization rate of serum alanine aminotransferase (ALT) and seroconversion rate of HCV RNA by (RT-PCR) were detected to evaluate the efficacy. The categories and severity of adverse events were registered. Results 180 patients completed full course of treatment, 56 cases of which were treated with CIFN 15 μg,63 cases with CIFN 9 μg and 61 cases with 3MU IFN α-2a, respectively. After 24 weeks treatment, ALT normalization rate for 15 μg CIFN, 9 μg and 3MU IFN α-2a were 76.9%, 68.3% and 57.4%. HCV RNA seroconversion rate were 89.6%, 73.6% and 60.4%. There were significant statistical difference of both ALT normalization rate and HCV RNA seroconversion rate between CIFN 15 μg and IFN α-2a 3MU treated patients (P<0.05 and P<0.01). After 48 weeks therapy, ALT normalization rate for those three groups were 78.8%, 63.9% and 55.0%, the HCV RNA seroconversion rate were 75.0%, 65.4% and 54.7%. It also showed significant statistical difference between CIFN 15 μg and 3MU IFN α-2a group (P<0.01 and P<0.05). The short-term and long-term complete response rate in the patients treated with CIFN 15 μg (70.8% and 64.6%, respectively) were higher than in the patients treated with IFN α-2a 3 MU (34.0% and 43.4%, respectively; P<0.01 and P<0.05). The category, incidence and severity of adverse events were similar in 3 groups. Conclusion CIFN is safe and effective at both 9 μg and 15 μg doses in the treatment of chronic hepatitis C. Futhermore, the results suggest the short-term as well as long-term efficacy of 15 μg to be more effective than IFN α-2a (3 MU) without increasing toxicity.
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【Key words】Chronic hepatitis C; Consensus Interferon; Interferon alpha-2a; Alanine aminotransferase; Hepatitis C virus RNA
α干扰素是目前公认治疗慢性丙型肝炎(丙肝)有效的药物。文献报告其治疗结束时的丙氨酸转氨酶(ALT)应答率为40%～50%，而ALT持久应答率为20%～25%[1，2]。重组复合α干扰素(Consensus Interferon, CIFN)是非天然存在的Ⅰ型干扰素。它是通过对已知的α干扰素亚型序列筛选，采用每个位点上最常出现的氨基酸决定簇，用基因重组技术复合而成。本研究遵循中国药物临床试验管理规范(GCP)的准则，采用随机对照研究比较两种剂量的CIFN和重组α-2a干扰素(IFN α-2a)治疗慢性丙肝初治患者的结果，评价CIFN的疗效和安全性。
