(±)-反式-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶的合成
作者：邹 永1 袁伟芳 吴 颢 朱友成
单位：中国科学院上海药物研究所，上海 200031
关键词：羟甲芬太尼；(±)-反式-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶；合成；分离
中国药物化学杂志/990214 摘 要 采用金属钠还原-N-苄基-3-甲基-4-苯亚胺基哌啶，大大提高了反式产物的比例；将其制成草酸盐后，采用分步结晶的方法对(±)-顺，反-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶的混合物进行分离.
Synthesis of (±)-Trans-1-Benzyl-3-Methyl-N-Phenyl-4-Piperidinamine
Zou Yong,Yuan Weifing,Wu Hao,Zhu Youcheng
, 百拇医药
Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031
Abstract The productivity ratio of trans-isomer was greatly improved by adopting to reduce N-benzyl-3-methyl-4-phenyliminopiperidine,and the isolation of the two isomers was simplified by the fractional crystallisation.
Key words ohmefentanyl;(±)-trans-1-benzyl-3-methyl-N-phenyl-4-piperidinamine;synthesis;isolation
, 百拇医药 (±)-反式-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶(trans-1)是合成手性强效镇痛剂羟甲芬太尼类化合物的重要中间体，文献报道以N-苄基-3-甲基-4-苯亚胺基哌啶(3)为原料，采用硼氢化钠还原得到(±)-顺，反-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶的混合物(cis-1∶trans-1=7∶3)，再经柱层析分离〔1，2〕或将顺，反混合物4-N丙酰化后，制成盐酸盐，经分步结晶再脱酰而得(trans-1)〔3〕，操作较为繁琐，且收率仅5%.作者采用金属钠还原Schiffs碱(3)，大大提高了(trans-1)的比例〔4〕(cis-1∶trans-1=4∶6)，进而用草酸将(cis-1)和(trans-1)的混合物成盐，利用顺，反异构体草酸盐结晶性能差异极大的特点，在甲醇-氯仿中重结晶，首先方便地得到(cis-1)的草酸盐.用甲醇-乙酸乙酯重结晶得到(trans-1)的草酸盐(2)，再经碱化即得(trans-1)，收率：40%.
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Fig.1 Route of synthesis
1 实验部分
熔点用Buchi 510型熔点仪测定，温度未经校正.核磁共振氢谱用Bruker AM-400型核磁共振仪测定.红外光谱用Perkin-Elmer 599B型红外光谱仪测定.质谱用MAT 95型质谱仪测定.
1.1 (±)-顺，反-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶(cis-1，trans-1)混合物的制备
将50.0 g(3)溶于150 mL叔丁醇及250 mL甲苯的混合物中，搅拌下分次加入32 g金属钠，加完后回流2 h.旋转蒸发除去溶剂，加入200 mL水，用氯仿提取，无水碳酸钾干燥，减压蒸馏收集160～180 ℃/13.3 Pa馏份(文献〔3〕bp 160～180℃/13.3 Pa)，得(cis-1)和(trans-1)的混合物46.0 g.薄层层析显示(cis-1)与(trans-1)含量比约为4∶6，展开剂：石油醚-乙酸乙酯(v∶v=5∶2)，Rf=0.6(cis-1)，0.4(trans-1).
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1.2 (±)-反式-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶(trans-1)的分离
将46.0 g(cis-1)和(trans-1)的混合物溶于50 mL甲醇中，加入20.7 g二水合草酸溶于50 mL甲醇的热溶液，蒸馏除去大部分甲醇，加入氯仿至溶液稍显混浊，放置析出结晶，得21.3 g(cis-1)的草酸盐(cis-1·1/2C2H2O4)，mp 200～202℃(文献〔2〕mp 200～202℃).将母液浓缩至干，用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得31.9 g(trans-1)的草酸盐(2)，mp 150～152℃(文献〔1〕mp 150～152℃).将(2)用稀氢氧化钠溶液碱化，氯仿提取，无水碳酸钾干燥，减压蒸馏，收集(bp 170～180℃/13.3 Pa)馏份，得黄色油状物(trans-1)20.1 g，收率：40%，薄层层析显示为单一反式产物.1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(d,3H，—CH3)，1.39～2.18(m,5H)，2.92～2.98(d,3H)，3.35(d,1H，D2O交换，—NH)，3.56(s,2H,PhCH2N＝)，6.56～6.70(m,3H，Ar—H)，7.15～7.37(m,7H，Ar—H)；IR(KBr)
cm-1：3398(—NH)，1600，1506(—Ph)，746，696(单取代苯).MS m/e：280(M+)，91(基峰).
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参 考 文 献
1.Fifer LK,Davis WM,Borne RF.Fentanyl analogues 3.2-(1，2，3，4-tetrahydro)-naphthyl substituted 4-anilidopiperidines.J Med Chem Chim Ther,1984，19(6)：519～524
2.Brine GA,Stark PA,Rothman RB,et al.Enatiomers of diastereomeric cis-N-[1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-3-methyl-4-piperidyl]-N-pheneylpropanamides:synthesis,X-ray analysis,and biological acitvities.J Med Chem,1995，38(9)：1547～1557
3.朱友成，方苏南，戴淇源，等.强效镇痛剂研究Ⅱ.3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性.药学学报，1981，16(2)：97～104
4.Kim CH，Rothman RB,Jacobson AE,et al.Probes for narcotic receptor mediated phenomena 15.(3S,4S)-(+)-trans-3-methylfentanyl isothiocyanate,a potent site-directed acylating agent for the δ opioid receptor in vitro. J Med Chem,1989，32(6)：1392～1398
收稿日期:1999-01-09, 百拇医药(邹 永1 袁伟芳 吴 颢 朱友成)
单位：中国科学院上海药物研究所，上海 200031
关键词：羟甲芬太尼；(±)-反式-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶；合成；分离
中国药物化学杂志/990214 摘 要 采用金属钠还原-N-苄基-3-甲基-4-苯亚胺基哌啶，大大提高了反式产物的比例；将其制成草酸盐后，采用分步结晶的方法对(±)-顺，反-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶的混合物进行分离.
