宫颈鳞状上皮癌的诊断与治疗
http://www.100md.com
37c医学网
作者：L.Riethdorf, T.W.Rark, C.Thomssen
单位：阮幼冰 武忠弼 同济医科大学
关键词：
德国医学/990621 Diagnostik und Therapie zervikaler Plattenepithelkarzinome
流行病学、发病学及危险因素
宫颈癌是世界范围内最常见的妇女癌症，其发病率与受检人群的生活习惯及性行为有关，在无细胞学筛选及一些性乱国家(如南美洲)，发病率一般很高，每年每10万妇女中有40～65例新发病例。在肿瘤防治有效的国家，其发病率明显较低，每年每10万妇女中仅有3～15名新病例。
宫颈鳞状上皮癌(鳞癌)的发病与人乳头病毒(HPV)感染紧密相关，当然还有其它一些因素，如尼古丁、激素、其它病毒感染(HSV、HIV)以及体质和免疫学因素(HLA-型)，这些因素均有利于癌的发生。
, http://www.100md.com
临床诊断
这方面包括仔细的临床检查、阴道镜和细胞学检查、妇科检查和肾B超检查等。通过活检及(或)刮片检查可达到组织学诊断。其它诊断方法(如直肠镜检、膀胱镜检)以及影像技术(如CT、MRI、尿道造影)在常规治疗计划中作用不大，仅在特殊需要时(如在去脏术及新佐药治疗前)才予以运用。
形态学诊断
宫颈癌病例中有85%～90%为鳞癌，按WHO分类可将其分为角化癌和非角化癌两类。鳞癌的特殊变异型十分罕见(少于1%)。具神经内分泌分化的小细胞癌不属于鳞癌，而另属一类。肿瘤组织学分型并不影响临床治疗。
鳞癌的一般分级标准列于表1，约80%的“一般”鳞癌属于中度分化癌，而癌的分级并无预后意义。
表1 “一般”鳞状上皮癌的分级
, 百拇医药
1级(分化良好)
有中心角化(癌珠)
细胞分化良好伴嗜酸性胞浆
有细胞间桥
核增大，染色深，核形不规则
多数染色中心
细胞巢周边部有核分裂像
2级(中等分化)
个别细胞角化，无癌珠
大而不规则的核
胞浆较少
细胞间桥较少见
, 百拇医药
核分裂像较多见
3级(分化差)
细胞形态与原位癌相似
无角化
胞浆少，细胞境界不明显
核卵圆形，深染
核形怪异
核分裂像常见，有异型性分裂像
有坏死
间质浸润、血管浸润及淋巴结状况 与肿瘤分级相反，癌的分期对临床治疗计划和预后具决定性作用。间质浸润状态直接(FIGO 亚分类Ⅰ期)或间接地(侵犯其他器官的生长)涉及分期(表2)。间质浸润是判断预后的重要参数，并与血管浸润有关。间质浸润深度达5～10mm时，10%～20%的病例有血管浸润；如浸润深达11～15mm时，60%以上病例可检见血管浸润。血管浸润与盆腔淋巴结转移相关，有血管浸润病例，其盆腔淋巴结转移率为30%～60%；相反，无血管浸润者，盆腔转移率仅为6%～40%，血管浸润并有预后意义(Ⅰ期的5年存活率：具血管浸润者为60%～70%，相反，无血管浸润者为85%～90%)。据此可以阐明，何以肿瘤扩展深度超过5mm时，其淋巴结转移率上升20%～25%，而治愈的可能则降低80%～85%。
, 百拇医药
转移累及的淋巴结数及其部位可影响复发危险及死亡率，后者在Ⅰ/ⅡA期无淋巴结转移者为5%～10%，有盆腔淋巴结转移者达30%～40%，而有两个以上淋巴结转移或双侧转移者，其死亡率可高达80%。在ⅠB期病例中有主动脉旁淋巴结转移者约5%，在ⅡB或ⅢB期患者则约为30%。2/3具主动脉旁淋巴结转移的病例还有远距离转移。
肿瘤大小 肿瘤大小应按其体积测定，另外还应指出其浸润深度与宫颈壁厚度的比例。此外，对临床医生来说，重要的是还应说明肿瘤向膀胱及直肠的扩展情况，肿瘤的直径大小将用于区别FIGO分期的ⅠB1(≤4cm)和ⅠB2(>4cm)(表2)。
表2 宫颈癌的分期
TNM
FIGO
定 义
, 百拇医药
T0,TIS
0
原位癌
T1a1
ⅠA1
间质浸润≤3mm，水平扩展≤7mm
T1a2
ⅠA2
间质浸润≤5mm，水平扩展≤7mm
T1b1
ⅠB1
肿瘤限于宫颈内，>FIGO ⅠA2,直径≤4cm
, 百拇医药
T1b2
ⅠB2
肿瘤限于宫颈内，>4cm
T2a
ⅡA
肿瘤向阴道浸润，但未达下三分之一
T2b
ⅡB
浸润子宫旁组织，但未达骨盆壁
T3a
ⅢA
扩展已达阴道下三分之一
, 百拇医药
T3b
ⅢB
扩展已达骨盆壁及(或)肾盂积水或
肾功能障碍
T4
ⅣA
肿瘤浸润膀胱及(或)肠粘膜
M1
ⅣB
远处转移，主动脉旁淋巴结转移