材料和方法
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一、病例选择
凡病程在6个月以上，血清丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)和HCV RNA阳性，血清ALT大于正常值高限1.5倍，年龄为18～65岁，男、女两性患者，作为入选标准。凡合并有乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、自身免疫性肝炎、遗传性肝病，恶性肿瘤或其他全身病患者，失代偿肝病(胆红素>35 μmol/L，白蛋白<35 g/L，凝血酶原时间比正常延长3 s，有腹水，消化道出血，肝性脑病的病史)，骨髓抑制，血清肌酐>176 μmol/L，过去一年内曾接受干扰素、抗病毒药、激素、免疫调节剂或抗癌药者，有甲状腺或精神病史，酗酒或药瘾，怀孕或哺乳妇女或育龄妇女无有效节育措施者均予排除。所有患者系作者所在的医院，于1995年12月至1996年12月内选择。
二、治疗用药
CIFN为水针剂，每安瓿含15 μg或9 μg。CIFN治疗单位采用μg，应用WISH-VSV检测系统，1 μgCIFN相当于0.5～1.0×106 IU的α干扰素(批号为419L4A,4100A5,04034F6)。IFN α-2a冻干粉针剂，每安瓿含3 MU(批号为 B0054，B0104)。患者由中心统一随机分成三组：分别给予CIFN 15 μg,9 μg和IFN α-2a 3 MU，皮下注射，每周3次，共24周。CIFN首次剂量从3 μg(1次)开始，增至9 μg(2次)，最后为15 μg。
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三、观察项目
(一) 临床生化和血清学 治疗前和治疗后2、6、12、16、20、24、28、32、36、40、44和48周分别观察临床症状体征，肝功能，胆红素，ALT，血常规，血小板，凝血酶原时间，总T3/T4(游离T3/T4)，血清肌酐，电解质(Na,K,Cl)和尿常规。
(二) 病毒学指标 治疗前和治疗后24和48周用酶免疫法测抗-HCV，和逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)测HCV RNA。
(三) HCV RNA基因分型 用比利时Innogenetics公司的Inno-LiPA试剂盒，按Simmonds系统进行分型[3]。
(四) 干扰素中和抗体 用生物检定法，WISH细胞-VSV系统，由上海生物制品研究所检测。
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(五) 肝活检 按Desmet等提出的国际标准进行分期分级[4]。
(六) 安全性评估 定期了解不良反应、临床和实验室改变。
四、统计学处理
所有数据分别储存于上海市静安区中心医院临床免疫研究中心和安进公司亚洲总部电脑的数据库中，应用相关的软件进行统计分析。
五、疗效判断标准
(一) 近期疗效(24周干扰素治疗结束时) 显效：临床症状消失或明显改善，ALT恢复正常，同时HCV RNA(RT-PCR)转成阴性；有效：临床症状消失或改善，ALT恢复正常，HCV RNA未测得阴性结果；无效：未达到以上结果。
(二) 远期疗效(停药24周后) 显效：临床症状消失或明显改善，ALT恢复正常，同时HCV RNA转成阴性；有效：临床症状消失或改善，ALT恢复正常，HCV RNA未测得阴性结果；无效：未达到以上结果。
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(三) 反跳 指在治疗过程中ALT完全正常，但在继续治疗过程中，在排除其他原因外，ALT又升高并超过正常值1.5倍的病例。
(四) 复发 指在治疗结束时ALT完全恢复正常，在停药24周的随访过程中，在排除其他原因外，ALT又出现异常(高于正常值上限)的病例。
结果
一、实际各组患者入选数量
经过筛选符合入选标准并接受治疗者共187例，随机分成三组：A组为CIFN 15 μg组，共61例；B组为CIFN 9 μg组，共65例；C组为进口IFN α-2a 3 MU组，共61例。最后完成全部24周治疗疗程者为180例，A组56例，B组63例和C组61例，A组5例患者和B组2例因个人原因中途退出治疗。在停药后随访过程中B组和C组各失访1例，另1例B组患者在第44周因脑溢血死亡而未能完成全部随访，完成48周随访为177例。