Synthesis of (±)-Trans-1-Benzyl-3-Methyl-N-Phenyl-4-Piperidinamine
Zou Yong,Yuan Weifing,Wu Hao,Zhu Youcheng
, 百拇医药
Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031
Abstract The productivity ratio of trans-isomer was greatly improved by adopting to reduce N-benzyl-3-methyl-4-phenyliminopiperidine,and the isolation of the two isomers was simplified by the fractional crystallisation.
Key words ohmefentanyl;(±)-trans-1-benzyl-3-methyl-N-phenyl-4-piperidinamine;synthesis;isolation
, 百拇医药 (±)-反式-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶(trans-1)是合成手性强效镇痛剂羟甲芬太尼类化合物的重要中间体，文献报道以N-苄基-3-甲基-4-苯亚胺基哌啶(3)为原料，采用硼氢化钠还原得到(±)-顺，反-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶的混合物(cis-1∶trans-1=7∶3)，再经柱层析分离〔1，2〕或将顺，反混合物4-N丙酰化后，制成盐酸盐，经分步结晶再脱酰而得(trans-1)〔3〕，操作较为繁琐，且收率仅5%.作者采用金属钠还原Schiffs碱(3)，大大提高了(trans-1)的比例〔4〕(cis-1∶trans-1=4∶6)，进而用草酸将(cis-1)和(trans-1)的混合物成盐，利用顺，反异构体草酸盐结晶性能差异极大的特点，在甲醇-氯仿中重结晶，首先方便地得到(cis-1)的草酸盐.用甲醇-乙酸乙酯重结晶得到(trans-1)的草酸盐(2)，再经碱化即得(trans-1)，收率：40%.
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Fig.1 Route of synthesis
1 实验部分
熔点用Buchi 510型熔点仪测定，温度未经校正.核磁共振氢谱用Bruker AM-400型核磁共振仪测定.红外光谱用Perkin-Elmer 599B型红外光谱仪测定.质谱用MAT 95型质谱仪测定.
1.1 (±)-顺，反-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶(cis-1，trans-1)混合物的制备
将50.0 g(3)溶于150 mL叔丁醇及250 mL甲苯的混合物中，搅拌下分次加入32 g金属钠，加完后回流2 h.旋转蒸发除去溶剂，加入200 mL水，用氯仿提取，无水碳酸钾干燥，减压蒸馏收集160～180 ℃/13.3 Pa馏份(文献〔3〕bp 160～180℃/13.3 Pa)，得(cis-1)和(trans-1)的混合物46.0 g.薄层层析显示(cis-1)与(trans-1)含量比约为4∶6，展开剂：石油醚-乙酸乙酯(v∶v=5∶2)，Rf=0.6(cis-1)，0.4(trans-1).
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1.2 (±)-反式-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶(trans-1)的分离
将46.0 g(cis-1)和(trans-1)的混合物溶于50 mL甲醇中，加入20.7 g二水合草酸溶于50 mL甲醇的热溶液，蒸馏除去大部分甲醇，加入氯仿至溶液稍显混浊，放置析出结晶，得21.3 g(cis-1)的草酸盐(cis-1·1/2C2H2O4)，mp 200～202℃(文献〔2〕mp 200～202℃).将母液浓缩至干，用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得31.9 g(trans-1)的草酸盐(2)，mp 150～152℃(文献〔1〕mp 150～152℃).将(2)用稀氢氧化钠溶液碱化，氯仿提取，无水碳酸钾干燥，减压蒸馏，收集(bp 170～180℃/13.3 Pa)馏份，得黄色油状物(trans-1)20.1 g，收率：40%，薄层层析显示为单一反式产物.1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(d,3H，—CH3)，1.39～2.18(m,5H)，2.92～2.98(d,3H)，3.35(d,1H，D2O交换，—NH)，3.56(s,2H,PhCH2N＝)，6.56～6.70(m,3H，Ar—H)，7.15～7.37(m,7H，Ar—H)；IR(KBr)
cm-1：3398(—NH)，1600，1506(—Ph)，746，696(单取代苯).MS m/e：280(M+)，91(基峰)., http://www.100md.com
参 考 文 献
1.Fifer LK,Davis WM,Borne RF.Fentanyl analogues 3.2-(1，2，3，4-tetrahydro)-naphthyl substituted 4-anilidopiperidines.J Med Chem Chim Ther,1984，19(6)：519～524
2.Brine GA,Stark PA,Rothman RB,et al.Enatiomers of diastereomeric cis-N-[1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-3-methyl-4-piperidyl]-N-pheneylpropanamides:synthesis,X-ray analysis,and biological acitvities.J Med Chem,1995，38(9)：1547～1557
3.朱友成，方苏南，戴淇源，等.强效镇痛剂研究Ⅱ.3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性.药学学报，1981，16(2)：97～104
4.Kim CH，Rothman RB,Jacobson AE,et al.Probes for narcotic receptor mediated phenomena 15.(3S,4S)-(+)-trans-3-methylfentanyl isothiocyanate,a potent site-directed acylating agent for the δ opioid receptor in vitro. J Med Chem,1989，32(6)：1392～1398
收稿日期:1999-01-09, 百拇医药(邹 永1 袁伟芳 吴 颢 朱友成)