高原低氧与血管内皮生长因子的关系探讨
作者：谢印芝 崔建华 张西洲 杨杰 陈涛 张艳玲
单位：谢印芝(军事医学科学院卫生学环境医学研究所，天津 300050)；崔建华 张西洲 杨杰 陈涛 张艳玲(解放军第18医院，新疆叶城 844900)
关键词：高空缺氧；内皮；生长因子；血管
航天医学与医学工程000513摘要： 目的 探讨进驻不同海拔高度居住不同时间的健康青年血管内皮生长因子(VEGF)的变化。 方法 对从平原进驻海拔3700 m和5380 m高原第7天及半年的40名某部官兵，运用双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)检测其血清VEGF的含量，并与20名平原健康青年作对照。 结果 进驻高原低氧环境，被试者VEGF含量明显高于平原对照组(P<0.05或P<0.001)，且随海拔高度的升高而增高非常显著，随居住高原时间的延长而降低显著(P<0.001)。 结论 高原低氧环境血清VEGF的含量明显升高，可能在低氧性肺动脉高压的发生过程中发挥了重要作用。
, 百拇医药
中图分类号：R852.11 文献标识码：A 文章编号：1002-0837(2000)05-0368-03
A Study on the Relation between High Altitude Hypoxia and Vascular Endothelial Growth Factor
CUI Jian-hua,ZHANG Xi-zhou,XIE Yin-zhi,YANG Jie,CHEN Tao，ZHANG Yan-ling
(Space Medicine & Medical Engineering)
Abstract: Objective To study vascular endothelial growth factor(VEGF) changes in healthy people living at different altitudes for different times. Method VEGF were determined in 40 subjects lived at altitude of 3700 m and 5380 m for 7 d or 6 months by enzyme linked immunoassa(ELISA),the results were compared with those in 20 healthy young adults lived at sea level. Result VEGF were remarkably higher at higher altitudes than at sea level.(P<0.05 or P<0.001),and increased with the increase of altitude,but decreased with the increase of living time at the plateau(P<0.001). Conclusion Serum VEGF contents increased at high altitude.It might play an important role in the developing process of hypoxia pulmonary hypertension.
, 百拇医药
Key words:altitude hypoxia;endothelium;growth factors;blood vessels
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种分子量为46 KD的二聚体多肽，以内皮细胞为特异性靶细胞，不仅促进内皮细胞的有丝分裂，还具有明显增加血管通透性和降低血管张力等作用[1]。许多研究表明，VEGF为缺氧所诱导，且缺氧组织的内皮细胞对VEGF的反应比正常组织强烈。关于对进驻高原，特别是进驻海拔5000 m以上地区健康人血清VEGF含量的变化国内外尚未见报道。本文对边防某部40名官兵从平原进驻海拔3700 m和5380 m高原第7天及半年血清VEGF的含量进行检测，旨在探讨进驻高原不同海拔高度不同时间健康青年VEGF的变化。
方 法
被试者 被试者系边防某部40名汉族男性官兵，年龄18～22岁，平均19.6岁，平原出生，上高原前经体格检查确认健康。其中进驻海拔3700 m和5380 m高原第7天及半年各10名。平原对照组为该部队未曾上过高原的20名健康青年， 年龄18～24岁。
, 百拇医药
实验步骤 所有被试者均在早晨空腹肘部静脉采血3 ml，分离血清，-25℃保存备检。VEGF测定应用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA，美国Goldea bribde生物试剂公司)。操作按说明书进行。
统计处理 数据均用
±s表示，采用t检验。P<0.001视为两组有极显著性差异。
结 果
不同海拔高度不同高原居住时间VEGF含量变化见表1。平原对照组VEGF含量为11.43±4.25 μg/L。
进驻3700 m、5380 m第7天和5380 m居住半年时较平原VEGF增高非常显著(P<0.001)，3700 m居住半年时较平原VEGF增高显著(P<0.05)；进驻高原第7天及高原居住半年后，5380 m较3700 m VEGF含量均增高非常显著(P<0.001)；进驻海拔3700 m和5380 m，高原居住半年时较进驻高原第7天，VEGF含量降低非常显著(P<0.001)。
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表1 不同海拔高度不同高原居住时间健康青年VEGF含量的变化(μg/L，±s)
Table1 Changes of serum VEGF in healthy young subjects at different altitudes for different times(μg/L，±s) altitude
stay time
7 d
6 months
3700 m
32.40±9.97(10)
, 百拇医药