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二、各组患者基本资料
见表1。
表1 三组患者的基本资料 项目
CIFN 15μg
n=61
CIFN 9μg
n=65
IFN α 2a 3MU
n=61
年龄
37.4±10.1
41.1±12.5
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41.4±11.2
男/女
31/30
39/26
29/32
输血史
77%
88%
79%
ALT增高时间(月)
24.0±21.5
30.0±40.4
27.1±34.7
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治疗前ALT值(U/L)
132.8±101.8
146.0±96.7
143.0±110.9
基因分型
例数
1b
2
1b+2
1b+4 h
26
2
3
, 百拇医药
2
30
4
3
1
36
1
2
2
肝组织学
分级
例数
G0～1
G2
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G3
13
17
7
14
18
10
16
21
7
分期
例数
S0～1
S2
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S3
S4
28
7
2
0
28
10
3
1
27
12
3
2
, 百拇医药
三组患者的基本资料经统计学处理，差异无显著性(P>0.05)，因此三组患者具有可比性
三、治疗(24周)结束时主要观察指标
三组187例，180例完成全疗程，其中A组4例患者在2至11周间因发生剂量限制性毒性反应，而将剂量自15 μg减为9 μg(1例)及12 μg(3例)，这4例另行分析。176例按原剂量完成全疗程，治疗结果按176例分析。本研究收治患者的临床症状均较轻，大多为乏力、肝区不适等症状。经不同剂量的干扰素治疗后均有不同程度的改善，三组间无明显差别。血清ALT及血清HCV RNA检查结果的改变见表2，其中治疗前三组HCV RNA阳性患者分别为A组48例、B组53例和C组53例。其他肝功能指标(碱性磷酸酶及总胆红素)在试验前后无明显改变。见表2。
四、停药24周时随访结果
按原剂量完成全部24周治疗疗程及治疗后24周观察阶段者为173例，A组52例、B组61例和C组60例；三组中，治疗前HCV RNA阳性结果分别为A组48例、B组52例和C组53例。在停药24周后，复查血清ALT和HCV RNA，结果见表3。表2 24周ALT和HCV RNA改变 组别
, http://www.100md.com
可评估例数
ALT复常
例数(%)
可评估
例数
血清HCV RNA
阴转例数(%)
A组
52
40(76.9)*
48
43(89.6)**
, 百拇医药
B组
63
43(68.3)
53
39(73.6)
C组
61
35(57.4)*
53
32(60.4)**
*A组ALT复常率明显高于C组，P<0.05；**A组HCV RNA的阴转率明显高于C组，P<0.01表3 48周ALT和HCV RNA改变 组别
, 百拇医药
可评估例数
ALT正常
例数/(%)
可评估
例数
血清HCV RNA
阴转例数(%)
A组
52
41(78.8)*
48
36(75.0)**
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B组
61
39(63.9)
52
34(65.4)
C组
60
33(55.0)*
53
29(54.7)**
*A组ALT的远期复常率明显高于C组，P<0.01；**A组HCV RNA的远期阴转率明显高于C组，P<0.05
, 百拇医药
五、疗效分析
见表4。
反跳：A、B、C三组的反跳率，分别为17.3%(9/52例)，19.0%(12/63例)和24.6%(15/61例)，以IFN α-2a组最高，但差异无显著性(P>0.05)。
复发：A、B、C三组停药后的复发率，分别为12.5%(6/48例)，17.3%(9/52例)和15.1%(8/53例)，差异无显著性(P>0.05)。表4 近期和远期疗效分析(%) 组别
近期疗效
远期疗效
可评估例数
显效
例数(%)
, http://www.100md.com
有效
例数(%)
可评估
例数
显效
例数(%)
有效
例数(%)
A组
48
34(70.8)
3(6.3)
48
, 百拇医药
31(64.6)**
8(16.7)
