16例原发性小血管炎肾脏损害的治疗研究
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37c医学网
作者：俞海瑾 陈楠 任红 潘晓霞 傅秀兰 董德长
单位：200025 上海第二医科大学附属瑞金医院肾内科
关键词：
上海医学990919 原发性系统性小血管炎(PSV)是一组主要累及小血管(毛细血管、小静脉、微小动脉等)，以血管壁坏死性炎症、纤维素样坏死为病理特征的系统性病变。临床表现多样化，以肾脏损害尤为突出，往往呈恶性进展。近年来，随着抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检测技术的成熟和推广，为临床早期诊断PSV，判断远期预后和疗效，降低早期死亡率和肾死亡率提供了一项重要且客观的血清学指标。本文就我科16例PSV的治疗、随访及疗效总结如下。
资料和方法
一、一般资料
1995年10月至1998年5月我院672例患者血清，经IIF、ELISA法联合检测ANCA阳性患者27例。① 排除继发性因素：SLE3例，紫癜肾2例，混合性结缔组织病2例，干燥综合征肾脏损害、类风湿性关节炎、流行性出血热合并急性肾功能衰竭、嗜酸性细胞增多症各1例：② 依照1994年CHCC会议定义分型[1]，确诊PSV16例：P-ANCA组11例，其中男4例，女7例，年龄46～82(64±12岁)，7例MPO-ANCA阳性拟诊显微镜下型多血管炎(MPA)，4例待分型；C-ANCA组5例，男3例，女2例，年龄14～62(34±19岁)，4例PR3-ANCA阳性拟诊韦格纳肉芽肿(WG)，1例待分型。
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二、ANCA检测
(一) IIF法 抗原片采用正常人酒精固定外周粒细胞涂片，待检血清1∶16稀释，二抗(FITC标记兔抗人IgG，DAKO)1∶20稀释，设固定阴、阳性对照。阳性血清1∶20起对倍稀释检测ANCA滴度(ANA阳性患者除外)，其中动态随访7例，2例WG，2例MPA，3例PSV待分型，随访期1～6个月，除1例死亡，余均在访。
(二) ELISA法检测特异性靶抗原 纯化抗原PR3、MPO包被(美国杨嘉锦博士惠赠)，待检血清1∶50稀释，二抗(HRP标记兔抗入IgG，DAKO)1∶2000稀释，490nm检测A值。
三、治疗方案
活动性病变者(肾外多脏器受累、肾功能进行性减退、病理示大量上皮性新月体和/或炎细胞浸润等)，激素(甲基泼尼松龙0.5～1.0g/d静滴每日一次，共3天冲击或泼尼松1～2mg*kg-1*d-1口服)联合细胞毒药物CTX500～700mg/(m2体表面积)静滴冲击治疗；非活动期、病情稳定或老年患者，口服泼尼松和/或CTX定期冲击治疗，剂量酌减；进展至终末期肾衰者，血液透析治疗。
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四、疗效判定
部分缓解(PR)：① 肾功能(血清Cr水平)和尿检指标稳定；② 肾外体征好转，或趋向稳定，无进行性恶化。完全缓解(CR)：① 肾功能改善或稳定，无活动性受累，由于一定程度存在肾小球损伤可伴持续尿检轻度异常，但红细胞管型等活动性指标均阴性；② 肾外体征稳定，组织损伤愈合期；③ 无系统性炎症表现；④ 血沉恢复正常或轻度升高(需与本病无直接关联，如继发感染等)。上述指标必须全部符合，方可判定，除此均列入未缓解(NR)。
结果
一、16例PSV治疗前后血清肌酐变化与疾病转归
激素联合CTX治疗组11例：CR6/11例，PR1/11例，NR4/11例。9/11例肾功能对治疗有反应(5例Cr维持或恢复正常，4例Cr下降)，其中2例虽肾损程度有所减轻，但最终因肾外活动性多系统受累而未能获缓解。2/11例Cr升高者均系回顾性诊断病例，激素、CTX治疗应用于病程晚期，并非早期应用。
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1例症状较轻的老年患者单纯予激素口服治疗，Cr维持正常，亦获CR。
未应用激素、CTX，单纯透析治疗者4例：均为NR，1例于明确诊断后即失随访，最终进展至终末期肾衰而需维持透析，3例死亡者属回顾性诊断病例。
二、ANCA滴度动态随访7例
1例WG部分缓解，肌酐恢复至正常水平，ANCA滴度由1∶640(+)下降至1∶160弱(+)，于CTX定期冲击间隙复查ANCA滴度回升，临床症状复现，加强CTX治疗后缓解；1例WG肺、肾症状有所好转(肾功能维持正常)，滴度由原1∶1280渐降至1∶160，死于肺部感染及呼吸衰竭；2例MPA部分缓解，肌酐恢复正常，滴度同步下降。
