NO与肺动脉高压
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37c医学网
作者：薛丽 兰川 邢学森 陈超 张兆祥
单位：薛丽 兰川 邢学森(湖北三峡学院医学院临床医学系97级01班 宜昌 443003)；陈超(药理学教研室)；张兆祥(病理解剖学教研室)
关键词：
实用医学进修杂志00zj15
NO是一种无机小分子，普遍存在于脊椎动物各种细胞中，它的生物学意义过去并未引起人们的注意。1980年，Furchgott首先发现Ach等扩血管物质依赖于血管内皮细胞的完整才能发挥作用，并证实该效应是由内皮细胞释放一种不稳定的体液因子-内皮舒张因子 (endothelium derived relaxing factor，EDRF)介导完成的。1987年Dalmer等证实EDRF即NO，此后掀起了NO的生理学、药理学等的研究高潮。近十年的研究表明，NO是心肺血管中的一种新型信息传递体，有舒张血管、降低血压、抑制血管平滑肌增生和血小板粘附的重要生理作用。在高血压、心肌缺血、肺动脉高压等心血管疾病的发病中具有重要的意义。本文就NO在肺动脉高压发病机制中的作用、吸入NO对治疗肺动脉高压的作用及安全性等问题进行综述。
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1 NO在肺动脉发病机理中的作用
肺血管系统是一个独特的低压系统，对局部血流变化有特殊的适应性。在正常情况下，肺循环及体循环的血管内皮都有基础性的NO合成与释放，参与维持血管的正常压力、介导血管内皮参与血管的舒缩反应。NO是左旋精氨酸在NO合成酶(NOS)、Ca2+及钙调素作用下生成的。合成的NO具有高度的脂溶性和扩散能力，能直接作用于血管平滑肌，使其松驰，从而产生强大的降压作用。其舒血管机理为：NO作用于细胞内可溶性鸟苷酸环化酶的亚铁原卟啉上的铁离子，与之结合后促进cGMP的合成。cGMP增多，防止Ca2+从肌质网释放。细胞内Ca2+减少，阻碍了钙调蛋白-钙复合物的形成，抑制了肌原蛋白轻链的磷酸化，从而使血管平滑肌舒张。Stamler[1]等在11例健康志愿者应用L-NMMA(NG单甲基-L-精氨酸，NOS抑制剂)，可使体循环动脉压及阻力、肺循环阻力上升，而肺动脉压无改变。提示内皮细胞源的NO基础释放与健康人血压及体、肺循环阻力调节有关。
, 百拇医药
袁子辉，郭子健等[2～3]发现，在急性缺氧时肺动脉，特别是中、小肺动脉壁NOS活化降低，因此推论内皮NOS受抑、NO合成减少可能参与缺氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vasoconstri-tion,HPV)。但可通过NOS阳性神经纤维兴奋，释放NO对HPV起调节作用。
在慢性缺氧性肺动脉压的研究中，李志斌等[4]报道，用30只Wistar雄性大鼠制作缺氧模型研究得出：慢性缺氧抑制内源性NO产生，可引起大鼠肺动脉压力增高，血液NO水平与肺循环压力呈明显负相关，提示内源性NO参与慢性缺氧性肺动脉高压的病理生理过程，可导致肺血管收缩和血管结构重建，形在肺动脉高压。但也有人测得慢性缺氧时内皮NOS活性及含量升高，释放NO对HPV起调节作用[2]。慢性缺氧使肺动脉内皮NOS升高的原因，有以下可能：①内皮素与NO间的反馈作用，证明慢性缺氧时可促进内皮素(endothelin, ET)产生，后者介导慢性肺动脉高压的形成[2]；②肺动脉高压时，肺动脉内血流对动脉壁的剪切力升高，剪切力可通过G蛋白使NO产生增高[6]。
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2 吸入NO对治肺动脉高压的作用
吸入NO优于现有临床用药硝酸甘油、硝普钠等的最大特点在于它能选择性作用于肺血管，扩张肺动脉。其机制在于吸入的NO集中于肺血管发挥效应，很快便与红细胞血红蛋白结合而失活，从而阻止了体循环血管扩张。而生成的高铁血红蛋白还原酶维持在较低水平。此特性避免了临床用药在治疗肺动脉高压过程中因扩张体循环血管而产生的低血压等并发症。因此，吸入NO被广泛研究用于治疗各种原因造成的肺动脉高压。
新生儿持续性肺动脉高压(persisent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)病理生理上有严重肺动脉高压，通气/血流(V/Q)比例失调，肺内分流和由动脉导管未闭及卵圆孔未闭引起的右向左分流，由此导致低氧血症。Thomas[7]等报道14例PPHN患儿吸入10～80ppmNO后肺血管阻力指数(pulmonary vascular resistance index，PVRI)下降30%，有7例甚至达到70%；肺动脉压由31±7mmHg降至28±5mmHg，动脉血氧分压和血氧饱和度增加，并得出吸入20～40ppm的NO疗效最佳。证实了吸入NO能产生局限性血管扩张并改善气体交换，这可能是因为NO选择性作用于有通气功能的肺血管，从而改善V/Q比例，使肺内分流下降。Adam A[8]报道87例PPHN患者采用先吸入20ppm的NO 4h，再改用吸入60ppm的NO 20h，计时24h，间隔使用的疗法，有效地改善了患儿的病情，提高了患儿的存活率。
, 百拇医药