17.08± 6.74(10)△
5380 m
63.07±14.01(10)*
39.60± 12.32(10)*
Note:*P<0.001，as compared with 3700 m group；△P<0.001,as compared with 7 d group
讨 论
VEGF是一种特异的、强烈的血管内皮细胞促分裂因子和血管生成因子，能增加血管尤其是微小血管的渗透性，使血浆大分子外渗，它的这种作用甚至比组织胺还强50000倍。通过与血管内皮细胞表面的特异性受体结合而具有明显的促进成纤维细胞、血管内皮细胞生长，合成和分泌胶原等细胞外基质，并能强烈促进新血管形成[2]。缺血缺氧是其表达的强烈诱导因素，是生理条件下和病理生理适应过程中血管生长的主要调节因子[3]。急性低氧2 h，即可引起肺组织内VEGF mRNA明显增多[4]，心肌缺血缺氧时，局部心肌会迅速产生大量的VEGF，并在一定程度上与心肌缺血缺氧的持续时间一致[5]。国内外研究[6，7]证实VEGF在伴有血管增生的低氧性肺动脉高压肺血管重建的发生中发挥了重要的作用。
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本研究发现，VEGF在初入高原时由于急性低氧，机体处于应激状态，可使自由基及脂质过氧化反应都增强，降低细胞膜流动性和膜上ATP酶活性，致使细胞损伤，引起心肌细胞缺血缺氧，刺激心肌细胞合成并释放VEGF。随海拔高度的升高，缺氧加重，组织需氧量上升，心肌细胞在一定时间内遭受呈加重趋势的缺氧再灌注损伤，更加重了心肌细胞的缺血缺氧程度，刺激局部心血管系统释放大量的VEGF。此因素诱导VEGF的合成与释放后，一方面与其血管内皮细胞上特异性受体结合后，发挥剂量依赖性舒张小冠状动脉作用，开放冠状动脉侧枝循环以改善心肌血液供应，减少缺血面积而起到保护心肌的作用[5]，另一方面，VEGF是一种具有旁分泌机制的生长因子，能特异作用于血管内皮细胞，具有增强血管的通透性的作用，引起血浆蛋白(特别是纤维蛋白原)渗出到血管间隙，外渗的纤维蛋白原凝固成纤维蛋白而沉积，支持新生血管的生长。并且介导其它生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源生长因子(PDGF)、转移因子(TGF)等的表达和分泌，加上血中高浓度的内皮素，共同促进成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞的增殖，并合成和分泌胶原等细胞外基质以促进新血管的形成，这些变化是肺血管重建的重要组成部分。高原居住半年后，机体通过自我调节，已逐步适应高原低氧环境，机体尽可能地保持组织氧化作用，最大限度地运用可利用的氧，产生尽可能多的能量，来维持机体生命活动的继续，VEGF含量较初入高原时降低非常显著，但仍明显高于平原对照，表明经过半年习服后有可能使生理机能由顺应相转入适应相阶段。但机体仍处于高原低氧环境中，不利于缺氧性细胞损伤的恢复，要完全适应可能需要更长的时间，有待进一步探讨。
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高原持久的肺泡性缺氧，可使肺血管长期收缩，肺动脉压维持于较高水平，并伴有肺血管壁的结构改建，引起血管壁增厚，管腔缩窄，结果导致肺动脉压进一步增高。目前认为，低氧性肺动脉高压的发生与多种生长因子有关，VEGF具有明显的促进成纤维细胞的生长，合成和分泌胶原等细胞外基质的作用以及促进血管形成活性[6]。在低氧过程中伴随肺动脉高压的形成，血中VEGF含量升高，说明VEGF在低氧性肺动脉高压的发生发展过程中起重要的介导作用。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39370190)
[参考文献]
[1] ZHANG Man,ZHOU Airu.The function and use of VEGF[J].Progress in Physiological Sciences,1996，27:255～258
, http://www.100md.com 张 曼，周爱儒.血管内皮生长因子的功能及其应用[J].生理科学进展，1996,27：255～258
[2] ZHANG Haibin,TIAN Yeping.VEGF and substantial tumour[J].Foreign Midical Sciences of Pathophysiology and Clinical Medicine,1998,18(2):117～120
张海斌，田野苹.血管内皮生长因子与实体肿瘤[J].国外医学、生理、病理科学与临床分册，1998,18(2):117～120
[3] Shweiki D,Itin A,Soffer D et al.Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis[J].Nature,1992,359:843～845
, 百拇医药
[4] Tuder RW,Flook BE,Voelkel NF.Increased gene expression for VEGF and the VEGF receptors KDR/FIK and Flt in lungs exposed to acute or to chronic hypoxia[J].J Chin Invest,1995,95:1798～1807
[5] Li J,Brown LF,Hibberd MG et al.VEGF,FIK-1 and Flt-1 expression in rat myocardial infarction model of angiogenesis[J].Am J Physiol,1996,270:1803～1811
[6] Ferrara N,Houck K,Jakeman L et al.Molecular and biological properties of the vascular endothelial growth factor family of proteins[J].Endocr Rev,1992,13:18～32