3例PSV待分型者行CTX冲击并泼尼松口服治疗，1例ANCA由原先滴度(1∶160)下降并维持低滴度水平(1∶20)，Cr稳定于200μmol/L左右，2例ANCA维持1∶160～1∶320，Cr下降或维持正常，两者肾外体征均控制。
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讨论
本组16例PSV累及各年龄组，MPA则好发于60岁以上老年患者，WG起病相对较早，30岁以下发病并不少见，年轻患者WG发病率高于MPA，与国外报道有所不同。本病呈恶性进展，预后差，死亡率高。本组总死亡率达37.5%(6/16例)，其中5例回顾性诊断病例死亡率高达100%。近年来，由于ANCA检测的早期开展，在97年8月以来的11例新检病例中，死亡比例(1/11例，9.1%)有所下降。概言之，ANCA检测指标具有较高的临床诊断和指导价值，对于不明原因肾功能受累且双肾体积尚正常、不明原因多系统受累的患者均应常规送检ANCA以提高早期诊断率。
文献报道WG中未经治疗平均存活时间仅5个月，80%以上患者于1年内死亡，2年内死亡率超过90%[2～4]，一旦肾脏受累，多属晚期，存活时间更短；对于MPA在应用激素治疗前5年存活率仅20%，激素应用后升至50%，加用CTX则可达80%[5]，故早期诊断、合理治疗已成为改善预后的关键。我科近年随ANCA的早期检测及细胞毒类药物CTX联合肾上腺皮质激素冲击治疗的及时应用，已取得一定疗效与缓解率(6/16例Cr下降或恢复正常水平，3例Cr维持正常水平，1例Cr稳定于200μmol/L左右)，死亡率亦有所下降，本文前已述及。此外，本组4/16例单纯透析治疗患者由于多种因素未能及时应用激素、CTX治疗，预后转归明显不如激素、细胞毒药物治疗组。考虑到PSV患者在激素、细胞毒药物联合治疗时，肾功能往往存在延迟恢复现象，并逐渐脱离透析，故我们体会一旦诊断明确，且肾病理提示一定程度急性期表现者(炎细胞浸润或上皮性新月体)，应及时予激素、细胞毒药物治疗，适当辅助以透析疗法，则多数患者(尤其早期诊断者)仍可脱离透析或延迟进展至终末期肾衰而依赖维持性透析。
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7例动态随访结果表明：ANCA滴度变化趋势与病情演变相一致，复发患者ANCA滴度同步上升，PR3阳性者较MPO更具复发倾向，易发生于激素、CTX减量之时，加大治疗剂量多可控制病情，故治疗维持时间不宜太短。文献建议维持激素治疗二年，间歇CTX应用，期间密切随访ANCA滴度，监测复发、评估预后，避免病情反复并进展至不可逆性多脏器受累[6]。我们体会基于本病中、老年占相当比例，治疗方案拟定应个体化，需结合临床、病理、疾病活动度、ANCA滴度、患者年龄与机体状况等各方面因素，不宜一味强调大剂量激素、细胞毒药物应用，以减少非原发疾病引起、因感染或药物副作用等导致的死亡率，适当予以抗凝、抗生素保护，必要时抗痨治疗预防TB感染或复发。鉴于ANCA滴度变化趋势与病情演变相一致，动态随访有助判断复发及评估预后，其不失为一项简便、灵活的疗效判定指标。
MPA、WG一旦累及肾脏，往往快速进展至终末期肾功能衰竭而需依赖透析，如果存在无尿则预后更差；广泛间质纤维化和小管萎缩均为预后不良的指标；也有认为伴肾外改变者预后较单纯肾脏受累差[7]，目前因缺乏单纯肾脏受累病例，难以作客观评价。
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参考文献
1 Jennette JC,Falk RJAndrassy K,et al.Nomenclature of systemic vasculiti.Proposal of an international consensus conference.Arthritis Rheum,1994,37:187.
2 Walton EW,et al.Giant-cell granuloma of the respiratory tract (Wegener's granulomatosis).Br Med J,1958,2:265.
3 Fauci AS,Haynes BF,Katz P,et al.Wegener's granulomatosis:Prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years.An Med Interna,1983,98:76.
