α-干扰素治疗原发性血小板增多症5例报告
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作者：杨凤娥 陈道纯 黄淑桦
单位：福建医科大学 附属协和医院血液科,福州 350001
关键词：血小板增多；原发性；干扰素α
福建医科大学学报000332
中图分类号: R558.3; R973; R977.6 文献标识码: A
文章编号:1000-2235(2000)03-0296-03
原发性血小板增多症(ET)是一种克隆性骨髓增生性疾病,其特征为血小板持续性增高,血小板形态和功能异常,临床上常有出血或血栓形成等并发症。目前对ET尚未确立标准的治疗方法。长期应用抗血小板药物易致出血,细胞毒性药物如羟基脲、马利兰及磷32有诱发ET向急性白血病转化的可能。笔者于1994年10月～1998年10月应用α-干扰素(IFN)治疗5例ET患者,获得满意的疗效。现着重分析干扰素对血小板数的影响以及对患者的随访观察情况。
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1 资料与方法
1.1 对象 5例患者,男性3例,女性2例,年龄55.8±8.4岁(47～66岁)。诊断标准如下:临床上有出血、脾脏肿大、血栓形成的相关症状和体征;血小板计数>1000×109/L;血片中血小板成堆,有巨大血小板;骨髓增生活跃或以上,或巨核细胞增多、体大,胞浆丰富;血小板对肾上腺素和胶原的聚集反应差[1]。
1.2 临床和血液学检查见表1。
1.3 干扰素(IFN)治疗 5例均在诊断确立后接受诱导治疗——IFN每日肌注300万U,例1、2、5使用α-干扰素2b(干扰能,美国先灵葆雅制药公司);例3、4使用α-干扰素2b(利芬能,哈尔滨里亚哈尔生物制品有限公司)。达到缓解或进步后改为维持治疗,每周2～3次,每次300万U肌注。例1服用羟基脲0.5,3/d共2周,例2服用羟基脲1.0,3/d共1周;例5应用过牛黄解毒片3周,该病例3次复发性脑血栓,曾接受过针对脑血栓的治疗,包括抵克立得。诱导治疗期间每周2次检查血常规,维持治疗期间每周1次检查血常规。治疗前及获缓解或进步后检查骨髓象及肝脾CT检查,脑血栓者定期颅脑CT检查。
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2 结 果
2.1 血小板数变化 5例患者在应用IFN后血小板数均有明显下降,下降最早出现于治疗的第8天(例3),最晚出现于第19天(例2),但均在3～5周后明显下降,3例在5～9周后达完全缓解,2例分别在6,8周后达进步。
2.2 治疗前后骨髓象改变见表2。
2.3 达最佳疗效时间及累计干扰素用量见表3。
表1 5例ET患者的临床和血液学资料 病例
性别
年龄(岁)
WBC
(×109/L)
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Hb
(g/L)
PLT
(×109/L)
骨髓增生
程度
巨核细胞
(只/片)
脾肿大
出血及
血栓
1
男
, 百拇医药
47
12.4
142
1004
明显活跃
107
无
粘膜出血
2
男
54
9.8
139
, 百拇医药 1012
明显活跃
121
肋下3 cm
龈血
3
男
63
13.2
138
1120
明显活跃
118
, 百拇医药 肋下4 cm
皮肤紫癜
4
女
49
14.1
122
1116
活跃
196
肋下2 cm
无
5
, 百拇医药 女
66
12.7
126
1018
明显活跃
104
肋下3 cm
脑血栓
表2 5例ET患者干扰素治疗前后的骨髓象 病例
有核细胞增生
粒细胞系(%)
红细胞系(%)
, 百拇医药
巨核细胞(只/片)
血小板分布
前
后
前
后
前
后
前
后
前
后
1
明显
, 百拇医药
活跃
58
42
21
22
107
73
成堆大簇
多见
2
明显
活跃
61
50
, 百拇医药
23
30
121
61
成堆大簇
多见
3
明显
减低
64
49
18
26
118
, 百拇医药
17
成堆大簇
常见
4
活跃
活跃
58
54
19
24
196
52
成堆大簇
多见
, 百拇医药
5
明显
明显
66
48
25
27
104
86
成堆大簇
多见
“前”指IFN治疗前,“后”指IFN治疗后.表3 5例ET患者干扰素治疗后达最佳疗效的时间 病例
, 百拇医药 血小板(×109/L)
血小板开始
下降时间
(d)
达最佳
疗效时间
(w)
累计干扰素
用量
(百万单位)
前
后
1
, http://www.100md.com
1004
470
14
8
168
2
1012
426
19
6
126
3
1120
, 百拇医药 300
8
7
147
4
1116
288
12
5
105
5
1018
298
16
, 百拇医药
9
189