[7] CHEN Wenbin,CHENG Deyun,XIAO Xinrong.The distribution and level changes of VEGF in rats lung with hypoxic pulmonary hypertension[J].Journal of Huaxi Medical University,1998:29(3):237～240
陈文彬，程德云，肖欣荣.血管内皮生长因子在低氧性肺动脉高压大鼠肺内的分布和水平变化[J].华西医科大学学报，1998，29(3)：237～240
收稿日期：1999-12-13, http://www.100md.com
单位：谢印芝(军事医学科学院卫生学环境医学研究所，天津 300050)；崔建华 张西洲 杨杰 陈涛 张艳玲(解放军第18医院，新疆叶城 844900)
关键词：高空缺氧；内皮；生长因子；血管
航天医学与医学工程000513摘要： 目的 探讨进驻不同海拔高度居住不同时间的健康青年血管内皮生长因子(VEGF)的变化。 方法 对从平原进驻海拔3700 m和5380 m高原第7天及半年的40名某部官兵，运用双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)检测其血清VEGF的含量，并与20名平原健康青年作对照。 结果 进驻高原低氧环境，被试者VEGF含量明显高于平原对照组(P<0.05或P<0.001)，且随海拔高度的升高而增高非常显著，随居住高原时间的延长而降低显著(P<0.001)。 结论 高原低氧环境血清VEGF的含量明显升高，可能在低氧性肺动脉高压的发生过程中发挥了重要作用。
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中图分类号：R852.11 文献标识码：A 文章编号：1002-0837(2000)05-0368-03
A Study on the Relation between High Altitude Hypoxia and Vascular Endothelial Growth Factor
CUI Jian-hua,ZHANG Xi-zhou,XIE Yin-zhi,YANG Jie,CHEN Tao，ZHANG Yan-ling
(Space Medicine & Medical Engineering)
Abstract: Objective To study vascular endothelial growth factor(VEGF) changes in healthy people living at different altitudes for different times. Method VEGF were determined in 40 subjects lived at altitude of 3700 m and 5380 m for 7 d or 6 months by enzyme linked immunoassa(ELISA),the results were compared with those in 20 healthy young adults lived at sea level. Result VEGF were remarkably higher at higher altitudes than at sea level.(P<0.05 or P<0.001),and increased with the increase of altitude,but decreased with the increase of living time at the plateau(P<0.001). Conclusion Serum VEGF contents increased at high altitude.It might play an important role in the developing process of hypoxia pulmonary hypertension.
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Key words:altitude hypoxia;endothelium;growth factors;blood vessels
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种分子量为46 KD的二聚体多肽，以内皮细胞为特异性靶细胞，不仅促进内皮细胞的有丝分裂，还具有明显增加血管通透性和降低血管张力等作用[1]。许多研究表明，VEGF为缺氧所诱导，且缺氧组织的内皮细胞对VEGF的反应比正常组织强烈。关于对进驻高原，特别是进驻海拔5000 m以上地区健康人血清VEGF含量的变化国内外尚未见报道。本文对边防某部40名官兵从平原进驻海拔3700 m和5380 m高原第7天及半年血清VEGF的含量进行检测，旨在探讨进驻高原不同海拔高度不同时间健康青年VEGF的变化。
方 法
被试者 被试者系边防某部40名汉族男性官兵，年龄18～22岁，平均19.6岁，平原出生，上高原前经体格检查确认健康。其中进驻海拔3700 m和5380 m高原第7天及半年各10名。平原对照组为该部队未曾上过高原的20名健康青年， 年龄18～24岁。
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实验步骤 所有被试者均在早晨空腹肘部静脉采血3 ml，分离血清，-25℃保存备检。VEGF测定应用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA，美国Goldea bribde生物试剂公司)。操作按说明书进行。
统计处理 数据均用
±s表示，采用t检验。P<0.001视为两组有极显著性差异。结 果
不同海拔高度不同高原居住时间VEGF含量变化见表1。平原对照组VEGF含量为11.43±4.25 μg/L。