子宫旁组织 子宫旁组织浸润是确定FIGOⅡB期的决定性指标，在有子宫旁组织浸润者，其5年存活率可降至50%～60%。此外，子宫旁淋巴管、淋巴结、血管等的参与也有关系。子宫旁淋巴结阳性率与分期有关，其在ⅠB期约为10%，在ⅡB则增加到20%。此时的局部淋巴结状况也与远距离淋巴结转移相关，即无子宫旁淋巴结转移者，其髂淋巴结转移率仅为25%，而80%具子宫旁淋巴结转移者，同时也见有盆腔淋巴结转移。
, 百拇医药
辅助诊断手段 肿瘤生物学标志物及证实方法可用作辅助诊断手段，但对治疗方案及预后则至今仍不起作用。
肿瘤标志物：棘细胞层/角质层糖蛋白scc(=TA-4)作为肿瘤标记是很重要的，可主要应用于对病程的控制。
HPV：HPV感染或HPV肿瘤基因表达的验证，对宫颈癌具有相对的特异性，但至今尚肯定不能用于常规检查，而仅在个别病例作为一种鉴别诊断的辅助手段，例如可用于进一步澄清是否有鳞癌或来源不明的实体癌的转移。口咽癌也与HPV有关，但此癌一般有其它转移途径，而且其HPV感染率也较低，最多为40%。此外，宫颈癌及其转移一般均有病毒癌基因E6/E7的强表达，却不见于口咽部鳞癌。
至于将HPV用作病情发展标志的希望，则未能实现，但HPV-18感染在预后差的腺癌和小细胞癌的出现增多则属例外情况。此外，HPV的检出也是“一般 ”鳞癌进展危险性增高的信号。
, http://www.100md.com
细胞遗传学和DNA细胞光度测定：染色体及(或)亚基因组的畸变几乎必然能在宫颈癌中得到证实，可见1，4，5号染色体的60%～80%，3，11，17号染色体的30%～40%及2，6，9号染色体的20%均见有异常。然而，迄今为止，应用FISH技术尚未能发现对诊断或预后具有重要价值的标记物，总的说对于非整倍体的验证也是这样。
癌基因和抑制基因：癌基因和抑制基因至今对宫颈癌的发生或进展均无重要作用。
粘附分子及蛋白酶：CD44V7/8的表达随肿瘤级别的增高而增加，整合素β1在鳞癌中显示变异型表达模式。
本研究结果显示，UPA及PAI-1基因(尿激酶-纤维蛋白溶酶原激物、纤维蛋白溶酶原激活抑制物Ⅰ型)在鳞癌细胞中的表达可能作为浸润性生长的标记物。但其验证方法目前尚不适用于常规诊断。uPA/PAI-Ⅰ的免疫组化检测对Ⅱ期宫颈癌患者的无复发存活及总存活率均具预后意义。
, 百拇医药
凋亡：Tjalma等新近报道，BCL-2的表达可作为一种独立的严格的预后标志。
局部免疫反应：Crissman等人报道，间质内的细胞反应与总存活率无关。相反，Van Driel等人则根据多因素分析结果确认：强嗜酸性细胞反应是一种预后差的标志。
微浸润性鳞癌
名词学及分类 “早期”宫颈癌的定义系根据Mestwerdt的临床病理学研究作出，他起初关于浸润深度与进展危险性之间单维关系的报道，至今仍然是对宫颈癌预后评估和治疗计划的最重要的形态学贡献。此外，Mestwerdt的观察也是设想宫颈癌形态发病学模式的基础。
为改进生物学及形态学分类，特别是对早期浸润癌，1994年对1985年的旧FIGO分类进行了修订。在有争论的Montreal分类中，对微浸润癌的大小尺度作了新的规定，并对预后良好的所谓“早期间质浸润”的最小病变，不再加以界定(表2)。因此，只能有条件地与早期研究相对比。
, 百拇医药
形态学诊断与鉴别诊断 只有组织学检查才能作微浸润性宫颈癌的诊断，并且有一系列诊断标准(表3)。所有肉眼(临床)可见的癌，包括大小约≤5mm×7mm的微浸润癌，可定级为FIGOⅠB(表2)。重要的组织学标志为出现异型性、分化较好的鳞状上皮舌状突起，穿透和破坏基底膜，上皮与间质之间界限不清。常见的较大量淋巴细胞浆细胞浸润可致诊断困难。
表3 微浸润的标志
基底膜被破坏伴舌状上皮突起/分离的上
皮细胞巢及上皮与间质之间的界线不清
基底细胞的栅状排列消失
“成熟跳越”(嗜酸性胞浆，有角化)
细胞增大
气球样变、变性的细胞核
, http://www.100md.com
核仁突显
间质水肿
慢性炎性细胞浸润
微浸润癌常被误诊，问题首先在于如何将其与宫颈内膜腺体上皮的不典型增生相区别，后者常使人误以为是由表面上皮素的细胞浸润，并常见于不典型增生或原位癌，但一般可根据其清楚的上皮-间质界限而与微浸润癌相区别。另外，还有一种可能，即前次活检时，人为地将不典型增生的上皮分离下来，或带进内膜，从而成为误诊的原因。
至今尚无关于早期浸润性生长的可靠标志，层粘蛋白及Ⅳ型胶原的免疫组化显示，仅具有限的诊断价值。本文应用放射性RNA原位杂交显示，不典型鳞状上皮细胞中尿激酶-纤维蛋白原激活物的表达可作为微浸润性生长的指征。
形态学预后因素 间质浸润、肿瘤体积、血管浸润以及切割物边缘改变情况等对宫颈鳞状上皮微癌和腺样微癌均具预后意义。
, http://www.100md.com
