长疗程甲基强的松龙对难治性急性呼吸窘迫综合征的疗效随机对照试验
作者：宋一平
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990307 Effect of Prolonged Methylprednisolone Therapy in
Unresolving Acute Respiratory Distress Syndrome
A Randomized Controlled Trial
背景──目前尚无能显著改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)病程的有效药物治疗方案，ARDS的病死率仍在50%以上。
目的──确定长疗程甲基强的松龙治疗对难治性ARDS患者肺功能及病死率的影响。
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设计──随机、双盲、安慰剂-对照试验。
地点──4个医学中心的内科加强监护病房(MICU)。
参加者──24例重症ARDS患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评分(LIS)无改善。
药物干预──16例患者接受甲基强的松龙治疗，8例接受安慰剂。甲基强的松龙的起始剂量为每天2mg/kg，连续用药32天。4例患者治疗10天，LIS 评分改善不及1分，被单盲转至另一组治疗。
主要预后指标──主要预后指标为肺功能改善率及病死率，次要预后指标为多器官功能障碍综合征(MODS)及院内感染的改善。
结果──两组ARDS患者起病时的生理特点类似。进入本研究时(ARDS第9天[SD ，3])，两组LIS、PaO2与FiO2比值以及MODS评分相似。试验第10天时甲基强的松龙组及安慰剂组的有关指标变化如下：LIS降低(均值[SEM])分别为1.7(0.1)及3.0(0.2)，P<0.001；PaO2/FiO2比值改善(均值[SEM])分别为262(19)及148(35)，P<0.001；MODS评分下降(均值[SEM])分别为0.7(0.2)及1.8(0.3)，P<0.001；成功脱机分别为7及0，P=0.05；治疗组及安慰剂组与MICU相关的病死率分别为0/16(0%)和5/8(62%，P=0.002)，住院相关病死率分别为2/16(12%)和5/8(62%，P=0.03)。两组每日感染率相近，肺炎常在无发热时即被检出。
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结论──研究表明，长疗程甲基强的松龙可改善难治性ARDS患者的肺损伤和MODS评分并降低病死率。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是低氧性呼吸衰竭的常见原因，后者为急速发展的终末呼吸单位弥漫性损伤并发渗出性肺水肿所致1。虽然多数患者(85%～95%)可渡过诱发ARDS的初始阶段1，但是至今尚无有效的可使ARDS病程改观的药物治疗方案2，病死率仍高于50%3。ARDS发病第1周，与存活者相比，实验室和组织学证据提示，病死者的炎症以及异常肺修复所致纤维化更为严重1。据报道，ARDS后7天气体交换仍未改善者，病死率高于80%4-6。最近两个有关随机试验的综合分析表明7,8，对早期脓毒症及ARDS，短程(≤48h)大剂量甲基强的松龙治疗并无明显疗效。然而，我们及其他作者发现，长时间应用甲基强的松龙可显著改善内、外科难治性ARDS患者的肺功能，而且其存活率与肺功能改善相关9-15。在我们的包括34例患者的二期试验中，肺功能有改善者(29例)病死率为17%，肺功能无改善者(5例)全部死亡11,12。在甲基强的松龙治疗前开胸肺活检显示，治疗有效者呈粘液细胞性纤维化，肺泡结构保存完好；对治疗无反应者则表现为均质无细胞性纤维化1。这提示，一旦病变进入终末期纤维化阶段，长疗程甲基强的松龙治疗即可能无效。治疗有反应者，在治疗至10天时，LIS均降低1分以上。据此我们认为，只要病变未发展至终末期肺纤维化阶段，长疗程甲基强的松龙治疗就可能有助于改善ARDS患者的肺功能和预后。我们采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂-对照试验，评价了长疗程甲基强的松龙对难治性ARDS的有效性和安全性。主要目的是验证甲基强的松龙治疗结合脓毒症监测可改善难治性ARDS患者肺功能并降低病死率的设想。这种研究设计也有助于前瞻性地评价甲基强的松龙治疗对多器官功能障碍综合征(MODS)及院内感染的影响。
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方 法
病例选择、处理及随机化
本研究于1994年10月～1996年11月进行。参加单位有孟斐斯市四所医院的内科加强监护病房(ICUs)，包括浸礼教会纪念医疗中心和东区医院、地区医疗中心、田纳西大学波得医疗中心和退伍军人医疗中心。试验方案经各单位审查委员会批准，入选前均征得患者或其家属的知情同意。
符合下列条件的年龄在18岁以上的患者均可入选：(1)ARDS诊断符合欧美共识会议标准17；(2)机械通气7天后LIS评分≥2.5分，且比发病第1天时下降<1分；(3)没有感染不治的证据。除外标准包括：患者已入选其他研究，ARDS发病已3周或更久，严重烧伤，由于终末期疾患预计生命不足3个月，妊娠，近3个月内曾发生胃肠道大出血，或患有需每日用甲基强的松龙>1mg/kg的疾病(如哮喘)。
机械通气设计将平台压限制在≤35cm H2O18。除非有禁忌证19，机械通气第5天均进行诊断性纤维支气管镜检及双侧支气管肺泡灌洗术(BAL)，以除外潜在的机械通气相关性肺炎(VAP)6,20。BAL方法、实验室检查及诊断标准均遵循ARDS共识会议指南19。发热患者按既往所述进行有关诊断评价21。合并感染的病例，在进入本研究前，应进行3天或更长的抗生素治疗。
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符合上述要求的患者，用随机数字发生器分为三组随机进入甲基强的松龙组或安慰剂组。随机化按位置分层，随机程序为2(甲基强的松龙组)比1(安慰剂组)。治疗过程确保双盲。
治疗方案
甲基强的松龙或安慰剂每6小时静脉注射1次(每次注射日剂量的1/4)。患者恢复进食后改为每日1次口服用药。首剂用2mg/kg，继而从第1～14天每天给予2mg/kg，第15～21天每天1mg/kg，第22～28天每天0.5mg/kg，第29～30天每天0.25mg/kg，第31～32天每天0.125 mg/kg。如患者于14天内脱机，则药物治疗持续到第15天，然后根据方案逐渐减量。甲基强的松龙的半衰期大约为180分钟22，故我们间隔6小时用药。随机分到安慰剂组的病例，接受与甲基强的松龙等量的无菌生理盐水或与甲基强的松龙片剂形状、大小、颜色一致的安慰剂药片。
研究方案还包含以下规定：对治疗干预无反应的病例，改用其他干预治疗。试验病例经10天治疗如LIS评分改善不足1分，即被单盲地转入另组治疗，以免继续无效治疗。另组替代治疗持续32天。若患者出现需输血的胃肠道出血，多部位检出念珠菌属，或出现危及生命的对甲基强的松龙治疗可能有效的新情况时，则退出研究。退出研究或转入另组治疗的患者快速减量停用原有治疗。
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气管插管期间，于试验第5天以后，每周一次行纤维支气管镜检监测病情。每日监测感染及其他并发症的发生。如患者发热或外周血白细胞计数未成熟中性粒细胞>0.10，或分钟通气量无原因地增加30%以上，则开始寻找感染灶21。我们沿用以往报道的系统程序逐一检查VAP、鼻窦炎、导管相关性感染、泌尿系感染及腹部病变21。用严格的标准确诊感染21。
资料收集和结果判定
ARDS的促发病因分为直接或间接肺损伤。直接肺损伤的定义为对肺的直接伤害，如肺炎或胃内容的吸入。间接肺损伤的定义为肺外伤害，如来源于肺外感染、炎症或休克所致的伤害。