B组
53
29(54.7)
8(15.1)
52
27(51.9)
6(11.6)
C组
53
18(34.0)*
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11(20.8)
53
23(43.4)**
7(13.2)
*A组近期显效率明显高于C组，P<0.01;**A组远期显效率明显高于C组，P<0.05
六、病毒基因型的测定
本试验中共有112位患者留取治疗前血清测定病毒基因型。用Inno-LiPA试剂盒，按Simmonds命名法分型。测得1b基因型92例(82.1%)，2型基因型7例(6.3%)和混合型13例(11.6%)。其中1b型基因型患者中远期显效率与本组试验人群的总体应答率相近。
, 百拇医药 七、干扰素中和抗体测定
共测136例，25例出现干扰素中和抗体，占总例数的18.4%。其中以IFN α-2a组治疗后出现抗体的阳性率(35.4%，17/48例)和滴度的GMT(1∶21.6)为高，明显高于CIFN 15 μg组(7.5%,3/40例,1∶9.9)和CIFN 9 μg组(10.4%，5/48例，1∶10.1)。出现抗体的25例中，15例在治疗24周时出现抗体，10例在停药后12周时出现抗体。这25例中，仅10例(40%)患者在48周时表现持续疗效，提示中和抗体的出现可能影响远期显效率。
八、影响疗效的因素
应用Logistic多元回归分析，本组患者的年龄、性别、传染途径和基础ALT水平，均不能预测疗效。较短的ALT增高间期(P=0.05)、较短的感染期(P=0.04)和较高的IFN剂量(CIFN 15 μg或9 μg与IFN α-2a相比，P<0.01)，其远期显效率较高。由于本组中主要的HCV基因型为1b型(82.1%)，肝组织学病理变化以轻型为主，所以无法判定疗效与基因型和病理学程度的关系。
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九、安全性分析
见表5。表5 不良事件和不良反应的发生率(%) 不良事件和反应
A组(n=61)
B组(n=65)
C组(n=61)
发热
45(76
.3)
52(80
.0)
43(70
.5)
, 百拇医药
乏力
14(23
.7)
17(26
.2)
14(23
.0)
肌肉关节痛
14(23
.7)
14(21
.5)
8(13
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.1)
血小板减少
14(23
.7)
18(27
.7)
14(23
.0)
粒细胞减少
16(27
.1)
17(26
.2)
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19(31
.1)
头痛
9(15
.3)
7(10
.8)
7(11
.5)
体重减轻
4(6
.8)
2(3
, 百拇医药
.1)
1(1
.6)
恶心
2(3
.4)
3(4
.6)
4(6
.6)
呕吐
0
1(1
, http://www.100md.com .5)
0
食欲减退
1(1
.7)
4(6
.2)
2(3
.3)
脱发
2(3
.4)
3(4
, 百拇医药 .6)
2(3
.3)
血糖增高
1(1
.7)
0
0
单纯疱疹
0
1(1
.5)
0
身体不适
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1(1
.7)
2(3
.1)
3(4
.9)
心动过速
3(5
.1)
1(1
.5)
1(1
.6)
, 百拇医药
肝脾区痛
0
4(6
.2)
2(3
.3)
头晕
0
3(4
.6)
0
胸痛
1(1
, 百拇医药 .7)
1(1
.5)
1(1
.6)
皮疹
2(3
.4)
0
0
腹泻
0
1(1
.5)
, 百拇医药
0
舌下疱疹
1(1
.7)
0
0
根据WHO不良反应程度分级，三组之间不良反应的严重程度差异无显著性(P>0.05)，见表6。 在A组(CIFN 15 μg)，有4例在治疗2～7周时，3例出现高热(1例伴皮疹，1例伴舌下疱疹)，1例出现血小板减少，而将剂量减至12 μg(3例)和9 μg(1例)，不良反应缓解，均能完成24周疗程。4例近期显效，3例远期亦维持疗效。
表6 药物安全性分析——不良反应的严重程度(%) 不良反应
A组(n=61)
, 百拇医药
B组(n=65)
C组(n=61)
无不良反应(0级)
5(8.2%)
6(9.2%)
10(16.4%)
轻度不良反应(Ⅰ级)
25(41.0%)
21(32.3%)
26(42.6%)