间质浸润及血管浸润：随着浸润深度和表面扩展的增加，发生血管浸润和淋巴结转移的危险性也增加。当浸润深达3mm时，淋巴结转移的危险性为1.9%，死亡率小于1%；如浸润深至3～5mm，则淋巴结转移可达7.8%，死亡率为2.4%。若浸润深度从≤1mm增加到3～5mm时，则血管浸润可从4.4%增至20%。
血管浸润可进一步对危险病例(因素)进行判别，如浸润生长≤3mm而无血管浸润时，则其复发危险比相同浸润深度，但具血管浸润者要小，这在选择治疗中应予顾及。最后，浸润深度及血管浸润对淋巴结转移危险性的评估都是重要的因素。
表面及深度扩展都较易确定，并应以毫米(mm)加以表示。对浸润深度应从表面上皮的基底部至浸润的最深点加以测量。
相反，血管浸润则较难诊断，假阳性病变的常见原因，是固定过程中的人工产物，即血管样间隙的形成，因此，对可疑病例应加做免疫组化标记。此外，邻近组织中如见有纤维素血栓及血管切面，则有助于鉴别诊断。
, 百拇医药
浸润模式 对网状浸润的和块状膨胀生长的癌进行鉴别，特别是在小型病损时，并不总是可能的，也并无实际意义。
切除标本缘：锥形切除标本可明确判定无肿瘤的切割缘，是对癌进行正确分期和最佳治疗的前提。
按肿瘤分期进行治疗
宫颈癌应根据其分期进行治疗。经典的治疗原则是Wertheim-Meigs的根治性子宫切除术，此时应将子宫完全切除，并在分离输尿管后将子宫旁组织一并切除，以及对盆腔作初始或辅佐性放疗，化疗的作用尚待确定。青年妇女(≤40岁)的卵巢一般应予保留。
原位癌(0期，TIS)：对鳞状上皮原位癌的治疗应在作锥形切除前先作环切术。对原位腺癌则应行锥形切除术。对已结束计划生育的妇女，则在上述两种情况下均可作单纯子宫切除(根据肿瘤扩展范围，必要时也可将相关阴道壁切除一截)。锥形切除术后的复发率(包括进展为浸润癌)约为2%～10%，这种复发发生在术后平均6～7年后。对此类患者必须作持续的细胞学监控。子宫切除后的复发率较低(0.5%～2.4%)。
, 百拇医药
FIGOⅠA1：对此种很早期的宫颈癌治疗，单纯子宫切除为首选。如果病变大小不能确定，可疑淋巴结可触及或存在血管浸润(盆腔淋巴结转移率2.6%)则应考虑作盆腔淋巴结摘除及有限的根治性扩大子宫切除术(“Piver2”)。在仔细的细胞学和临床监控下，则对尚希望有孩子的患者可行较小的根治术而以锥形切除予以治疗(复发率为1.3%)。
FIGOⅠA2：对此，应选作有限的根治性扩大子宫切除(“Piver2”)，包括盆腔淋巴结摘除。这种方法可在子宫旁淋巴结转移的最大部分见于子宫旁近侧时应用，患者5年后存活率为93%～97%。盆腔淋巴结摘除看来是合理的，因为根据报道3.5%～13.8%的盆腔淋巴结有转移。
FIGOⅠB1：典型的治疗方案是按照Wertheim-Meigs(“Piver3”)根治性子宫切除术及盆腔淋巴结以及在大多数情况下的主动脉旁(下肠系膜动脉远侧)的淋巴结摘除。在绝经前患者子宫附件可以而且应该予以保留，这种治疗的患者5年存活率则视肿瘤大小及淋巴结状况在66%～82%之间。
, 百拇医药
FIGOⅠB2：此期的外科治疗与ⅠB1期相同，但一般须进行远侧主动脉旁淋巴结切除，也可以进行新辅佐化疗。5 年存活率视肿瘤大小和淋巴结状况在60%～74%之间。
FIGOⅡA：外科治疗同FIGOⅠB1，并须作足够广的阴道壁切除。有时在术前须作线标记或术间对切除缘作快速切片检查，术后5年存活率为70%～80%。
FIGOⅡB：如果在麻醉下检查时可以触及手术面，则为Wertheim-Meigs的根治性子宫切除术剖腹探查的指征，包括盆腔和主动脉旁淋巴结摘除。此手术的依据如下：①精确的分期(临床上推测有子宫旁组织浸润，但组织学检查常未能证实)。②对主动脉旁淋巴结状况的评估(14%～29%有肿瘤转移)。③与放疗相比，性功能损害较小。④在复发情况下仍可选择放疗。
首次根治性子宫切除术患者5年存活率为60%～70%，首先作放疗的5年存活率为53%～58%。
, 百拇医药
附加放疗和化疗：辅佐放疗的作用在FIGOⅠA～ⅡB期的作用尚不清楚。至今主要有病例收集及历史对比可供参考，从而表明辅佐放疗对一定的危险病例无明显的优点。1998年春，美国SGO会议首次报道了对上述问题所进行的随机研究。报道指出，对具危险因素(肿瘤大小、血管浸润、盆腔淋巴结受累)的患者而言，虽然放疗的合并症发生率较高，但对患者的存活率却有明显的好处。
在术前对可手术的宫颈癌患者进行系统性化疗比单一的手术治疗具有优越性，但在肿瘤体积较大时(>4cm,>60ml),其临床优越性是有限的。关于术后的辅佐化疗，至今尚未见有支持此适应证的随机研究报道。