ARDS发病第1、2、3、5和7天，以及治疗后第1、3、5、7、10、14和21天收集以下资料：LIS评分(插管期间)23、MODS评分24、系统性炎症反应综合征(SIRS)评分25、机械通气需求，若有肺动脉插管则记录血流动力学参数。
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肺功能改善定义为LIS下降1分以上11。各器官功能障碍的恢复根据专家小组的建议确定23。与难治性ARDS相关的死亡定义为：呼吸衰竭不能恢复，患者需吸入80%以上的氧(FIO2)才能维持氧分压(PaO2)在60mmHg以上。与难治性ARDS相关的难治性低氧血症所致死亡的判断，由两名盲蔽的研究者分别审查有关资料后作出。
统计学分析
本研究设计为序贯临床试验，观察间隔不恒定，以观察到的死亡数为基础(即在ICU死亡3例和5例后)。感兴趣的主要变量为ICU存活和治疗10天后LIS 评分改善(>1分)情况。我们假设LIS评分改善与ICU存活密切相关。本试验要回答的问题是，与单用常规治疗相比，常规治疗加甲基强的松龙对难治性ARDS患者是否有明显的临床效益。序贯临床试验的目标是尽早结束试验，以避免不必要的并发症及潜在病死率。在单边试验方案中，一旦甲基强的松龙治疗组优于安慰剂组或与之无差别，试验即停止。判断甲基强的松龙治疗是否劣于安慰剂所需病例多于两者是否无差别的判断。因此,主要兴趣变量的备择假设是单边的；无效假设是加用甲基强的松龙治疗后，ICU存活率与常规治疗(安慰剂)相同或更低，以及两组LIS评分相同或均降低。其他假设均经双侧备择检验。
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试验设计以显著性水平及可信度为基础。在试验数据收集完毕后，根据对结果的序贯性分析，决定终止试验16。在这一序贯临床试验中，样本大小不是一个恒定的数字。实际病例数取决于接受或不接受甲基强的松龙治疗的组间差异。用Whitehead序贯三角检验16检测两组的差异。显著性水平α及β为0.05。因此，可信度是0.95。在试验设计时，我们假设甲基强的松龙组患者LIS评分改善率及生存率均为0.80，安慰剂组两者均为0.50。患者样本量需达99例才能检测出甲基强的松龙组与常规治疗组(即安慰剂组)间生存率0.30的差异。序贯三角检验或终止边界线的设计可满足α及β的显著性水平。当检验统计值超出上界时终止试验，这表明无效假设可被拒绝。实际参与本试验的患者为24例。由于甲基强的松龙组无死亡者，故未能确定Whitehead序贯三角检验所需的揭示优势比的自然对数值。因此，采用重复显著性检验的正规方法替代Whitehead序贯三角检验。两组数据的序贯检测采用Fisher精确检验。在第一次检验中，总样本量、单侧P值及绝对可信度(忽略累计数据)分别为14、0.03、和0.63；第二次检验中，分别为24、0.002和0.79。第二次检验后，在假定甲基强的松龙组有一例死亡的情况下(数据未给出)，用Whitehead序贯三角检验进行了证实检验。因为检验统计值超出Whitehead序贯三角检验终止线上界，故得出拒绝无效假设的统计推断，显著性水平小于0.05，可信度大于0.95。因此，尽管总样本数只有24例，试验还是圆满终止。未出现违背试验方案的问题。所有数据均根据随机原则进行分析。
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2×2表使用了Fisher单尾或双尾精确检验，或评估Φ系数和渐进线性SEs。用Cochran-Mantel-Haenszel检验估计不同时间的感染率，计算感染率比值和95%可信限区间。用Kaplan-Meier方法估计存活数，其分布比较采用对数序检验(log-rank test)。从甲基强的松龙组及安慰剂组存活者中获得矫正生存时间，描记生存曲线。用Student t检验和Mann-Whitney U检验比较两组间有关治疗的连续变量。两组各时间点的最小平方均数与重复性方差分析所得的理论值进行比较(平分曲线方程)，来评价随时间推移的连续变量26。由于试验结束较早，为控制潜在混淆变量(共有30个变量用于急性生理及慢性健康评价[APACHE]Ⅲ、MODS和SIRS评分的计算)，应用Cochran-Mantel-Haenszel检验进行post hoc分层分析(反双边备择假说)，依据混淆变量的严重度决定分析层数。
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图1 试验流程
结 果
在为期25个月的时间内，共筛选出33例符合入选标准的ARDS病例，其中24例进入试验(图1)。16例接受甲基强的松龙，8例接受安慰剂。数据以均数(SE)表示。两组病例在ARDS发病及进入试验时，临床表现及生理特点相似(表1)23-25，27。在进入试验时，我们对每个用于LIS23、MODS24和SIRS25评分临床变量均进行了分析，结果仅发现安慰剂组血小板较低(150[30]比290[49]；P＝0.09)，但无统计学差异。在甲基强的松龙组及安慰剂组，分别有6例(38%)和4例(50%)LIS评分大于3(P＝0.19)。甲基强的松龙组有9例(56%)、安慰剂组有5例(63%)MODS评分≥2分(P＝0.13)。12例近期接受了外科手术(ARDS前4[3]天)，其中2例由于腹腔内脓毒症(甲基强的松龙组)和误吸(安慰剂组)引发术后急性ARDS。进入试验后5天内有10例确诊感染(表1)，所有病例在随机治疗之前均接受了至少3天的抗生素治疗。
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表1 发生ARDS时的临床及生理特点* 特点
甲基强的松龙组
安慰剂组
P值
发生ARDS时
例数
16
8
NA
男性例数
5
4
0.42
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平均年龄(SEM),岁
47(3.9)
51(6.6)
0.58
APACHE Ⅲ评分,均值(SEM)
58(14)
55(16)
0.61
ARDS直接病因,例数(%)
9(56)
6(75)
0.66
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脓毒症,例数(%)
12(75)
5(63)
0.65
脓毒性休克,例数(%)
10(63)
3(38)
0.39
PaO2/FiO2,均值(SEM)
110(11)
123(11)
0.30
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肺损伤评分,均值(SEM)
2.9(0.1)
2.9(0.1)
0.77
MODS评分,均值(SEM)
2.4(0.3)
2.0(0.3)
0.37
进入试验时
例数
16
8
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NA
ARDS持续时间,均值(SEM),天
9.4(0.9)
8.8(1.2)
0.70
近期院内感染,例数(%)§
8(50)
2(25)
0.39
体温,均值(SEM)，℃
37.3(0.3)
37.8(0.4)
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0.29
肺动脉压,均值(SEM)
31(4.1)
33(3.2)
0.53
PaO2/FIO2,均值(SEM)
161(14)
141(19)
0.39
PEEP,均值(SEM) cmH2O
12(1.2)
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14(1.7)
0.26
肺损伤评分,中位数(IQR)
3.0(2.5-3.4)
3.3(3.0-3.6)
0.16
MODS评分,中位数(IQR)