2.4 维持治疗及随访情况 5例患者平均随访28.8±17.5个月。例1应用IFN 8周后达进步,继续应用4周仍未能获缓解,改为每周3次肌注IFN,血小板维持在治疗前的50%以下,10个月后失去随访。例2治疗6周后达进步,继续IFN治疗4周,未能获缓解,改为每周2次肌注IFN 300万U,6个月后停止治疗,随访至18个月,血小板维持在治疗前的50%。例3达缓解后坚持每周2次肌注IFN 300万U,持续缓解至21个月后失去随访。例4达缓解后每周3次肌注IFN 300万U,共8个月。停止治疗5周后血小板上升至620×109/L,再以每周3次肌注IFN 300万U,4周后血小板420×109/L,6周后380×109/L,7周后298×109/L。再度停止治疗,血小板波动在(420～640)×109/L之间,因经济原因未再应用IFN,仅以潘生丁口服,随访47个月。例5曾两度发生脑血栓,坚持每周3次肌注IFN 300万U,连续48个月,血小板维持在(298～410)×109/L之间,无脑血栓再发。
, 百拇医药
2.5 干扰素副作用 (1)发热反应:注射IFN后4例发热,体温在38.4～39.6℃,通常在注射6～8 h后发生,注射3～7次后逐渐减轻。例4肌注干扰素8个月后更换制剂(利芬能),再次出现发热反应。经预先口服消炎痛25 mg,发热反应减轻。8次后停用消炎痛,不再出现发热。(2)消化道反应:2例轻度食欲下降,1例胀气,肛门排气增多。(3)其他:5例在治疗过程中有不同程度的肌肉酸痛、疲乏,不影响治疗。消炎痛对肌肉酸痛有明显缓解作用。3 讨 论
自从干扰素在临床上应用以来,在血液病方面主要用于治疗慢性粒细胞白血病、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓纤维化等。其中对慢性粒细胞白血病的治疗,可使部分患者细胞遗传学获得完全缓解,即Ph染色体转阴[2]。但干扰素用于原发性血小板增多症的治疗不像慢性粒细胞白血病那样受到临床医生的青睐,来自国外的临床报告的例数也远较慢性粒细胞白血病为少[3]。
本组5例ET患者应用干扰素治疗全部有效,其中3例缓解,2例进步,此与Talpaz报告的治疗效果相似[4]。Giles亦报告20例ET患者应用α-干扰素治疗,有效率为85%,他们发现干扰素治疗有效的病人在停用干扰素后血小板又呈上升的趋势[5]。本组例4也观察到相似的结果,但血小板的回升没有达到治疗前的数值,说明干扰素治疗后有一定的“后续”作用。但同时也说明,要使血小板数控制在满意的水平,必须比较长时间的应用干扰素。笔者认为,开始每日肌注干扰素300万U使血小板数下降后,再以同样剂量每周应用2～3次,持续36～48个月,是值得推荐的。
, 百拇医药
干扰素的副作用,主要为疲乏、轻度肌肉酸痛和食欲减低,一般可以耐受,且随着治疗时间的延长,上述症状逐渐减轻。本组1例胀气明显,每日肛门排气不计其数,令病人感到难堪,但在继续应用后症状逐渐消失。
干扰素治疗ET的机制可能是巨核细胞和血小板对IFN敏感。有报道指出,IFN可以抑制血小板生成且增加血小板的破坏。Chott等发现,IFN抑制巨核细胞祖细胞的增殖,他们观察到IFN治疗中巨核细胞的体积及二倍体数显著降低,血小板的半寿期缩短[6]。
作者简介:杨凤娥(1964～),女,副主任医师.
参考文献:
[1] 张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 第2版. 北京:科学出版社, 1998.289～292.
[2] Kantarjian HM,O'Brien S,Anderlini P,et al. Treatment of chronic myelogenous leukemia[J]. Blood, 1996,87:3069.
, 百拇医药
[3] Gisslinger H,Chott A,Gilly B,et al. Interferon in thrombocythemia[J]. Br J Haematol, 1991,79(Suppl):42.
[4] Talpaz M,Kurzrock R,Kantarjian HM. IFN therapy of Ph-negative myeloproliferative disorders with thrombocytosis[J]. Am J Med, 1989,86:554.
[5] Giles FJ,Singer CR,Gray AG. Alpha-inteferon therapy for essential thrombocythemia[J]. Lancet, 1988,11:70.
[6] Chott A,Gisslinger H,Thiele J. IFN induced morphological changes of megakaryocytes[J]. Br J Haematol, 1990,74(1):10.