对可手术的宫颈癌，手术治疗仍为首选。对较大的但可手术的肿瘤则可按Sardi等的研究结果，考虑作术前化疗。
进展期 此期的治疗主要为初期联合放疗。对原不能作手术治疗的肿瘤进行新辅佐化疗尚有争论。单一初期放疗的5年存活率一直为40%，还可选择动脉内新辅佐化疗。
, 百拇医药
FIGOⅣA：FIGOⅣA肿瘤初期放疗的后果是有形成膀胱阴道瘘或直肠阴道瘘的危险。因此，有些作者宁愿开始即对此期患者进行手术治疗并切除膀胱或肠的有关部分。自从改进了手术技术，特别是可以对肠和尿路重新吻合起来(深部肠吻合术、输尿管再植术等)，这种措施看来主要对较年轻而无子宫旁组织受累的患者可供选用。但不应忘记，放疗的治愈率亦可达30%。FIGOⅣA肿瘤的治愈率主要决定于是否有子宫旁组织肿瘤扩散。肿瘤累及盆腔壁者的5年存活率较骨盆壁未受累者明显降低(5%初期放疗后为46%)。
FIGOⅣB：初期即有转移的宫颈癌一般不可能治愈，出于姑息的原因，对个别病例可试作小骨盆内手术或放疗以清除肿瘤，并防止病情发展及瘘管或腔孔形成。化疗或放疗亦可作为姑息疗法，以缓解转移造成的痛苦。
如初期手术治疗发现主动脉旁淋巴结转移，则有时须改变手术方法。如显微镜下见有肿瘤转移时，则大多须在术后经组织学检查方能作出诊断。此时有必要作小骨盆内结合主动脉旁区辅佐性术后放疗。在主动脉旁淋巴结的所谓“巨块病”(“bulky diesease”)时，则手术清除无望。但缩减主动脉旁肿瘤的体积，以便为随后的放疗取得尽可能好的效果，至少是有益的。
, 百拇医药
复 发
所谓盆骨复发，今天仍然是宫颈癌最重要的并发症和患者的间接死因。复发率在ⅠB和ⅡA期为10%～15%，在较高期，则增至50%～60%。70%～80%的复发发生在术后的3年内，复发的治疗效果均不能令人满意。复发的识别主要靠妇科检查。
复发的治疗决定于复发部位、复发范围以及治疗方法的选择，最好的治疗效果见于未经放疗的以及手术容易进入区域内的孤立复发(例如中心区骨盆复发)。此类复发可通过手术及随后的放疗而治愈。除复发的简单切除外，也可作伴前和(或)后的去脏术扩大手术。这种手术在成功的器官功能重建情况下，可带来良好的生活质量。问题在于复发发生在先期经过放疗的区域，对此则常不能取得治愈的效果。
对远隔转移及广范围的、不能完全切除的复发，则不可治愈，延长生命大多也不可能，因而，对各种治疗方法的选择，均应以姑息治疗为主。
, 百拇医药 激素治疗
宫颈癌的激素治疗基本上是无效的，孕激素有时可改善生活质量(如500mgMPA,160mgMGA)。在较年轻患者摘除卵巢后必须常用激素替代疗法。
妊娠妇女的宫颈癌
在所有宫颈癌患者中，孕妇占1%～3%，对微浸润癌(FIGOⅠA1和ⅡA2)直至妊娠第20周，可通过锥形切除(激光)或环切术(高频电外科手术)予以治疗。妊娠20周后则在严密观察下一直等到分娩(怀孕第37周)。如在妊娠第20周前发现大的浸润癌，则应终止妊娠，并根据检查情况进行手术治疗。如在怀孕第20周后才作出诊断，则应一直等到胎儿尚具生活能力(大约在妊娠第27～34周)，此时应同时进行助产和肿瘤根治术。助产时间应主要根据肿瘤大小、生长倾向及临床危险性(出血)来确定。
结 论
临床医生希望从病理学家那里得到什么在微浸润癌(FIGOⅠA),特别是当患者希望有孩子时，常可作保留子宫的手术，前提是确切的诊断并提供形态学预后指标、肿瘤大小的准确测定，以及对手术切除缘的详细描述。手术标本应在治疗前提交给病理医生，并根据组织学所见确定锥形切除是否足够，或是否须作进一步的手术(如子宫切除、盆腔淋巴结摘除术)。此外，组织学所见也是对患者进行指导，推荐术后照料的类型及其频度的基础。
, http://www.100md.com
在晚期肿瘤(FIGOⅠB～ⅡB)，当病理医生获得手术材料时，则手术治疗已经结束。组织学鉴定所得的信息，包括肿瘤体积、血管浸润、淋巴结受累情况以及切除缘状况等，一方面对于确定是否进行可能的辅佐治疗(放疗)是必要的，另一方面详细形态学描述对于手术医生进行手术质量监控(摘除淋巴结数、子宫旁组织大小、切除缘状况评估、特别是对阴道侧切除缘状况的评估)，则是重要的帮助。在某些病例，手术如何继续进行，取决于术间的组织学判断(快速切片，例如首先是有淋巴结转移时)。对一些很晚期的病例(FIGOⅣA)，可作扩大手术治疗(如去脏术)，这就特别要求有关各科的协作，要对切除缘淋巴结或其它组织(肠、膀胱)标本作术间快速切片检查，以便最适当地控制手术范围。对已进行初期放疗的肿瘤(FIGOⅢ、ⅣB)，病理医生的任务仅限于对活检标本组织学诊断准确性的保证，对这些病例的肿瘤分期，则须依据临床所见进行。