1.5(1.0-2.0)
2.5(1.0-3.0)
0.22
气胸,例数(%)
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2(25)
0.99
*ARDS：急性呼吸窘迫综合征；NA：未比较；APACHE：急性生理及慢性健康评价系统；
FiO2：吸入氧分数；MODS：多器官功能障碍综合征；PEEP：呼气末正压；IQR：四分间距
进入加强监护病房(ICU)时的APACHE评分27
直接损伤肺的病因包括11例次细菌性肺炎(8例次社区获得性，每组4例次)；3例次化学吸入性肺炎(2例随机分到安慰剂组)；1例次肺芽生菌病(此例随机分到安慰剂组)。间接损伤肺的病因包括5例次肺外脓毒症，2例次术后ARDS，2例次药物反应(1次三环抗阻抑药过量，1次对尿激酶过敏反应[此例随机分到安慰剂组])
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§医院内感染严格按标准诊断，随机分到甲基强的松龙组后5天内确诊为院内感染者包括菌血症、真菌血症、鼻窦炎、伤口感染，2例次尿路感染，2例次机械通气相关性肺炎；安慰剂组有2例次导管相关性肺炎
试验最初10天的生理反应如图2及表2所示。在甲基强的松龙组，第5天观察到PaO2/FiO2比值改善(由163[13]升至217[16]；P=0.01)，静态肺顺应性第7天改善(由25[1]升至32[2]；P＝0.002)，LIS评分第5天改善(由3.0[1.0]降至2.2[0.01]；P<0.001)，平均肺动脉压第5天改善(由30[1]降至22[3]；P＝0.04)，MODS评分24第7天改善(由1.7[0.01]降至1.2[0.01]；P<0.001)。安慰剂组上述指标均无改善。在治疗的最初10天内，两组循环血未成熟中性粒细胞百分比和分钟通气量均无改变。甲基强的松龙组第3天观察到了持续性体温下降(P＝0.004)，第7天时白细胞总数增加(P＝0.04)。
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甲基强的松龙组最初10天，所有病例LIS测评均有改善，无1人转到安慰剂组(根据研究方案)。安慰剂组最初10天，2例患者改善(存活者)，2例死亡，4例因病情无改善而被单盲转到甲基强的松龙组(根据研究方案)。转到甲基强的松龙组的患者，2例仍无改善，分别于11天和69天死亡，1例改善并存活，另1例改善但退出试验，随后病情恶化死亡。由此可见，所有随机分到甲基强的松龙组的患者均有LIS改善，经过10天安慰剂治疗转到甲基强的松龙组的4例，也有2例改善(P＝0.04)。转入甲基强的松龙组患者的病死率，明显高于随机分到甲基强的松龙组的患者。
图2 甲基强的松龙组及安慰剂组经初始10天治疗肺损伤评分(LIS)、PaO2/FiO2和多脏器功能障碍综合征(MODS)评分。误差短线代表SEs。在进入本试验时，甲基强的松龙组与安慰剂组间无统计学差异。第1天的数值取自治疗前。在甲基强的松龙组，第5天PaO2/FiO2值显著改善(P<0.01)，第5天LIS显著改善(P<0.001)，第7天MODS评分显著改善(P<0.001)。而在安慰剂组，经10天治疗未发现有统计学意义的改善。甲基强的松龙组第7、10天的病例数分别为14例和9例，安慰剂组分别为6例和6例。星号代表P<0.01，剑号代表P<0.001
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表2 试验第10天各观察指标* 观测指标
甲基强的松龙组
安慰剂组
P值
例数
16
8
NA
PaO2/FiO2
262(19)
148(35)
<0.001
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肺损伤评分
0.7(0.1)
3.0(0.2)
<0.001
LIS评分降低>1分，例数(%)
16(100)
2(25)
<0.001
因LIS评分无改善而转组，例数
0
4
0.007
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肺动脉压
22.5(3.2)
30(2.7)
0.01
成功脱机，例数(%)
7(44)
0(0)
0.05
MODS评分
0.7(0.2)§
1.8(0.3)
<0.001
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治疗每100例-日的感染数‖
8
7
0.99
近期发生的机械通气相关性肺炎
6
1
0.70
存活例数(%)
16(100)
6(75)
0.10
*数据表示为绝对值或均值SEM；NA：未比较；FiO2：吸入氧分数；MODS：多器官功能障碍综合征随机分到安慰剂组的4例患者与进入试验时比，LIS降低少于1分，故单盲转入甲基强的松龙组。随机分到安慰剂组的2例患者在试验第10天前死亡肺动脉压数值采自试验第7天
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§第5天血小板计数显著改善，P=0.04；第7天血清肌酐显著改善，P=0.04；第5天血清总胆红质显著改善，P=0.02
‖感染次数除以治疗天数，乘以100表3 转归指标* 转归指标
甲基强的松龙组
安慰剂组
P值
进入ICU后存活，例数(%)
16(100)
3(37)
0.002
住院后存活，例数(%)
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14(87)
3(37)
0.03
与难治性ARDS相关的死亡，例数
0/2
5/5
NA
试验第28天时无MODS的天数，均值(SEM)
16(2)
6(2)
0.005
机械通气时间，中位数，天
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11.5
23
0.001
*ICU：加强监护病房；ARDS：急性呼吸窘迫综合征；NA：未比较；MODS：多器官功能障碍综合征ARDS未能恢复，患者死亡时吸氧分数须0.8以上，方能维持PaO2在60mmHg以上各个脏器功能障碍恢复的判断遵循专家委员会建议23，包括心血管系统，收缩压>90mmHg；呼吸系统PaO2/FiO2>400；神经系统，格拉斯哥昏迷评分≥15分；凝血系统，血小板计数>120×109/L；肾功能，血清肌酐水平<133μmol/L(1.5mg/dL)；肝脏系统，血胆红质水平<21μmol/L(1.2mg/dL)24
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机械通气持续时间的中位数如表3所示。安慰剂组存活者机械通气中位数时间是14天。除1例外，所有患者均于脱机拔管4天内，顺利离开ICU而无需辅助呼吸。甲基强的松龙组有1例直接转至康复病房并成功脱机。治疗10天后的LIS改善与住院存活率是相关的(r＝0.6888[0.165])。
有关病死率的资料如图3及表3所示。在控制了潜在的混淆变量后，两组间在ICU的病死率仍有显著差异(所有P值均<0.008)。不同医院病死率无差别。安慰剂组的死亡始终与ARDS相关，5例中4例有高碳酸血症。甲基强的松龙组2例死亡发生于转出ICU后，且与ARDS无关(1例患冠状动脉性心脏病，因心律失常致心脏停搏；1例神经系统功能失常反复发生误吸)。
治疗过程中的并发症见表4。在观察时间内感染率是恒定的，且两组相似。与安慰剂组相比，甲基强的松龙组机械通气时每日感染率比值是1.80(95%可信区间，0.86～3.76)。由于试验结束得早，故没有入选足够的病例评价这一假说。甲基强的松龙组共进行27次纤维支气管镜检以除外肺炎，在16次无发热患者的纤维支气管镜检监测中，4次发现有病原菌生长。大部分肺炎在试验第1周内确诊。甲基强的松龙治疗组无特异反应发生，无1例出现需输血的上消化道出血。