收稿日期:2000-07-28, 百拇医药
单位：福建医科大学 附属协和医院血液科,福州 350001
关键词：血小板增多；原发性；干扰素α
福建医科大学学报000332
中图分类号: R558.3; R973; R977.6 文献标识码: A
文章编号:1000-2235(2000)03-0296-03
原发性血小板增多症(ET)是一种克隆性骨髓增生性疾病,其特征为血小板持续性增高,血小板形态和功能异常,临床上常有出血或血栓形成等并发症。目前对ET尚未确立标准的治疗方法。长期应用抗血小板药物易致出血,细胞毒性药物如羟基脲、马利兰及磷32有诱发ET向急性白血病转化的可能。笔者于1994年10月～1998年10月应用α-干扰素(IFN)治疗5例ET患者,获得满意的疗效。现着重分析干扰素对血小板数的影响以及对患者的随访观察情况。
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1 资料与方法
1.1 对象 5例患者,男性3例,女性2例,年龄55.8±8.4岁(47～66岁)。诊断标准如下:临床上有出血、脾脏肿大、血栓形成的相关症状和体征;血小板计数>1000×109/L;血片中血小板成堆,有巨大血小板;骨髓增生活跃或以上,或巨核细胞增多、体大,胞浆丰富;血小板对肾上腺素和胶原的聚集反应差[1]。
1.2 临床和血液学检查见表1。
1.3 干扰素(IFN)治疗 5例均在诊断确立后接受诱导治疗——IFN每日肌注300万U,例1、2、5使用α-干扰素2b(干扰能,美国先灵葆雅制药公司);例3、4使用α-干扰素2b(利芬能,哈尔滨里亚哈尔生物制品有限公司)。达到缓解或进步后改为维持治疗,每周2～3次,每次300万U肌注。例1服用羟基脲0.5,3/d共2周,例2服用羟基脲1.0,3/d共1周;例5应用过牛黄解毒片3周,该病例3次复发性脑血栓,曾接受过针对脑血栓的治疗,包括抵克立得。诱导治疗期间每周2次检查血常规,维持治疗期间每周1次检查血常规。治疗前及获缓解或进步后检查骨髓象及肝脾CT检查,脑血栓者定期颅脑CT检查。
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2 结 果
2.1 血小板数变化 5例患者在应用IFN后血小板数均有明显下降,下降最早出现于治疗的第8天(例3),最晚出现于第19天(例2),但均在3～5周后明显下降,3例在5～9周后达完全缓解,2例分别在6,8周后达进步。
2.2 治疗前后骨髓象改变见表2。
2.3 达最佳疗效时间及累计干扰素用量见表3。
表1 5例ET患者的临床和血液学资料 病例
性别
年龄(岁)
WBC
(×109/L)
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Hb
(g/L)
PLT
(×109/L)
骨髓增生
程度
巨核细胞
(只/片)
脾肿大
出血及
血栓
1
男
, 百拇医药
47
12.4
142
1004
明显活跃
107
无
粘膜出血
2
男
54
9.8
139
, 百拇医药 1012
明显活跃
121
肋下3 cm
龈血
3
男
63
13.2
138
1120
明显活跃
118
, 百拇医药 肋下4 cm
皮肤紫癜
4
女
49
14.1
122
1116
活跃
196
肋下2 cm
无
5
, 百拇医药 女
66
12.7
126
1018
明显活跃
104
肋下3 cm
脑血栓
表2 5例ET患者干扰素治疗前后的骨髓象 病例
有核细胞增生
粒细胞系(%)
红细胞系(%)
, 百拇医药
巨核细胞(只/片)
血小板分布
前
后
前
后
前
后
前
后
前
后
1
明显
, 百拇医药
活跃
58
42
21
22
107
73
成堆大簇
多见
2
明显
活跃
61
50
, 百拇医药
23
30
121
61
成堆大簇
多见
3
明显
减低
64
49
18
26
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, 百拇医药
17
成堆大簇
常见
4
活跃
活跃
58
54
19
24
196
52
成堆大簇
多见
, 百拇医药
5
明显
明显
66
48
25
27
104
86
成堆大簇
多见
“前”指IFN治疗前,“后”指IFN治疗后.表3 5例ET患者干扰素治疗后达最佳疗效的时间 病例
, 百拇医药 血小板(×109/L)
血小板开始
下降时间
(d)
达最佳
疗效时间
(w)
累计干扰素
用量
(百万单位)
前
后
1
, http://www.100md.com
1004
470
14
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2
1012
426
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, 百拇医药 300
8
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288
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105
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1018
298
16