Pathologe，1999，20∶42-49, http://www.100md.com
单位：阮幼冰 武忠弼 同济医科大学
关键词：
德国医学/990621 Diagnostik und Therapie zervikaler Plattenepithelkarzinome
流行病学、发病学及危险因素
宫颈癌是世界范围内最常见的妇女癌症，其发病率与受检人群的生活习惯及性行为有关，在无细胞学筛选及一些性乱国家(如南美洲)，发病率一般很高，每年每10万妇女中有40～65例新发病例。在肿瘤防治有效的国家，其发病率明显较低，每年每10万妇女中仅有3～15名新病例。
宫颈鳞状上皮癌(鳞癌)的发病与人乳头病毒(HPV)感染紧密相关，当然还有其它一些因素，如尼古丁、激素、其它病毒感染(HSV、HIV)以及体质和免疫学因素(HLA-型)，这些因素均有利于癌的发生。
, http://www.100md.com
临床诊断
这方面包括仔细的临床检查、阴道镜和细胞学检查、妇科检查和肾B超检查等。通过活检及(或)刮片检查可达到组织学诊断。其它诊断方法(如直肠镜检、膀胱镜检)以及影像技术(如CT、MRI、尿道造影)在常规治疗计划中作用不大，仅在特殊需要时(如在去脏术及新佐药治疗前)才予以运用。
形态学诊断
宫颈癌病例中有85%～90%为鳞癌，按WHO分类可将其分为角化癌和非角化癌两类。鳞癌的特殊变异型十分罕见(少于1%)。具神经内分泌分化的小细胞癌不属于鳞癌，而另属一类。肿瘤组织学分型并不影响临床治疗。
鳞癌的一般分级标准列于表1，约80%的“一般”鳞癌属于中度分化癌，而癌的分级并无预后意义。
表1 “一般”鳞状上皮癌的分级
, 百拇医药
1级(分化良好)
有中心角化(癌珠)
细胞分化良好伴嗜酸性胞浆
有细胞间桥
核增大，染色深，核形不规则
多数染色中心
细胞巢周边部有核分裂像
2级(中等分化)
个别细胞角化，无癌珠
大而不规则的核
胞浆较少
细胞间桥较少见
, 百拇医药
核分裂像较多见
3级(分化差)
细胞形态与原位癌相似
无角化
胞浆少，细胞境界不明显
核卵圆形，深染
核形怪异
核分裂像常见，有异型性分裂像
有坏死
间质浸润、血管浸润及淋巴结状况 与肿瘤分级相反，癌的分期对临床治疗计划和预后具决定性作用。间质浸润状态直接(FIGO 亚分类Ⅰ期)或间接地(侵犯其他器官的生长)涉及分期(表2)。间质浸润是判断预后的重要参数，并与血管浸润有关。间质浸润深度达5～10mm时，10%～20%的病例有血管浸润；如浸润深达11～15mm时，60%以上病例可检见血管浸润。血管浸润与盆腔淋巴结转移相关，有血管浸润病例，其盆腔淋巴结转移率为30%～60%；相反，无血管浸润者，盆腔转移率仅为6%～40%，血管浸润并有预后意义(Ⅰ期的5年存活率：具血管浸润者为60%～70%，相反，无血管浸润者为85%～90%)。据此可以阐明，何以肿瘤扩展深度超过5mm时，其淋巴结转移率上升20%～25%，而治愈的可能则降低80%～85%。
, 百拇医药
转移累及的淋巴结数及其部位可影响复发危险及死亡率，后者在Ⅰ/ⅡA期无淋巴结转移者为5%～10%，有盆腔淋巴结转移者达30%～40%，而有两个以上淋巴结转移或双侧转移者，其死亡率可高达80%。在ⅠB期病例中有主动脉旁淋巴结转移者约5%，在ⅡB或ⅢB期患者则约为30%。2/3具主动脉旁淋巴结转移的病例还有远距离转移。
肿瘤大小 肿瘤大小应按其体积测定，另外还应指出其浸润深度与宫颈壁厚度的比例。此外，对临床医生来说，重要的是还应说明肿瘤向膀胱及直肠的扩展情况，肿瘤的直径大小将用于区别FIGO分期的ⅠB1(≤4cm)和ⅠB2(>4cm)(表2)。
表2 宫颈癌的分期
TNM
FIGO
定 义
, 百拇医药
T0,TIS
0
原位癌
T1a1
ⅠA1
间质浸润≤3mm，水平扩展≤7mm
T1a2
ⅠA2
间质浸润≤5mm，水平扩展≤7mm
T1b1
ⅠB1
肿瘤限于宫颈内，>FIGO ⅠA2,直径≤4cm
, 百拇医药
T1b2
ⅠB2
肿瘤限于宫颈内，>4cm
T2a
ⅡA
肿瘤向阴道浸润，但未达下三分之一
T2b
ⅡB
浸润子宫旁组织，但未达骨盆壁
T3a
ⅢA
扩展已达阴道下三分之一
, 百拇医药
T3b
ⅢB
扩展已达骨盆壁及(或)肾盂积水或
肾功能障碍
T4
ⅣA
肿瘤浸润膀胱及(或)肠粘膜
M1
ⅣB
远处转移，主动脉旁淋巴结转移
子宫旁组织 子宫旁组织浸润是确定FIGOⅡB期的决定性指标，在有子宫旁组织浸润者，其5年存活率可降至50%～60%。此外，子宫旁淋巴管、淋巴结、血管等的参与也有关系。子宫旁淋巴结阳性率与分期有关，其在ⅠB期约为10%，在ⅡB则增加到20%。此时的局部淋巴结状况也与远距离淋巴结转移相关，即无子宫旁淋巴结转移者，其髂淋巴结转移率仅为25%，而80%具子宫旁淋巴结转移者，同时也见有盆腔淋巴结转移。