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2例患者退出试验(图1)。随机分到甲基强的松龙组的1例，因念珠菌血症以及尿和中心静脉导管检出念珠菌，而于进入试验20天时退出。该例二性霉素B治疗有效，随后拔除气管插管。另1例为安慰剂组患者，转至甲基强的松龙组后发生血小板减少症，后因直肠溃疡大出血需大量输血，她于第31天退出试验。该例经22天甲基强的松龙治疗LIS评分为1，其后LIS和MODS评分逐步恶化，患者于试验第57天时死亡。
图3 甲基强的松龙组及安慰剂组患者的生存曲线。甲基强的松龙组和安慰剂组分别有14例和3例患者的存活时间被分类为矫正过的表4 治疗过程中的并发症* 并发症
甲基强的松龙组
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安慰剂组
例数
16
8
新发感染例数
12(75)
6(75)
新发感染次数
24
10
肺炎
9(38)
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1(10)
鼻窦炎§
2(8)
0(0)
导管相关性感染
3(12)
3(30)
泌尿系感染
4(17)
0(0)
菌血症
2(8)
4(40)
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念珠菌血症
2(8)
0(0)
其他‖
2(8)
2(20)
新发气胸
2(12)
4(50)
血红蛋白下降>0.20
1(6)
4(50)
新发高糖血症(血糖>13.9mmol/L[250mg/dL])
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5(31)
4(50)
*数据以例数(%)表示。除了血红蛋白比试验起始时降低>0.20g/L外(P=0.03)，其余各项两组无统计学差异甲基强的松龙组中，4次感染在转出ICU后确诊。安慰剂组4次感染(2次表皮葡萄球菌血症，1次克雷白杆菌脓胸，1次难辨梭状芽孢杆菌结肠炎)在转入甲基强的松龙组后发生甲基强的松龙组机械通气相关性肺炎的病原菌包括，3株金黄色葡萄球菌，2株绿脓杆菌，1株不动杆菌，1株肺炎克雷白杆菌，1株大肠杆菌，1株肠杆菌。安慰剂组1株绿脓杆菌
§鼻窦炎的病原菌包括，1株金黄色葡萄球菌，1例金黄色葡萄球菌并奇异变形杆菌
, 百拇医药 ‖甲基强的松龙组其他感染包括：1例肺脓肿和1例腹腔内血肿感染(2例均需外科引流)；安慰剂组有1例脓胸和1例难辨梭状芽孢杆菌结肠炎
评 论
在这项有关难治性ARDS病例的前瞻性、随机、双盲、安慰剂-对照研究中，我们探讨了长疗程甲基强的松龙治疗的有效性和安全性。研究方案规定，对初始治疗无反应的患者应单盲地转至另一组治疗，并采用了包括纤维支气管镜检及双侧BAL的感染监测措施。我们应用序贯临床试验，结果表明，对难治性ARDS,长疗程甲基强的松龙治疗与LIS、MODS评分改善以及与病死率降低有关。甲基强的松龙治疗时间可影响治疗反应。治疗期间有临床重要性的并发症很少。
宿主防御介质的延迟大量释放，可解释难治性ARDS的肺部及全身性表现1，28，29。甲基强的松龙治疗期间LIS及MODS评分改善，表明ARDS时肺及肺外器官机能不全具有一种共同的发病机制1。ARDS时，肺泡毛细血管膜的破坏30，有利于肺脏产生的细胞因子进入体循环，促使MODS的发生和发展1。
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在我们的研究中，LIS的改善与存活率密切相关。LIS评分的改善程度与我们以前的一项观察结果相近。即在34例接受甲基强的松龙治疗的ARDS患者中，20例LIS迅速改善(快速反应者)11，12。在快速反应者，甲基强的松龙治疗与血浆及支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α、白介素(IL)1β、IL-6和IL-8的水平降低相关；上述细胞因子的降低与LIS评分及BAL白蛋白降低、枸橼酸镓Ga 67肺吸收正常化、正常肺泡结构恢复(组织学随访)及低死亡率相平行11，12。 研究显示，安慰剂无效后改用甲基强的松龙与50%的失败率有关。用药过迟与病情无改善显著相关(P=0.04)。这与以前的实验结果相符31。我们既往报道的资料显示，ARDS宿主防御反应强度、持续时间以及肺纤维增生进展程度与甲基强的松龙治疗反应存在因果关系12。这一系列证据表明，甲基强的松龙治疗应于纤维增生进展至终末期前(即无细胞性纤维化发生前)进行，因为此期Ⅰ型胶原占优势，很难逆转11。 近来的研究与我们既往的观察相符，即甲基强的松龙用药时间应适当延长，以便充分发挥其阻遏宿主防御反应的作用，这对逆转ARDS和MODS至关重要11，12。以往的动物实验32-34及临床研究9，13，14，35，36也支持这一观点。在实验性急性肺损伤研究中，只要糖皮质激素用药时间延长，就能有效地减轻肺胶原沉积及肺水肿形成。而快速撤药，则使这种积极的作用消失33，34，37。另外，短期糖皮质激素治疗甚至能阻碍ARDS的康复。对实验性急性肺损伤初始6天给予糖皮质激素治疗，停药后胶原沉积反而加重34。此外，人类受脂多糖刺激产生的细胞因子反应，在短期糖皮质激素治疗后明显增强38。这种现象可解释我们与短程24小时治疗39两者在感染相关性死亡率方面的差异。
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我们的研究曾显示，在甲基强的松龙治疗期间，VAP经常在无发热的情况下发生。包括每周1次双肺BAL在内的感染监测措施，有助于及早发现肺炎及其它严重感染11。在本研究，甲基强的松龙治疗或机械通气时间对感染率并无显著影响。本文患者甲基强的松龙治疗期间无1例发生致死性病原菌引起的院内感染。以上结果支持Headley等6的发现，院内感染尽管是ARDS的常见并发症，但经恰当治疗，并不直接导致死亡。
糖皮质激素通过广泛分布于细胞内的特异性糖皮质激素受体行使其主要功能，几乎在所有环节和水平上抑制机体防御反应网络40。糖皮质激素与其受体结合后，激活的糖皮质激素受体通过结合转录因子(2型机制)或封闭其活性，抑制某些细胞因子和细胞粘附基因的转录活化40，41。糖皮质激素还可抑制磷脂酶A2、环氧化酶2和一氧化氮合成激酶1基因的合成，从而降低前列腺素、血小板激活因子和一氧化氮(炎症机制中的三个关键因素)42的产生。糖皮质激素尚有抑制纤维化作用10。 虽然甲基强的松龙的药代动力学受年龄、性别和种族等因素的影响22，43，但尚无指导ARDS时用药剂量的实验依据。我们根据以往的经验以及有关肺间质炎症性疾病常规治疗的模式，确定了本次试验的用药剂量、间隔时间和疗程11。为评价甲基强的松龙对纤维化的治疗效果，我们连续测定了随机分组前后血浆及BAL中Ⅰ、Ⅲ型前胶原氨基末端前肽水平44。随机分到甲基强的松龙组的患者，在血浆及BAL中，这2种胶原标记物的水平呈快速、显著和持久的降低，而随机分到安慰剂组的患者则未见改变44。
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早期结束这项序贯性试验产生了三个主要后果。第一个后果是不可避免的，即早期停止任何一项治疗试验都会给疗效评价带来偏差。如果本试验还未结束，那么与安慰剂相比，甲基强的松龙对ICU患者存活率和LIS评分改善的积极效果，可能会更明显。第二个后果是试验方案执行的可信性，必须证明所有的研究者及辅助人员均能严格按方案行事。第三个后果是两组可能缺乏可比性，疗效可能仅仅反映了某些混淆变量的影响，如疾病的严重程度等。总样本量相对较小时，随机化进程不能完全防止一些重要变量与治疗组和转归相混淆。本研究以APACHEⅢ 评分为入选基础，病情最严重的1例被随机分到安慰剂组，且确实死亡。但在随机化当天，安慰剂组其他未存活者的APACHEⅢ 评分比甲基强的松龙组存活者还要低。因此，虽然对甲基强的松龙积极效果的评价可能有些偏差，但是我们认为，任何一个混淆变量都不可能解释二组在转归上的差异。