, 百拇医药
4 Hoffman GS,Kerr GS,Leavitt RY,et al.Wegener's granulomatosis:An analysis of 158 patients.Ann Int Med,1992,116:488.
5 Anon AC,et al.Systemic vasculitis (editorial).Lancet,1985,1:1252.
6 Guillevin L,Lhote F.Classicfication and management of necrotising vasculitides.Drugs,1997,53:805.
7 Balow JE,et al.Renal vasculitis.Kidney Int,1985,27:954.
(收稿：1999-05-06), 百拇医药
单位：200025 上海第二医科大学附属瑞金医院肾内科
关键词：
上海医学990919 原发性系统性小血管炎(PSV)是一组主要累及小血管(毛细血管、小静脉、微小动脉等)，以血管壁坏死性炎症、纤维素样坏死为病理特征的系统性病变。临床表现多样化，以肾脏损害尤为突出，往往呈恶性进展。近年来，随着抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检测技术的成熟和推广，为临床早期诊断PSV，判断远期预后和疗效，降低早期死亡率和肾死亡率提供了一项重要且客观的血清学指标。本文就我科16例PSV的治疗、随访及疗效总结如下。
资料和方法
一、一般资料
1995年10月至1998年5月我院672例患者血清，经IIF、ELISA法联合检测ANCA阳性患者27例。① 排除继发性因素：SLE3例，紫癜肾2例，混合性结缔组织病2例，干燥综合征肾脏损害、类风湿性关节炎、流行性出血热合并急性肾功能衰竭、嗜酸性细胞增多症各1例：② 依照1994年CHCC会议定义分型[1]，确诊PSV16例：P-ANCA组11例，其中男4例，女7例，年龄46～82(64±12岁)，7例MPO-ANCA阳性拟诊显微镜下型多血管炎(MPA)，4例待分型；C-ANCA组5例，男3例，女2例，年龄14～62(34±19岁)，4例PR3-ANCA阳性拟诊韦格纳肉芽肿(WG)，1例待分型。
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二、ANCA检测
(一) IIF法 抗原片采用正常人酒精固定外周粒细胞涂片，待检血清1∶16稀释，二抗(FITC标记兔抗人IgG，DAKO)1∶20稀释，设固定阴、阳性对照。阳性血清1∶20起对倍稀释检测ANCA滴度(ANA阳性患者除外)，其中动态随访7例，2例WG，2例MPA，3例PSV待分型，随访期1～6个月，除1例死亡，余均在访。
(二) ELISA法检测特异性靶抗原 纯化抗原PR3、MPO包被(美国杨嘉锦博士惠赠)，待检血清1∶50稀释，二抗(HRP标记兔抗入IgG，DAKO)1∶2000稀释，490nm检测A值。
三、治疗方案
活动性病变者(肾外多脏器受累、肾功能进行性减退、病理示大量上皮性新月体和/或炎细胞浸润等)，激素(甲基泼尼松龙0.5～1.0g/d静滴每日一次，共3天冲击或泼尼松1～2mg*kg-1*d-1口服)联合细胞毒药物CTX500～700mg/(m2体表面积)静滴冲击治疗；非活动期、病情稳定或老年患者，口服泼尼松和/或CTX定期冲击治疗，剂量酌减；进展至终末期肾衰者，血液透析治疗。
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四、疗效判定
部分缓解(PR)：① 肾功能(血清Cr水平)和尿检指标稳定；② 肾外体征好转，或趋向稳定，无进行性恶化。完全缓解(CR)：① 肾功能改善或稳定，无活动性受累，由于一定程度存在肾小球损伤可伴持续尿检轻度异常，但红细胞管型等活动性指标均阴性；② 肾外体征稳定，组织损伤愈合期；③ 无系统性炎症表现；④ 血沉恢复正常或轻度升高(需与本病无直接关联，如继发感染等)。上述指标必须全部符合，方可判定，除此均列入未缓解(NR)。
结果
一、16例PSV治疗前后血清肌酐变化与疾病转归
激素联合CTX治疗组11例：CR6/11例，PR1/11例，NR4/11例。9/11例肾功能对治疗有反应(5例Cr维持或恢复正常，4例Cr下降)，其中2例虽肾损程度有所减轻，但最终因肾外活动性多系统受累而未能获缓解。2/11例Cr升高者均系回顾性诊断病例，激素、CTX治疗应用于病程晚期，并非早期应用。
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1例症状较轻的老年患者单纯予激素口服治疗，Cr维持正常，亦获CR。
未应用激素、CTX，单纯透析治疗者4例：均为NR，1例于明确诊断后即失随访，最终进展至终末期肾衰而需维持透析，3例死亡者属回顾性诊断病例。
二、ANCA滴度动态随访7例
1例WG部分缓解，肌酐恢复至正常水平，ANCA滴度由1∶640(+)下降至1∶160弱(+)，于CTX定期冲击间隙复查ANCA滴度回升，临床症状复现，加强CTX治疗后缓解；1例WG肺、肾症状有所好转(肾功能维持正常)，滴度由原1∶1280渐降至1∶160，死于肺部感染及呼吸衰竭；2例MPA部分缓解，肌酐恢复正常，滴度同步下降。