, 百拇医药
9
189
2.4 维持治疗及随访情况 5例患者平均随访28.8±17.5个月。例1应用IFN 8周后达进步,继续应用4周仍未能获缓解,改为每周3次肌注IFN,血小板维持在治疗前的50%以下,10个月后失去随访。例2治疗6周后达进步,继续IFN治疗4周,未能获缓解,改为每周2次肌注IFN 300万U,6个月后停止治疗,随访至18个月,血小板维持在治疗前的50%。例3达缓解后坚持每周2次肌注IFN 300万U,持续缓解至21个月后失去随访。例4达缓解后每周3次肌注IFN 300万U,共8个月。停止治疗5周后血小板上升至620×109/L,再以每周3次肌注IFN 300万U,4周后血小板420×109/L,6周后380×109/L,7周后298×109/L。再度停止治疗,血小板波动在(420～640)×109/L之间,因经济原因未再应用IFN,仅以潘生丁口服,随访47个月。例5曾两度发生脑血栓,坚持每周3次肌注IFN 300万U,连续48个月,血小板维持在(298～410)×109/L之间,无脑血栓再发。
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2.5 干扰素副作用 (1)发热反应:注射IFN后4例发热,体温在38.4～39.6℃,通常在注射6～8 h后发生,注射3～7次后逐渐减轻。例4肌注干扰素8个月后更换制剂(利芬能),再次出现发热反应。经预先口服消炎痛25 mg,发热反应减轻。8次后停用消炎痛,不再出现发热。(2)消化道反应:2例轻度食欲下降,1例胀气,肛门排气增多。(3)其他:5例在治疗过程中有不同程度的肌肉酸痛、疲乏,不影响治疗。消炎痛对肌肉酸痛有明显缓解作用。3 讨 论
自从干扰素在临床上应用以来,在血液病方面主要用于治疗慢性粒细胞白血病、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓纤维化等。其中对慢性粒细胞白血病的治疗,可使部分患者细胞遗传学获得完全缓解,即Ph染色体转阴[2]。但干扰素用于原发性血小板增多症的治疗不像慢性粒细胞白血病那样受到临床医生的青睐,来自国外的临床报告的例数也远较慢性粒细胞白血病为少[3]。
本组5例ET患者应用干扰素治疗全部有效,其中3例缓解,2例进步,此与Talpaz报告的治疗效果相似[4]。Giles亦报告20例ET患者应用α-干扰素治疗,有效率为85%,他们发现干扰素治疗有效的病人在停用干扰素后血小板又呈上升的趋势[5]。本组例4也观察到相似的结果,但血小板的回升没有达到治疗前的数值,说明干扰素治疗后有一定的“后续”作用。但同时也说明,要使血小板数控制在满意的水平,必须比较长时间的应用干扰素。笔者认为,开始每日肌注干扰素300万U使血小板数下降后,再以同样剂量每周应用2～3次,持续36～48个月,是值得推荐的。
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干扰素的副作用,主要为疲乏、轻度肌肉酸痛和食欲减低,一般可以耐受,且随着治疗时间的延长,上述症状逐渐减轻。本组1例胀气明显,每日肛门排气不计其数,令病人感到难堪,但在继续应用后症状逐渐消失。
干扰素治疗ET的机制可能是巨核细胞和血小板对IFN敏感。有报道指出,IFN可以抑制血小板生成且增加血小板的破坏。Chott等发现,IFN抑制巨核细胞祖细胞的增殖,他们观察到IFN治疗中巨核细胞的体积及二倍体数显著降低,血小板的半寿期缩短[6]。
作者简介:杨凤娥(1964～),女,副主任医师.
参考文献:
[1] 张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 第2版. 北京:科学出版社, 1998.289～292.
[2] Kantarjian HM,O'Brien S,Anderlini P,et al. Treatment of chronic myelogenous leukemia[J]. Blood, 1996,87:3069.
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[3] Gisslinger H,Chott A,Gilly B,et al. Interferon in thrombocythemia[J]. Br J Haematol, 1991,79(Suppl):42.
[4] Talpaz M,Kurzrock R,Kantarjian HM. IFN therapy of Ph-negative myeloproliferative disorders with thrombocytosis[J]. Am J Med, 1989,86:554.
[5] Giles FJ,Singer CR,Gray AG. Alpha-inteferon therapy for essential thrombocythemia[J]. Lancet, 1988,11:70.
[6] Chott A,Gisslinger H,Thiele J. IFN induced morphological changes of megakaryocytes[J]. Br J Haematol, 1990,74(1):10.
收稿日期:2000-07-28, 百拇医药