本随机、安慰剂-对照试验证实并扩展了以往的7项观察性研究结果9-15，其中一项包括76例难治性ARDS。我们的结果提示，以往有关大剂量甲基强的松龙对脓毒症及早期ARDS疗效的大样本、随机、多中心研究，之所以不能确切肯定其疗效可能与治疗时间相对较短有关。应用皮质激素的时机及疗程看来是治疗关键因素。本研究以及近期倍受关注的危重患者下丘脑-垂体-肾上腺轴、糖皮质激素受体功能和体内防御反应的细胞因子调控之间的复杂关系提示，需重新评价甲基强的松龙在ARDS治疗中的作用1。
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宋一平 译 崔德健 校
JAMA 1998；280：159～165, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990307 Effect of Prolonged Methylprednisolone Therapy in
Unresolving Acute Respiratory Distress Syndrome
A Randomized Controlled Trial
背景──目前尚无能显著改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)病程的有效药物治疗方案，ARDS的病死率仍在50%以上。
目的──确定长疗程甲基强的松龙治疗对难治性ARDS患者肺功能及病死率的影响。
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设计──随机、双盲、安慰剂-对照试验。
地点──4个医学中心的内科加强监护病房(MICU)。
参加者──24例重症ARDS患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评分(LIS)无改善。
药物干预──16例患者接受甲基强的松龙治疗，8例接受安慰剂。甲基强的松龙的起始剂量为每天2mg/kg，连续用药32天。4例患者治疗10天，LIS 评分改善不及1分，被单盲转至另一组治疗。
主要预后指标──主要预后指标为肺功能改善率及病死率，次要预后指标为多器官功能障碍综合征(MODS)及院内感染的改善。
结果──两组ARDS患者起病时的生理特点类似。进入本研究时(ARDS第9天[SD ，3])，两组LIS、PaO2与FiO2比值以及MODS评分相似。试验第10天时甲基强的松龙组及安慰剂组的有关指标变化如下：LIS降低(均值[SEM])分别为1.7(0.1)及3.0(0.2)，P<0.001；PaO2/FiO2比值改善(均值[SEM])分别为262(19)及148(35)，P<0.001；MODS评分下降(均值[SEM])分别为0.7(0.2)及1.8(0.3)，P<0.001；成功脱机分别为7及0，P=0.05；治疗组及安慰剂组与MICU相关的病死率分别为0/16(0%)和5/8(62%，P=0.002)，住院相关病死率分别为2/16(12%)和5/8(62%，P=0.03)。两组每日感染率相近，肺炎常在无发热时即被检出。
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结论──研究表明，长疗程甲基强的松龙可改善难治性ARDS患者的肺损伤和MODS评分并降低病死率。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是低氧性呼吸衰竭的常见原因，后者为急速发展的终末呼吸单位弥漫性损伤并发渗出性肺水肿所致1。虽然多数患者(85%～95%)可渡过诱发ARDS的初始阶段1，但是至今尚无有效的可使ARDS病程改观的药物治疗方案2，病死率仍高于50%3。ARDS发病第1周，与存活者相比，实验室和组织学证据提示，病死者的炎症以及异常肺修复所致纤维化更为严重1。据报道，ARDS后7天气体交换仍未改善者，病死率高于80%4-6。最近两个有关随机试验的综合分析表明7,8，对早期脓毒症及ARDS，短程(≤48h)大剂量甲基强的松龙治疗并无明显疗效。然而，我们及其他作者发现，长时间应用甲基强的松龙可显著改善内、外科难治性ARDS患者的肺功能，而且其存活率与肺功能改善相关9-15。在我们的包括34例患者的二期试验中，肺功能有改善者(29例)病死率为17%，肺功能无改善者(5例)全部死亡11,12。在甲基强的松龙治疗前开胸肺活检显示，治疗有效者呈粘液细胞性纤维化，肺泡结构保存完好；对治疗无反应者则表现为均质无细胞性纤维化1。这提示，一旦病变进入终末期纤维化阶段，长疗程甲基强的松龙治疗即可能无效。治疗有反应者，在治疗至10天时，LIS均降低1分以上。据此我们认为，只要病变未发展至终末期肺纤维化阶段，长疗程甲基强的松龙治疗就可能有助于改善ARDS患者的肺功能和预后。我们采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂-对照试验，评价了长疗程甲基强的松龙对难治性ARDS的有效性和安全性。主要目的是验证甲基强的松龙治疗结合脓毒症监测可改善难治性ARDS患者肺功能并降低病死率的设想。这种研究设计也有助于前瞻性地评价甲基强的松龙治疗对多器官功能障碍综合征(MODS)及院内感染的影响。
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方 法
病例选择、处理及随机化
本研究于1994年10月～1996年11月进行。参加单位有孟斐斯市四所医院的内科加强监护病房(ICUs)，包括浸礼教会纪念医疗中心和东区医院、地区医疗中心、田纳西大学波得医疗中心和退伍军人医疗中心。试验方案经各单位审查委员会批准，入选前均征得患者或其家属的知情同意。
符合下列条件的年龄在18岁以上的患者均可入选：(1)ARDS诊断符合欧美共识会议标准17；(2)机械通气7天后LIS评分≥2.5分，且比发病第1天时下降<1分；(3)没有感染不治的证据。除外标准包括：患者已入选其他研究，ARDS发病已3周或更久，严重烧伤，由于终末期疾患预计生命不足3个月，妊娠，近3个月内曾发生胃肠道大出血，或患有需每日用甲基强的松龙>1mg/kg的疾病(如哮喘)。
机械通气设计将平台压限制在≤35cm H2O18。除非有禁忌证19，机械通气第5天均进行诊断性纤维支气管镜检及双侧支气管肺泡灌洗术(BAL)，以除外潜在的机械通气相关性肺炎(VAP)6,20。BAL方法、实验室检查及诊断标准均遵循ARDS共识会议指南19。发热患者按既往所述进行有关诊断评价21。合并感染的病例，在进入本研究前，应进行3天或更长的抗生素治疗。
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符合上述要求的患者，用随机数字发生器分为三组随机进入甲基强的松龙组或安慰剂组。随机化按位置分层，随机程序为2(甲基强的松龙组)比1(安慰剂组)。治疗过程确保双盲。
治疗方案
甲基强的松龙或安慰剂每6小时静脉注射1次(每次注射日剂量的1/4)。患者恢复进食后改为每日1次口服用药。首剂用2mg/kg，继而从第1～14天每天给予2mg/kg，第15～21天每天1mg/kg，第22～28天每天0.5mg/kg，第29～30天每天0.25mg/kg，第31～32天每天0.125 mg/kg。如患者于14天内脱机，则药物治疗持续到第15天，然后根据方案逐渐减量。甲基强的松龙的半衰期大约为180分钟22，故我们间隔6小时用药。随机分到安慰剂组的病例，接受与甲基强的松龙等量的无菌生理盐水或与甲基强的松龙片剂形状、大小、颜色一致的安慰剂药片。
研究方案还包含以下规定：对治疗干预无反应的病例，改用其他干预治疗。试验病例经10天治疗如LIS评分改善不足1分，即被单盲地转入另组治疗，以免继续无效治疗。另组替代治疗持续32天。若患者出现需输血的胃肠道出血，多部位检出念珠菌属，或出现危及生命的对甲基强的松龙治疗可能有效的新情况时，则退出研究。退出研究或转入另组治疗的患者快速减量停用原有治疗。