, 百拇医药
辅助诊断手段 肿瘤生物学标志物及证实方法可用作辅助诊断手段，但对治疗方案及预后则至今仍不起作用。
肿瘤标志物：棘细胞层/角质层糖蛋白scc(=TA-4)作为肿瘤标记是很重要的，可主要应用于对病程的控制。
HPV：HPV感染或HPV肿瘤基因表达的验证，对宫颈癌具有相对的特异性，但至今尚肯定不能用于常规检查，而仅在个别病例作为一种鉴别诊断的辅助手段，例如可用于进一步澄清是否有鳞癌或来源不明的实体癌的转移。口咽癌也与HPV有关，但此癌一般有其它转移途径，而且其HPV感染率也较低，最多为40%。此外，宫颈癌及其转移一般均有病毒癌基因E6/E7的强表达，却不见于口咽部鳞癌。
至于将HPV用作病情发展标志的希望，则未能实现，但HPV-18感染在预后差的腺癌和小细胞癌的出现增多则属例外情况。此外，HPV的检出也是“一般 ”鳞癌进展危险性增高的信号。
, http://www.100md.com
细胞遗传学和DNA细胞光度测定：染色体及(或)亚基因组的畸变几乎必然能在宫颈癌中得到证实，可见1，4，5号染色体的60%～80%，3，11，17号染色体的30%～40%及2，6，9号染色体的20%均见有异常。然而，迄今为止，应用FISH技术尚未能发现对诊断或预后具有重要价值的标记物，总的说对于非整倍体的验证也是这样。
癌基因和抑制基因：癌基因和抑制基因至今对宫颈癌的发生或进展均无重要作用。
粘附分子及蛋白酶：CD44V7/8的表达随肿瘤级别的增高而增加，整合素β1在鳞癌中显示变异型表达模式。
本研究结果显示，UPA及PAI-1基因(尿激酶-纤维蛋白溶酶原激物、纤维蛋白溶酶原激活抑制物Ⅰ型)在鳞癌细胞中的表达可能作为浸润性生长的标记物。但其验证方法目前尚不适用于常规诊断。uPA/PAI-Ⅰ的免疫组化检测对Ⅱ期宫颈癌患者的无复发存活及总存活率均具预后意义。
, 百拇医药
凋亡：Tjalma等新近报道，BCL-2的表达可作为一种独立的严格的预后标志。
局部免疫反应：Crissman等人报道，间质内的细胞反应与总存活率无关。相反，Van Driel等人则根据多因素分析结果确认：强嗜酸性细胞反应是一种预后差的标志。
微浸润性鳞癌
名词学及分类 “早期”宫颈癌的定义系根据Mestwerdt的临床病理学研究作出，他起初关于浸润深度与进展危险性之间单维关系的报道，至今仍然是对宫颈癌预后评估和治疗计划的最重要的形态学贡献。此外，Mestwerdt的观察也是设想宫颈癌形态发病学模式的基础。
为改进生物学及形态学分类，特别是对早期浸润癌，1994年对1985年的旧FIGO分类进行了修订。在有争论的Montreal分类中，对微浸润癌的大小尺度作了新的规定，并对预后良好的所谓“早期间质浸润”的最小病变，不再加以界定(表2)。因此，只能有条件地与早期研究相对比。
, 百拇医药
形态学诊断与鉴别诊断 只有组织学检查才能作微浸润性宫颈癌的诊断，并且有一系列诊断标准(表3)。所有肉眼(临床)可见的癌，包括大小约≤5mm×7mm的微浸润癌，可定级为FIGOⅠB(表2)。重要的组织学标志为出现异型性、分化较好的鳞状上皮舌状突起，穿透和破坏基底膜，上皮与间质之间界限不清。常见的较大量淋巴细胞浆细胞浸润可致诊断困难。
表3 微浸润的标志
基底膜被破坏伴舌状上皮突起/分离的上
皮细胞巢及上皮与间质之间的界线不清
基底细胞的栅状排列消失
“成熟跳越”(嗜酸性胞浆，有角化)
细胞增大
气球样变、变性的细胞核
, http://www.100md.com
核仁突显
间质水肿
慢性炎性细胞浸润
微浸润癌常被误诊，问题首先在于如何将其与宫颈内膜腺体上皮的不典型增生相区别，后者常使人误以为是由表面上皮素的细胞浸润，并常见于不典型增生或原位癌，但一般可根据其清楚的上皮-间质界限而与微浸润癌相区别。另外，还有一种可能，即前次活检时，人为地将不典型增生的上皮分离下来，或带进内膜，从而成为误诊的原因。
至今尚无关于早期浸润性生长的可靠标志，层粘蛋白及Ⅳ型胶原的免疫组化显示，仅具有限的诊断价值。本文应用放射性RNA原位杂交显示，不典型鳞状上皮细胞中尿激酶-纤维蛋白原激活物的表达可作为微浸润性生长的指征。
形态学预后因素 间质浸润、肿瘤体积、血管浸润以及切割物边缘改变情况等对宫颈鳞状上皮微癌和腺样微癌均具预后意义。
, http://www.100md.com