3例PSV待分型者行CTX冲击并泼尼松口服治疗，1例ANCA由原先滴度(1∶160)下降并维持低滴度水平(1∶20)，Cr稳定于200μmol/L左右，2例ANCA维持1∶160～1∶320，Cr下降或维持正常，两者肾外体征均控制。
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讨论
本组16例PSV累及各年龄组，MPA则好发于60岁以上老年患者，WG起病相对较早，30岁以下发病并不少见，年轻患者WG发病率高于MPA，与国外报道有所不同。本病呈恶性进展，预后差，死亡率高。本组总死亡率达37.5%(6/16例)，其中5例回顾性诊断病例死亡率高达100%。近年来，由于ANCA检测的早期开展，在97年8月以来的11例新检病例中，死亡比例(1/11例，9.1%)有所下降。概言之，ANCA检测指标具有较高的临床诊断和指导价值，对于不明原因肾功能受累且双肾体积尚正常、不明原因多系统受累的患者均应常规送检ANCA以提高早期诊断率。
文献报道WG中未经治疗平均存活时间仅5个月，80%以上患者于1年内死亡，2年内死亡率超过90%[2～4]，一旦肾脏受累，多属晚期，存活时间更短；对于MPA在应用激素治疗前5年存活率仅20%，激素应用后升至50%，加用CTX则可达80%[5]，故早期诊断、合理治疗已成为改善预后的关键。我科近年随ANCA的早期检测及细胞毒类药物CTX联合肾上腺皮质激素冲击治疗的及时应用，已取得一定疗效与缓解率(6/16例Cr下降或恢复正常水平，3例Cr维持正常水平，1例Cr稳定于200μmol/L左右)，死亡率亦有所下降，本文前已述及。此外，本组4/16例单纯透析治疗患者由于多种因素未能及时应用激素、CTX治疗，预后转归明显不如激素、细胞毒药物治疗组。考虑到PSV患者在激素、细胞毒药物联合治疗时，肾功能往往存在延迟恢复现象，并逐渐脱离透析，故我们体会一旦诊断明确，且肾病理提示一定程度急性期表现者(炎细胞浸润或上皮性新月体)，应及时予激素、细胞毒药物治疗，适当辅助以透析疗法，则多数患者(尤其早期诊断者)仍可脱离透析或延迟进展至终末期肾衰而依赖维持性透析。
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7例动态随访结果表明：ANCA滴度变化趋势与病情演变相一致，复发患者ANCA滴度同步上升，PR3阳性者较MPO更具复发倾向，易发生于激素、CTX减量之时，加大治疗剂量多可控制病情，故治疗维持时间不宜太短。文献建议维持激素治疗二年，间歇CTX应用，期间密切随访ANCA滴度，监测复发、评估预后，避免病情反复并进展至不可逆性多脏器受累[6]。我们体会基于本病中、老年占相当比例，治疗方案拟定应个体化，需结合临床、病理、疾病活动度、ANCA滴度、患者年龄与机体状况等各方面因素，不宜一味强调大剂量激素、细胞毒药物应用，以减少非原发疾病引起、因感染或药物副作用等导致的死亡率，适当予以抗凝、抗生素保护，必要时抗痨治疗预防TB感染或复发。鉴于ANCA滴度变化趋势与病情演变相一致，动态随访有助判断复发及评估预后，其不失为一项简便、灵活的疗效判定指标。
MPA、WG一旦累及肾脏，往往快速进展至终末期肾功能衰竭而需依赖透析，如果存在无尿则预后更差；广泛间质纤维化和小管萎缩均为预后不良的指标；也有认为伴肾外改变者预后较单纯肾脏受累差[7]，目前因缺乏单纯肾脏受累病例，难以作客观评价。
, 百拇医药
参考文献
1 Jennette JC,Falk RJAndrassy K,et al.Nomenclature of systemic vasculiti.Proposal of an international consensus conference.Arthritis Rheum,1994,37:187.
2 Walton EW,et al.Giant-cell granuloma of the respiratory tract (Wegener's granulomatosis).Br Med J,1958,2:265.
3 Fauci AS,Haynes BF,Katz P,et al.Wegener's granulomatosis:Prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years.An Med Interna,1983,98:76.
, 百拇医药
4 Hoffman GS,Kerr GS,Leavitt RY,et al.Wegener's granulomatosis:An analysis of 158 patients.Ann Int Med,1992,116:488.
5 Anon AC,et al.Systemic vasculitis (editorial).Lancet,1985,1:1252.
6 Guillevin L,Lhote F.Classicfication and management of necrotising vasculitides.Drugs,1997,53:805.
7 Balow JE,et al.Renal vasculitis.Kidney Int,1985,27:954.
(收稿：1999-05-06), 百拇医药