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气管插管期间，于试验第5天以后，每周一次行纤维支气管镜检监测病情。每日监测感染及其他并发症的发生。如患者发热或外周血白细胞计数未成熟中性粒细胞>0.10，或分钟通气量无原因地增加30%以上，则开始寻找感染灶21。我们沿用以往报道的系统程序逐一检查VAP、鼻窦炎、导管相关性感染、泌尿系感染及腹部病变21。用严格的标准确诊感染21。
资料收集和结果判定
ARDS的促发病因分为直接或间接肺损伤。直接肺损伤的定义为对肺的直接伤害，如肺炎或胃内容的吸入。间接肺损伤的定义为肺外伤害，如来源于肺外感染、炎症或休克所致的伤害。
ARDS发病第1、2、3、5和7天，以及治疗后第1、3、5、7、10、14和21天收集以下资料：LIS评分(插管期间)23、MODS评分24、系统性炎症反应综合征(SIRS)评分25、机械通气需求，若有肺动脉插管则记录血流动力学参数。
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肺功能改善定义为LIS下降1分以上11。各器官功能障碍的恢复根据专家小组的建议确定23。与难治性ARDS相关的死亡定义为：呼吸衰竭不能恢复，患者需吸入80%以上的氧(FIO2)才能维持氧分压(PaO2)在60mmHg以上。与难治性ARDS相关的难治性低氧血症所致死亡的判断，由两名盲蔽的研究者分别审查有关资料后作出。
统计学分析
本研究设计为序贯临床试验，观察间隔不恒定，以观察到的死亡数为基础(即在ICU死亡3例和5例后)。感兴趣的主要变量为ICU存活和治疗10天后LIS 评分改善(>1分)情况。我们假设LIS评分改善与ICU存活密切相关。本试验要回答的问题是，与单用常规治疗相比，常规治疗加甲基强的松龙对难治性ARDS患者是否有明显的临床效益。序贯临床试验的目标是尽早结束试验，以避免不必要的并发症及潜在病死率。在单边试验方案中，一旦甲基强的松龙治疗组优于安慰剂组或与之无差别，试验即停止。判断甲基强的松龙治疗是否劣于安慰剂所需病例多于两者是否无差别的判断。因此,主要兴趣变量的备择假设是单边的；无效假设是加用甲基强的松龙治疗后，ICU存活率与常规治疗(安慰剂)相同或更低，以及两组LIS评分相同或均降低。其他假设均经双侧备择检验。
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试验设计以显著性水平及可信度为基础。在试验数据收集完毕后，根据对结果的序贯性分析，决定终止试验16。在这一序贯临床试验中，样本大小不是一个恒定的数字。实际病例数取决于接受或不接受甲基强的松龙治疗的组间差异。用Whitehead序贯三角检验16检测两组的差异。显著性水平α及β为0.05。因此，可信度是0.95。在试验设计时，我们假设甲基强的松龙组患者LIS评分改善率及生存率均为0.80，安慰剂组两者均为0.50。患者样本量需达99例才能检测出甲基强的松龙组与常规治疗组(即安慰剂组)间生存率0.30的差异。序贯三角检验或终止边界线的设计可满足α及β的显著性水平。当检验统计值超出上界时终止试验，这表明无效假设可被拒绝。实际参与本试验的患者为24例。由于甲基强的松龙组无死亡者，故未能确定Whitehead序贯三角检验所需的揭示优势比的自然对数值。因此，采用重复显著性检验的正规方法替代Whitehead序贯三角检验。两组数据的序贯检测采用Fisher精确检验。在第一次检验中，总样本量、单侧P值及绝对可信度(忽略累计数据)分别为14、0.03、和0.63；第二次检验中，分别为24、0.002和0.79。第二次检验后，在假定甲基强的松龙组有一例死亡的情况下(数据未给出)，用Whitehead序贯三角检验进行了证实检验。因为检验统计值超出Whitehead序贯三角检验终止线上界，故得出拒绝无效假设的统计推断，显著性水平小于0.05，可信度大于0.95。因此，尽管总样本数只有24例，试验还是圆满终止。未出现违背试验方案的问题。所有数据均根据随机原则进行分析。
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2×2表使用了Fisher单尾或双尾精确检验，或评估Φ系数和渐进线性SEs。用Cochran-Mantel-Haenszel检验估计不同时间的感染率，计算感染率比值和95%可信限区间。用Kaplan-Meier方法估计存活数，其分布比较采用对数序检验(log-rank test)。从甲基强的松龙组及安慰剂组存活者中获得矫正生存时间，描记生存曲线。用Student t检验和Mann-Whitney U检验比较两组间有关治疗的连续变量。两组各时间点的最小平方均数与重复性方差分析所得的理论值进行比较(平分曲线方程)，来评价随时间推移的连续变量26。由于试验结束较早，为控制潜在混淆变量(共有30个变量用于急性生理及慢性健康评价[APACHE]Ⅲ、MODS和SIRS评分的计算)，应用Cochran-Mantel-Haenszel检验进行post hoc分层分析(反双边备择假说)，依据混淆变量的严重度决定分析层数。
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图1 试验流程
结 果
在为期25个月的时间内，共筛选出33例符合入选标准的ARDS病例，其中24例进入试验(图1)。16例接受甲基强的松龙，8例接受安慰剂。数据以均数(SE)表示。两组病例在ARDS发病及进入试验时，临床表现及生理特点相似(表1)23-25，27。在进入试验时，我们对每个用于LIS23、MODS24和SIRS25评分临床变量均进行了分析，结果仅发现安慰剂组血小板较低(150[30]比290[49]；P＝0.09)，但无统计学差异。在甲基强的松龙组及安慰剂组，分别有6例(38%)和4例(50%)LIS评分大于3(P＝0.19)。甲基强的松龙组有9例(56%)、安慰剂组有5例(63%)MODS评分≥2分(P＝0.13)。12例近期接受了外科手术(ARDS前4[3]天)，其中2例由于腹腔内脓毒症(甲基强的松龙组)和误吸(安慰剂组)引发术后急性ARDS。进入试验后5天内有10例确诊感染(表1)，所有病例在随机治疗之前均接受了至少3天的抗生素治疗。
, 百拇医药
表1 发生ARDS时的临床及生理特点* 特点
甲基强的松龙组
安慰剂组
P值
发生ARDS时
例数
16
8
NA
男性例数
5
4
0.42
, 百拇医药
平均年龄(SEM),岁
47(3.9)
51(6.6)
0.58
APACHE Ⅲ评分,均值(SEM)
58(14)
55(16)
0.61
ARDS直接病因,例数(%)
9(56)
6(75)
0.66
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脓毒症,例数(%)
12(75)
5(63)
0.65
脓毒性休克,例数(%)
10(63)
3(38)
0.39
PaO2/FiO2,均值(SEM)
110(11)
123(11)
0.30
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肺损伤评分,均值(SEM)
2.9(0.1)
2.9(0.1)
0.77
MODS评分,均值(SEM)
2.4(0.3)
2.0(0.3)
0.37
进入试验时
例数
16
8
, http://www.100md.com
NA
ARDS持续时间,均值(SEM),天
9.4(0.9)
8.8(1.2)
0.70
近期院内感染,例数(%)§
8(50)
2(25)
0.39
体温,均值(SEM)，℃
37.3(0.3)
37.8(0.4)
, 百拇医药
0.29
肺动脉压,均值(SEM)
31(4.1)
33(3.2)
0.53
PaO2/FIO2,均值(SEM)
161(14)
141(19)
0.39
PEEP,均值(SEM) cmH2O