间质浸润及血管浸润：随着浸润深度和表面扩展的增加，发生血管浸润和淋巴结转移的危险性也增加。当浸润深达3mm时，淋巴结转移的危险性为1.9%，死亡率小于1%；如浸润深至3～5mm，则淋巴结转移可达7.8%，死亡率为2.4%。若浸润深度从≤1mm增加到3～5mm时，则血管浸润可从4.4%增至20%。
血管浸润可进一步对危险病例(因素)进行判别，如浸润生长≤3mm而无血管浸润时，则其复发危险比相同浸润深度，但具血管浸润者要小，这在选择治疗中应予顾及。最后，浸润深度及血管浸润对淋巴结转移危险性的评估都是重要的因素。
表面及深度扩展都较易确定，并应以毫米(mm)加以表示。对浸润深度应从表面上皮的基底部至浸润的最深点加以测量。
相反，血管浸润则较难诊断，假阳性病变的常见原因，是固定过程中的人工产物，即血管样间隙的形成，因此，对可疑病例应加做免疫组化标记。此外，邻近组织中如见有纤维素血栓及血管切面，则有助于鉴别诊断。
, 百拇医药
浸润模式 对网状浸润的和块状膨胀生长的癌进行鉴别，特别是在小型病损时，并不总是可能的，也并无实际意义。
切除标本缘：锥形切除标本可明确判定无肿瘤的切割缘，是对癌进行正确分期和最佳治疗的前提。
按肿瘤分期进行治疗
宫颈癌应根据其分期进行治疗。经典的治疗原则是Wertheim-Meigs的根治性子宫切除术，此时应将子宫完全切除，并在分离输尿管后将子宫旁组织一并切除，以及对盆腔作初始或辅佐性放疗，化疗的作用尚待确定。青年妇女(≤40岁)的卵巢一般应予保留。
原位癌(0期，TIS)：对鳞状上皮原位癌的治疗应在作锥形切除前先作环切术。对原位腺癌则应行锥形切除术。对已结束计划生育的妇女，则在上述两种情况下均可作单纯子宫切除(根据肿瘤扩展范围，必要时也可将相关阴道壁切除一截)。锥形切除术后的复发率(包括进展为浸润癌)约为2%～10%，这种复发发生在术后平均6～7年后。对此类患者必须作持续的细胞学监控。子宫切除后的复发率较低(0.5%～2.4%)。
, 百拇医药
FIGOⅠA1：对此种很早期的宫颈癌治疗，单纯子宫切除为首选。如果病变大小不能确定，可疑淋巴结可触及或存在血管浸润(盆腔淋巴结转移率2.6%)则应考虑作盆腔淋巴结摘除及有限的根治性扩大子宫切除术(“Piver2”)。在仔细的细胞学和临床监控下，则对尚希望有孩子的患者可行较小的根治术而以锥形切除予以治疗(复发率为1.3%)。
FIGOⅠA2：对此，应选作有限的根治性扩大子宫切除(“Piver2”)，包括盆腔淋巴结摘除。这种方法可在子宫旁淋巴结转移的最大部分见于子宫旁近侧时应用，患者5年后存活率为93%～97%。盆腔淋巴结摘除看来是合理的，因为根据报道3.5%～13.8%的盆腔淋巴结有转移。
FIGOⅠB1：典型的治疗方案是按照Wertheim-Meigs(“Piver3”)根治性子宫切除术及盆腔淋巴结以及在大多数情况下的主动脉旁(下肠系膜动脉远侧)的淋巴结摘除。在绝经前患者子宫附件可以而且应该予以保留，这种治疗的患者5年存活率则视肿瘤大小及淋巴结状况在66%～82%之间。
, 百拇医药
FIGOⅠB2：此期的外科治疗与ⅠB1期相同，但一般须进行远侧主动脉旁淋巴结切除，也可以进行新辅佐化疗。5 年存活率视肿瘤大小和淋巴结状况在60%～74%之间。
FIGOⅡA：外科治疗同FIGOⅠB1，并须作足够广的阴道壁切除。有时在术前须作线标记或术间对切除缘作快速切片检查，术后5年存活率为70%～80%。
FIGOⅡB：如果在麻醉下检查时可以触及手术面，则为Wertheim-Meigs的根治性子宫切除术剖腹探查的指征，包括盆腔和主动脉旁淋巴结摘除。此手术的依据如下：①精确的分期(临床上推测有子宫旁组织浸润，但组织学检查常未能证实)。②对主动脉旁淋巴结状况的评估(14%～29%有肿瘤转移)。③与放疗相比，性功能损害较小。④在复发情况下仍可选择放疗。
首次根治性子宫切除术患者5年存活率为60%～70%，首先作放疗的5年存活率为53%～58%。
, 百拇医药
附加放疗和化疗：辅佐放疗的作用在FIGOⅠA～ⅡB期的作用尚不清楚。至今主要有病例收集及历史对比可供参考，从而表明辅佐放疗对一定的危险病例无明显的优点。1998年春，美国SGO会议首次报道了对上述问题所进行的随机研究。报道指出，对具危险因素(肿瘤大小、血管浸润、盆腔淋巴结受累)的患者而言，虽然放疗的合并症发生率较高，但对患者的存活率却有明显的好处。
在术前对可手术的宫颈癌患者进行系统性化疗比单一的手术治疗具有优越性，但在肿瘤体积较大时(>4cm,>60ml),其临床优越性是有限的。关于术后的辅佐化疗，至今尚未见有支持此适应证的随机研究报道。
对可手术的宫颈癌，手术治疗仍为首选。对较大的但可手术的肿瘤则可按Sardi等的研究结果，考虑作术前化疗。