中度不良反应(Ⅱ级)
28(45.9%)
, 百拇医药
38(58.5%)
25(41.0%)
重度不良反应(Ⅲ级)
3 (4.9%)
0
0
极重度不良反应(Ⅳ级)
0
0
0
三组比较P>0.05(Ridit试验) 中途退出：7例由于出差、工作繁忙、不愿坚持治疗等个人原因而未完成全疗程。无1例由于不良反应而终止治疗。
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讨论
α干扰素为目前治疗丙肝有效的药物，但疗效远非理想。根据文献的汇集分析，干扰素治疗6个月的远期疗效为20%～30%，如延长至12个月，疗效可提高10%～15%。因此如何寻找更有效的药物是迫切的课题。CIFN是一种新型的干扰素，在体外实验中较其他的重组干扰素或天然干扰素有更强的抗病毒作用。该药已于1997年10月和12月分别被美国FDA和我国卫生部批准治疗慢丙肝。根据国外的资料，CIFN 9 μg，1周3次，共24周治疗慢丙肝初治患者与IFN α-2b 3 MU同样有效[5，6]。将剂量加大至15 μg，对复发和无效患者，仍可获得较高的效果。但是应用15 μg治疗初治患者尚无报道。所以本研究选用15 μg和9 μg两种剂量治疗初治患者，并与进口IFN α-2a 3 MU进行比较，以明确较大剂量的CIFN能否取得更好的效果。
关于用干扰素治疗慢性丙肝的疗效评估，国际通用治疗结束时和停药6～12个月后ALT的复常情况为准。目前认识到单根据ALT已不能满足要求，应根据血清HCV RNA的近期(ETR)和远期(SR)阴转和肝活检结果的改善作为疗效评估的标准。鉴于反复肝活检的可行性有困难，多数学者同意将ALT和HCV RNA二项指标均恢复正常作为考核疗效的标准，可反映临床好转或基本治愈，与肝活检的改善基本一致。所以本试验采用综合ALT复常和HCV RNA阴转二者来评估疗效。
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本试验的结果表明CIFN 15 μg治疗6个月其ALT复常率、HCV RNA阴转率、近期疗效和远期疗效均明显优于IFN α-2a 3 MU的6个月的治疗。至于CIFN 9 μg剂量组的ALT复常率、HCV RNA阴转率以及近期疗效和远期疗效等数据均高于IFN α-2a组，用χ2检验，差异无显著性。但是Logistic多元回归分析，表明CIFN 9 μg的近期和远期显效率高于IFN α-2a 3 MU。另一方面，CIFN治疗后干扰素抗体的阳性率和滴度明显低于IFN α-2a组，也是前者的优点。这些结果与美国多中心的研究结果基本相似。但总体来讲，本研究中，无论CIFN和IFN α-2a，对本组慢性丙肝的疗效均优于欧美的资料[8]。其原因不明，可能与感染途径、肝脏病变程度有关。本组患者有80%左右为输血途径感染，而美国约60%慢丙肝由于静脉药瘾而感染，而且本组患者的病程较短，病理改变绝大多数为G1～2和S1～2，没有临床上的肝硬化，也是疗效较好的可能原因之一。国外文献报道，干扰素对感染HCV 1b基因型患者的效果差。本研究CIFN对HCV 1b、2和混合型的远期显效率分别为56.1%、66.7%和66.7%(P>0.05)，表明CIFN即使对HCV 1b型的丙肝患者，仍然有较好的疗效。由于我国的慢丙肝绝大多数为1b基因型，这个结果有重要性。
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从本研究的实际观察结果看来，三种治疗的不良反应无明显差别。在CIFN 15 μg组除有4例由于耐受性较差而调整剂量外，均能接受全程治疗，并无1例因不良反应而中途停药。说明CIFN 9 μg和15 μg剂量的治疗是安全的，患者可以耐受的。本研究表明，CIFN 15 μg和9 μg，1周3次，治疗24周对慢丙肝患者安全、有效。在临床实际工作中还需做进一步的研究，应如何明智地选择合适的剂量和疗程，既能提高疗效和耐受性，并节约医疗费用。
本研究工作承上海第二医科大学瑞金医院高健，解放军第85医院陈成伟，上海市静安区中心医院计焱焱，同济医科大学同济医院沈汉馨，中国医科大学附属第二医院王兆荃，大连市第六人民医院王淑兰，徐州市鼓楼医院郑文辉，青岛市第六人民医院张娴，北京医科大学第一医院王勤环，解放军第302医院施树玉，天津市传染病医院朱理珉，常州市第三医院白敬羽，北京地坛医院赵新华等教授、医师给予大力支持，并由安进中国有限公司资助，谨致谢意。
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收稿日期：2000-01-31, 百拇医药