12(1.2)
, 百拇医药
14(1.7)
0.26
肺损伤评分,中位数(IQR)
3.0(2.5-3.4)
3.3(3.0-3.6)
0.16
MODS评分,中位数(IQR)
1.5(1.0-2.0)
2.5(1.0-3.0)
0.22
气胸,例数(%)
, 百拇医药 5(31)
2(25)
0.99
*ARDS：急性呼吸窘迫综合征；NA：未比较；APACHE：急性生理及慢性健康评价系统；
FiO2：吸入氧分数；MODS：多器官功能障碍综合征；PEEP：呼气末正压；IQR：四分间距
进入加强监护病房(ICU)时的APACHE评分27
直接损伤肺的病因包括11例次细菌性肺炎(8例次社区获得性，每组4例次)；3例次化学吸入性肺炎(2例随机分到安慰剂组)；1例次肺芽生菌病(此例随机分到安慰剂组)。间接损伤肺的病因包括5例次肺外脓毒症，2例次术后ARDS，2例次药物反应(1次三环抗阻抑药过量，1次对尿激酶过敏反应[此例随机分到安慰剂组]), http://www.100md.com
§医院内感染严格按标准诊断，随机分到甲基强的松龙组后5天内确诊为院内感染者包括菌血症、真菌血症、鼻窦炎、伤口感染，2例次尿路感染，2例次机械通气相关性肺炎；安慰剂组有2例次导管相关性肺炎
试验最初10天的生理反应如图2及表2所示。在甲基强的松龙组，第5天观察到PaO2/FiO2比值改善(由163[13]升至217[16]；P=0.01)，静态肺顺应性第7天改善(由25[1]升至32[2]；P＝0.002)，LIS评分第5天改善(由3.0[1.0]降至2.2[0.01]；P<0.001)，平均肺动脉压第5天改善(由30[1]降至22[3]；P＝0.04)，MODS评分24第7天改善(由1.7[0.01]降至1.2[0.01]；P<0.001)。安慰剂组上述指标均无改善。在治疗的最初10天内，两组循环血未成熟中性粒细胞百分比和分钟通气量均无改变。甲基强的松龙组第3天观察到了持续性体温下降(P＝0.004)，第7天时白细胞总数增加(P＝0.04)。
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甲基强的松龙组最初10天，所有病例LIS测评均有改善，无1人转到安慰剂组(根据研究方案)。安慰剂组最初10天，2例患者改善(存活者)，2例死亡，4例因病情无改善而被单盲转到甲基强的松龙组(根据研究方案)。转到甲基强的松龙组的患者，2例仍无改善，分别于11天和69天死亡，1例改善并存活，另1例改善但退出试验，随后病情恶化死亡。由此可见，所有随机分到甲基强的松龙组的患者均有LIS改善，经过10天安慰剂治疗转到甲基强的松龙组的4例，也有2例改善(P＝0.04)。转入甲基强的松龙组患者的病死率，明显高于随机分到甲基强的松龙组的患者。
图2 甲基强的松龙组及安慰剂组经初始10天治疗肺损伤评分(LIS)、PaO2/FiO2和多脏器功能障碍综合征(MODS)评分。误差短线代表SEs。在进入本试验时，甲基强的松龙组与安慰剂组间无统计学差异。第1天的数值取自治疗前。在甲基强的松龙组，第5天PaO2/FiO2值显著改善(P<0.01)，第5天LIS显著改善(P<0.001)，第7天MODS评分显著改善(P<0.001)。而在安慰剂组，经10天治疗未发现有统计学意义的改善。甲基强的松龙组第7、10天的病例数分别为14例和9例，安慰剂组分别为6例和6例。星号代表P<0.01，剑号代表P<0.001
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表2 试验第10天各观察指标* 观测指标
甲基强的松龙组
安慰剂组
P值
例数
16
8
NA
PaO2/FiO2
262(19)
148(35)
<0.001
, 百拇医药
肺损伤评分
0.7(0.1)
3.0(0.2)
<0.001
LIS评分降低>1分，例数(%)
16(100)
2(25)
<0.001
因LIS评分无改善而转组，例数
0
4
0.007
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肺动脉压
22.5(3.2)
30(2.7)
0.01
成功脱机，例数(%)
7(44)
0(0)
0.05
MODS评分
0.7(0.2)§
1.8(0.3)
<0.001
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治疗每100例-日的感染数‖
8
7
0.99
近期发生的机械通气相关性肺炎
6
1
0.70
存活例数(%)
16(100)
6(75)
0.10
*数据表示为绝对值或均值SEM；NA：未比较；FiO2：吸入氧分数；MODS：多器官功能障碍综合征
随机分到安慰剂组的4例患者与进入试验时比，LIS降低少于1分，故单盲转入甲基强的松龙组。随机分到安慰剂组的2例患者在试验第10天前死亡肺动脉压数值采自试验第7天, http://www.100md.com
§第5天血小板计数显著改善，P=0.04；第7天血清肌酐显著改善，P=0.04；第5天血清总胆红质显著改善，P=0.02
‖感染次数除以治疗天数，乘以100表3 转归指标* 转归指标
甲基强的松龙组
安慰剂组
P值
进入ICU后存活，例数(%)
16(100)
3(37)
0.002
住院后存活，例数(%)
, http://www.100md.com
14(87)
3(37)
0.03
与难治性ARDS相关的死亡，例数
0/2
5/5
NA
试验第28天时无MODS的天数，均值(SEM)
16(2)
6(2)
0.005
机械通气时间，中位数，天
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11.5
23
0.001
*ICU：加强监护病房；ARDS：急性呼吸窘迫综合征；NA：未比较；MODS：多器官功能障碍综合征
ARDS未能恢复，患者死亡时吸氧分数须0.8以上，方能维持PaO2在60mmHg以上各个脏器功能障碍恢复的判断遵循专家委员会建议23，包括心血管系统，收缩压>90mmHg；呼吸系统PaO2/FiO2>400；神经系统，格拉斯哥昏迷评分≥15分；凝血系统，血小板计数>120×109/L；肾功能，血清肌酐水平<133μmol/L(1.5mg/dL)；肝脏系统，血胆红质水平<21μmol/L(1.2mg/dL)24, 百拇医药
机械通气持续时间的中位数如表3所示。安慰剂组存活者机械通气中位数时间是14天。除1例外，所有患者均于脱机拔管4天内，顺利离开ICU而无需辅助呼吸。甲基强的松龙组有1例直接转至康复病房并成功脱机。治疗10天后的LIS改善与住院存活率是相关的(r＝0.6888[0.165])。
有关病死率的资料如图3及表3所示。在控制了潜在的混淆变量后，两组间在ICU的病死率仍有显著差异(所有P值均<0.008)。不同医院病死率无差别。安慰剂组的死亡始终与ARDS相关，5例中4例有高碳酸血症。甲基强的松龙组2例死亡发生于转出ICU后，且与ARDS无关(1例患冠状动脉性心脏病，因心律失常致心脏停搏；1例神经系统功能失常反复发生误吸)。
治疗过程中的并发症见表4。在观察时间内感染率是恒定的，且两组相似。与安慰剂组相比，甲基强的松龙组机械通气时每日感染率比值是1.80(95%可信区间，0.86～3.76)。由于试验结束得早，故没有入选足够的病例评价这一假说。甲基强的松龙组共进行27次纤维支气管镜检以除外肺炎，在16次无发热患者的纤维支气管镜检监测中，4次发现有病原菌生长。大部分肺炎在试验第1周内确诊。甲基强的松龙治疗组无特异反应发生，无1例出现需输血的上消化道出血。
, 百拇医药
2例患者退出试验(图1)。随机分到甲基强的松龙组的1例，因念珠菌血症以及尿和中心静脉导管检出念珠菌，而于进入试验20天时退出。该例二性霉素B治疗有效，随后拔除气管插管。另1例为安慰剂组患者，转至甲基强的松龙组后发生血小板减少症，后因直肠溃疡大出血需大量输血，她于第31天退出试验。该例经22天甲基强的松龙治疗LIS评分为1，其后LIS和MODS评分逐步恶化，患者于试验第57天时死亡。