进驻3700 m、5380 m第7天和5380 m居住半年时较平原VEGF增高非常显著(P<0.001)，3700 m居住半年时较平原VEGF增高显著(P<0.05)；进驻高原第7天及高原居住半年后，5380 m较3700 m VEGF含量均增高非常显著(P<0.001)；进驻海拔3700 m和5380 m，高原居住半年时较进驻高原第7天，VEGF含量降低非常显著(P<0.001)。
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表1 不同海拔高度不同高原居住时间健康青年VEGF含量的变化(μg/L，
±s)Table1 Changes of serum VEGF in healthy young subjects at different altitudes for different times(μg/L，
±s) altitudestay time
7 d
6 months
3700 m
32.40±9.97(10)
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17.08± 6.74(10)△
5380 m
63.07±14.01(10)*
39.60± 12.32(10)*
Note:*P<0.001，as compared with 3700 m group；△P<0.001,as compared with 7 d group
讨 论
VEGF是一种特异的、强烈的血管内皮细胞促分裂因子和血管生成因子，能增加血管尤其是微小血管的渗透性，使血浆大分子外渗，它的这种作用甚至比组织胺还强50000倍。通过与血管内皮细胞表面的特异性受体结合而具有明显的促进成纤维细胞、血管内皮细胞生长，合成和分泌胶原等细胞外基质，并能强烈促进新血管形成[2]。缺血缺氧是其表达的强烈诱导因素，是生理条件下和病理生理适应过程中血管生长的主要调节因子[3]。急性低氧2 h，即可引起肺组织内VEGF mRNA明显增多[4]，心肌缺血缺氧时，局部心肌会迅速产生大量的VEGF，并在一定程度上与心肌缺血缺氧的持续时间一致[5]。国内外研究[6，7]证实VEGF在伴有血管增生的低氧性肺动脉高压肺血管重建的发生中发挥了重要的作用。
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本研究发现，VEGF在初入高原时由于急性低氧，机体处于应激状态，可使自由基及脂质过氧化反应都增强，降低细胞膜流动性和膜上ATP酶活性，致使细胞损伤，引起心肌细胞缺血缺氧，刺激心肌细胞合成并释放VEGF。随海拔高度的升高，缺氧加重，组织需氧量上升，心肌细胞在一定时间内遭受呈加重趋势的缺氧再灌注损伤，更加重了心肌细胞的缺血缺氧程度，刺激局部心血管系统释放大量的VEGF。此因素诱导VEGF的合成与释放后，一方面与其血管内皮细胞上特异性受体结合后，发挥剂量依赖性舒张小冠状动脉作用，开放冠状动脉侧枝循环以改善心肌血液供应，减少缺血面积而起到保护心肌的作用[5]，另一方面，VEGF是一种具有旁分泌机制的生长因子，能特异作用于血管内皮细胞，具有增强血管的通透性的作用，引起血浆蛋白(特别是纤维蛋白原)渗出到血管间隙，外渗的纤维蛋白原凝固成纤维蛋白而沉积，支持新生血管的生长。并且介导其它生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源生长因子(PDGF)、转移因子(TGF)等的表达和分泌，加上血中高浓度的内皮素，共同促进成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞的增殖，并合成和分泌胶原等细胞外基质以促进新血管的形成，这些变化是肺血管重建的重要组成部分。高原居住半年后，机体通过自我调节，已逐步适应高原低氧环境，机体尽可能地保持组织氧化作用，最大限度地运用可利用的氧，产生尽可能多的能量，来维持机体生命活动的继续，VEGF含量较初入高原时降低非常显著，但仍明显高于平原对照，表明经过半年习服后有可能使生理机能由顺应相转入适应相阶段。但机体仍处于高原低氧环境中，不利于缺氧性细胞损伤的恢复，要完全适应可能需要更长的时间，有待进一步探讨。
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高原持久的肺泡性缺氧，可使肺血管长期收缩，肺动脉压维持于较高水平，并伴有肺血管壁的结构改建，引起血管壁增厚，管腔缩窄，结果导致肺动脉压进一步增高。目前认为，低氧性肺动脉高压的发生与多种生长因子有关，VEGF具有明显的促进成纤维细胞的生长，合成和分泌胶原等细胞外基质的作用以及促进血管形成活性[6]。在低氧过程中伴随肺动脉高压的形成，血中VEGF含量升高，说明VEGF在低氧性肺动脉高压的发生发展过程中起重要的介导作用。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39370190)
[参考文献]
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张海斌，田野苹.血管内皮生长因子与实体肿瘤[J].国外医学、生理、病理科学与临床分册，1998,18(2):117～120
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[6] Ferrara N,Houck K,Jakeman L et al.Molecular and biological properties of the vascular endothelial growth factor family of proteins[J].Endocr Rev,1992,13:18～32
[7] CHEN Wenbin,CHENG Deyun,XIAO Xinrong.The distribution and level changes of VEGF in rats lung with hypoxic pulmonary hypertension[J].Journal of Huaxi Medical University,1998:29(3):237～240
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收稿日期：1999-12-13, http://www.100md.com