进展期 此期的治疗主要为初期联合放疗。对原不能作手术治疗的肿瘤进行新辅佐化疗尚有争论。单一初期放疗的5年存活率一直为40%，还可选择动脉内新辅佐化疗。
, 百拇医药
FIGOⅣA：FIGOⅣA肿瘤初期放疗的后果是有形成膀胱阴道瘘或直肠阴道瘘的危险。因此，有些作者宁愿开始即对此期患者进行手术治疗并切除膀胱或肠的有关部分。自从改进了手术技术，特别是可以对肠和尿路重新吻合起来(深部肠吻合术、输尿管再植术等)，这种措施看来主要对较年轻而无子宫旁组织受累的患者可供选用。但不应忘记，放疗的治愈率亦可达30%。FIGOⅣA肿瘤的治愈率主要决定于是否有子宫旁组织肿瘤扩散。肿瘤累及盆腔壁者的5年存活率较骨盆壁未受累者明显降低(5%初期放疗后为46%)。
FIGOⅣB：初期即有转移的宫颈癌一般不可能治愈，出于姑息的原因，对个别病例可试作小骨盆内手术或放疗以清除肿瘤，并防止病情发展及瘘管或腔孔形成。化疗或放疗亦可作为姑息疗法，以缓解转移造成的痛苦。
如初期手术治疗发现主动脉旁淋巴结转移，则有时须改变手术方法。如显微镜下见有肿瘤转移时，则大多须在术后经组织学检查方能作出诊断。此时有必要作小骨盆内结合主动脉旁区辅佐性术后放疗。在主动脉旁淋巴结的所谓“巨块病”(“bulky diesease”)时，则手术清除无望。但缩减主动脉旁肿瘤的体积，以便为随后的放疗取得尽可能好的效果，至少是有益的。
, 百拇医药
复 发
所谓盆骨复发，今天仍然是宫颈癌最重要的并发症和患者的间接死因。复发率在ⅠB和ⅡA期为10%～15%，在较高期，则增至50%～60%。70%～80%的复发发生在术后的3年内，复发的治疗效果均不能令人满意。复发的识别主要靠妇科检查。
复发的治疗决定于复发部位、复发范围以及治疗方法的选择，最好的治疗效果见于未经放疗的以及手术容易进入区域内的孤立复发(例如中心区骨盆复发)。此类复发可通过手术及随后的放疗而治愈。除复发的简单切除外，也可作伴前和(或)后的去脏术扩大手术。这种手术在成功的器官功能重建情况下，可带来良好的生活质量。问题在于复发发生在先期经过放疗的区域，对此则常不能取得治愈的效果。
对远隔转移及广范围的、不能完全切除的复发，则不可治愈，延长生命大多也不可能，因而，对各种治疗方法的选择，均应以姑息治疗为主。
, 百拇医药 激素治疗
宫颈癌的激素治疗基本上是无效的，孕激素有时可改善生活质量(如500mgMPA,160mgMGA)。在较年轻患者摘除卵巢后必须常用激素替代疗法。
妊娠妇女的宫颈癌
在所有宫颈癌患者中，孕妇占1%～3%，对微浸润癌(FIGOⅠA1和ⅡA2)直至妊娠第20周，可通过锥形切除(激光)或环切术(高频电外科手术)予以治疗。妊娠20周后则在严密观察下一直等到分娩(怀孕第37周)。如在妊娠第20周前发现大的浸润癌，则应终止妊娠，并根据检查情况进行手术治疗。如在怀孕第20周后才作出诊断，则应一直等到胎儿尚具生活能力(大约在妊娠第27～34周)，此时应同时进行助产和肿瘤根治术。助产时间应主要根据肿瘤大小、生长倾向及临床危险性(出血)来确定。
结 论
临床医生希望从病理学家那里得到什么在微浸润癌(FIGOⅠA),特别是当患者希望有孩子时，常可作保留子宫的手术，前提是确切的诊断并提供形态学预后指标、肿瘤大小的准确测定，以及对手术切除缘的详细描述。手术标本应在治疗前提交给病理医生，并根据组织学所见确定锥形切除是否足够，或是否须作进一步的手术(如子宫切除、盆腔淋巴结摘除术)。此外，组织学所见也是对患者进行指导，推荐术后照料的类型及其频度的基础。
, http://www.100md.com
在晚期肿瘤(FIGOⅠB～ⅡB)，当病理医生获得手术材料时，则手术治疗已经结束。组织学鉴定所得的信息，包括肿瘤体积、血管浸润、淋巴结受累情况以及切除缘状况等，一方面对于确定是否进行可能的辅佐治疗(放疗)是必要的，另一方面详细形态学描述对于手术医生进行手术质量监控(摘除淋巴结数、子宫旁组织大小、切除缘状况评估、特别是对阴道侧切除缘状况的评估)，则是重要的帮助。在某些病例，手术如何继续进行，取决于术间的组织学判断(快速切片，例如首先是有淋巴结转移时)。对一些很晚期的病例(FIGOⅣA)，可作扩大手术治疗(如去脏术)，这就特别要求有关各科的协作，要对切除缘淋巴结或其它组织(肠、膀胱)标本作术间快速切片检查，以便最适当地控制手术范围。对已进行初期放疗的肿瘤(FIGOⅢ、ⅣB)，病理医生的任务仅限于对活检标本组织学诊断准确性的保证，对这些病例的肿瘤分期，则须依据临床所见进行。
Pathologe，1999，20∶42-49, http://www.100md.com