图3 甲基强的松龙组及安慰剂组患者的生存曲线。甲基强的松龙组和安慰剂组分别有14例和3例患者的存活时间被分类为矫正过的表4 治疗过程中的并发症* 并发症
甲基强的松龙组
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安慰剂组
例数
16
8
新发感染例数
12(75)
6(75)
新发感染次数
24
10
肺炎
9(38)
, 百拇医药
1(10)
鼻窦炎§
2(8)
0(0)
导管相关性感染
3(12)
3(30)
泌尿系感染
4(17)
0(0)
菌血症
2(8)
4(40)
, 百拇医药
念珠菌血症
2(8)
0(0)
其他‖
2(8)
2(20)
新发气胸
2(12)
4(50)
血红蛋白下降>0.20
1(6)
4(50)
新发高糖血症(血糖>13.9mmol/L[250mg/dL])
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5(31)
4(50)
*数据以例数(%)表示。除了血红蛋白比试验起始时降低>0.20g/L外(P=0.03)，其余各项两组无统计学差异
甲基强的松龙组中，4次感染在转出ICU后确诊。安慰剂组4次感染(2次表皮葡萄球菌血症，1次克雷白杆菌脓胸，1次难辨梭状芽孢杆菌结肠炎)在转入甲基强的松龙组后发生甲基强的松龙组机械通气相关性肺炎的病原菌包括，3株金黄色葡萄球菌，2株绿脓杆菌，1株不动杆菌，1株肺炎克雷白杆菌，1株大肠杆菌，1株肠杆菌。安慰剂组1株绿脓杆菌§鼻窦炎的病原菌包括，1株金黄色葡萄球菌，1例金黄色葡萄球菌并奇异变形杆菌
, 百拇医药 ‖甲基强的松龙组其他感染包括：1例肺脓肿和1例腹腔内血肿感染(2例均需外科引流)；安慰剂组有1例脓胸和1例难辨梭状芽孢杆菌结肠炎
评 论
在这项有关难治性ARDS病例的前瞻性、随机、双盲、安慰剂-对照研究中，我们探讨了长疗程甲基强的松龙治疗的有效性和安全性。研究方案规定，对初始治疗无反应的患者应单盲地转至另一组治疗，并采用了包括纤维支气管镜检及双侧BAL的感染监测措施。我们应用序贯临床试验，结果表明，对难治性ARDS,长疗程甲基强的松龙治疗与LIS、MODS评分改善以及与病死率降低有关。甲基强的松龙治疗时间可影响治疗反应。治疗期间有临床重要性的并发症很少。
宿主防御介质的延迟大量释放，可解释难治性ARDS的肺部及全身性表现1，28，29。甲基强的松龙治疗期间LIS及MODS评分改善，表明ARDS时肺及肺外器官机能不全具有一种共同的发病机制1。ARDS时，肺泡毛细血管膜的破坏30，有利于肺脏产生的细胞因子进入体循环，促使MODS的发生和发展1。
, 百拇医药
在我们的研究中，LIS的改善与存活率密切相关。LIS评分的改善程度与我们以前的一项观察结果相近。即在34例接受甲基强的松龙治疗的ARDS患者中，20例LIS迅速改善(快速反应者)11，12。在快速反应者，甲基强的松龙治疗与血浆及支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α、白介素(IL)1β、IL-6和IL-8的水平降低相关；上述细胞因子的降低与LIS评分及BAL白蛋白降低、枸橼酸镓Ga 67肺吸收正常化、正常肺泡结构恢复(组织学随访)及低死亡率相平行11，12。 研究显示，安慰剂无效后改用甲基强的松龙与50%的失败率有关。用药过迟与病情无改善显著相关(P=0.04)。这与以前的实验结果相符31。我们既往报道的资料显示，ARDS宿主防御反应强度、持续时间以及肺纤维增生进展程度与甲基强的松龙治疗反应存在因果关系12。这一系列证据表明，甲基强的松龙治疗应于纤维增生进展至终末期前(即无细胞性纤维化发生前)进行，因为此期Ⅰ型胶原占优势，很难逆转11。 近来的研究与我们既往的观察相符，即甲基强的松龙用药时间应适当延长，以便充分发挥其阻遏宿主防御反应的作用，这对逆转ARDS和MODS至关重要11，12。以往的动物实验32-34及临床研究9，13，14，35，36也支持这一观点。在实验性急性肺损伤研究中，只要糖皮质激素用药时间延长，就能有效地减轻肺胶原沉积及肺水肿形成。而快速撤药，则使这种积极的作用消失33，34，37。另外，短期糖皮质激素治疗甚至能阻碍ARDS的康复。对实验性急性肺损伤初始6天给予糖皮质激素治疗，停药后胶原沉积反而加重34。此外，人类受脂多糖刺激产生的细胞因子反应，在短期糖皮质激素治疗后明显增强38。这种现象可解释我们与短程24小时治疗39两者在感染相关性死亡率方面的差异。
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我们的研究曾显示，在甲基强的松龙治疗期间，VAP经常在无发热的情况下发生。包括每周1次双肺BAL在内的感染监测措施，有助于及早发现肺炎及其它严重感染11。在本研究，甲基强的松龙治疗或机械通气时间对感染率并无显著影响。本文患者甲基强的松龙治疗期间无1例发生致死性病原菌引起的院内感染。以上结果支持Headley等6的发现，院内感染尽管是ARDS的常见并发症，但经恰当治疗，并不直接导致死亡。
糖皮质激素通过广泛分布于细胞内的特异性糖皮质激素受体行使其主要功能，几乎在所有环节和水平上抑制机体防御反应网络40。糖皮质激素与其受体结合后，激活的糖皮质激素受体通过结合转录因子(2型机制)或封闭其活性，抑制某些细胞因子和细胞粘附基因的转录活化40，41。糖皮质激素还可抑制磷脂酶A2、环氧化酶2和一氧化氮合成激酶1基因的合成，从而降低前列腺素、血小板激活因子和一氧化氮(炎症机制中的三个关键因素)42的产生。糖皮质激素尚有抑制纤维化作用10。 虽然甲基强的松龙的药代动力学受年龄、性别和种族等因素的影响22，43，但尚无指导ARDS时用药剂量的实验依据。我们根据以往的经验以及有关肺间质炎症性疾病常规治疗的模式，确定了本次试验的用药剂量、间隔时间和疗程11。为评价甲基强的松龙对纤维化的治疗效果，我们连续测定了随机分组前后血浆及BAL中Ⅰ、Ⅲ型前胶原氨基末端前肽水平44。随机分到甲基强的松龙组的患者，在血浆及BAL中，这2种胶原标记物的水平呈快速、显著和持久的降低，而随机分到安慰剂组的患者则未见改变44。
, 百拇医药
早期结束这项序贯性试验产生了三个主要后果。第一个后果是不可避免的，即早期停止任何一项治疗试验都会给疗效评价带来偏差。如果本试验还未结束，那么与安慰剂相比，甲基强的松龙对ICU患者存活率和LIS评分改善的积极效果，可能会更明显。第二个后果是试验方案执行的可信性，必须证明所有的研究者及辅助人员均能严格按方案行事。第三个后果是两组可能缺乏可比性，疗效可能仅仅反映了某些混淆变量的影响，如疾病的严重程度等。总样本量相对较小时，随机化进程不能完全防止一些重要变量与治疗组和转归相混淆。本研究以APACHEⅢ 评分为入选基础，病情最严重的1例被随机分到安慰剂组，且确实死亡。但在随机化当天，安慰剂组其他未存活者的APACHEⅢ 评分比甲基强的松龙组存活者还要低。因此，虽然对甲基强的松龙积极效果的评价可能有些偏差，但是我们认为，任何一个混淆变量都不可能解释二组在转归上的差异。
本随机、安慰剂-对照试验证实并扩展了以往的7项观察性研究结果9-15，其中一项包括76例难治性ARDS。我们的结果提示，以往有关大剂量甲基强的松龙对脓毒症及早期ARDS疗效的大样本、随机、多中心研究，之所以不能确切肯定其疗效可能与治疗时间相对较短有关。应用皮质激素的时机及疗程看来是治疗关键因素。本研究以及近期倍受关注的危重患者下丘脑-垂体-肾上腺轴、糖皮质激素受体功能和体内防御反应的细胞因子调控之间的复杂关系提示，需重新评价甲基强的松龙在ARDS治疗中的作用1。
, 百拇医药
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宋一平 译 崔德健 校
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