成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)是由于肺内或肺外器官损伤而引起的急性进行性缺氧性呼吸衰竭。临床特征为顽固性低氧血症(无法用氧疗纠正)，肺顺应性降低，胸片示弥漫性浸润阴影。ARDS患者的肺动脉高压程度及低氧程度与死亡率成正相关。NO出现前，临床用输注扩血管的药物来降低肺动脉高压，而此类药物的全身性降压作用不仅无助于改善ARDS患者肺部的血气交换，反而加重。NO随呼吸气体进入通气较好的肺泡，而通气较差的肺泡几无进入，因而改善V/Q比值，提高氧合效率，降低肺动脉高压。Rossaint[9]对ARDS病人采用吸入NO疗法，发现病人动脉氧合明显改善，肺动脉压下降。
肺动脉高压是肺心病的重要病理生理过程。缺氧造成肺血管内皮细胞损伤，导致NO生成减少。肺心病急性加重期，常有呼吸循环衰竭，肺动脉压升高，右心室后负荷增加，合理应用血管扩张剂能降低负荷，改善心脏功能。赵彦芬等[10]报道13例肺心病患者吸入20～80ppm NO 10～15分钟后，肺动脉收缩后、舒张压及平均压的均值分别下降36.0%、32.4%及28.1%(P<0.001)；肺血管阻力(PVR)降低38.5%；肺动脉压与体循环压比值从0.39下降至0.24 ，心脏指数增加10.8%(P<0.01)。证实吸入NO可使肺心病患者肺血管扩张，降低肺动脉压及右心室后负荷，临床可应用此疗法预防或延缓心力衰竭的发生。
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吸入NO对二尖瓣置换术和冠状动脉旁路术后的肺动脉高压有显著疗效。国内有报道[11]9例二尖瓣置换术后病人吸入0.003%NO后平均肺动脉压(mPAP)、PVRI显著下降，使用硝普钠、硝酸甘油以及体外循环均不影响NO的作用。当发生右心衰竭和PVR升高而影响血流动力学。但术前肺动脉压力正常的冠心病人，NO没有作用。
先天性心脏病心血管畸形患者常有肺血流增加，或因肺静脉梗阻而引起肺动脉平滑肌肥厚和增生，导致肺动脉高压形成。肺动脉压持续升高，加重右心后负荷，久之则可引起右心功能不全，并影响肺内气体交换。吸入NO能有效改善肺功能，降低肺动脉压[12]。张东亚等[13]报道吸入低浓度NO可以使PVR从36.4±9.7kPa*S/L降低35.4±16.4%，且NO的作用不受体外循环的影响。在婴幼儿先天性心脏病术后吸入2～20ppm为NO治疗肺动脉高压亦得良好效果[15～16].
, 百拇医药 3 NO应用的安全性
NO是一种性质极不稳定，有潜在毒性的可自由扩散入细胞膜的气态自由基。半衰期很短仅3～5秒，在O2存在的条件下，可生成NO-3、NO-2及硝酸等，能增加气道的敏感性，导致肺水肿[14]，而且NO还可与O-2作用形成毒性更强的超氧亚硝酸根和羟自由基，从而加重肺组织损伤。硝酸和亚硝酸被吸入血后形成硝酸盐和亚硝酸盐，可导致血管扩张、血压下降及高铁血红蛋白形成，引起组织缺氧、发绀、呼吸困难和中枢神经损害。
Zapol等[15]报道，给小鼠吸入10ppm的NO达6个月可引起高铁血红蛋白血症有肺水肿，从而降低机体的输氧能力。但亦有研究表明[16～17]给动物吸入80ppm的NO 3h和6h均未发现高铁血红蛋白的明显提高。有报道[18～19]动物吸入40ppm NO 6h，并未发现肺组织结构损伤。透镜观察的结果显示[20]：短时间吸入NO，在亚细胞结构上细胞内皮以及肺间质有轻微水肿表现，但都属可复性，且与吸入NO时间不成正比。动物实验表明NO的疗效呈剂量依赖性[21]临床研究表明[22]持续性低浓度吸入NO即可生显著疗效，增大NO浓度并不能增加临床疗效。且高浓度NO还有可能直接产生细胞毒作用，导致细胞毒性和DNA破坏。
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吸入NO治疗肺动脉高压选择性高、起效快，但应用于临床的最大缺点是作用时间短暂，只有数分钟，而且吸入还有潜在毒性。因此如何在保证安全的前提下，延长NO的作用仍需进一步研究。国内已有报道[23]吸入NO加静脉注射L-精氨酸能使NO的降压作用持续延长16倍，并且没有检测到高铁血红蛋白与NO2的增高，这或许能为吸入NO疗法的推扩、应用提供新的启示。NO在吸入治疗过程中，应有合理的送气系统和监测系统以减少其副作用，在临床上应进行更加深入严格的对比观察以获得最为安全有效的使用方法。
参考文献
1，Stamler JS,Loh E,Roddy MA. Nitric oxide requlates basal sysemic and pulmonary vascular resistance in health unman[J]. Circulation, 1994,89;2035
, 百拇医药
2，袁子辉，王迪浔. 急慢性缺氧对肺组织一氧化氮合成酶活性的影响[J]. 中国病理生理杂志，1997；13(6)；566
3，郭子健，曹伟标，朱元珏，等.一氧化氮对急性缺氧性肺动脉高压及内皮素-I 分泌的影响[J]. 中华结核和呼吸杂志，1999；22(6)：366
4，李志斌，邹霞英，赖光文. 一氧化氮在慢性缺氧性肺动肺高压中的作用[J].中华结构和呼吸杂志，1999；22(6)：367
5，Adnot S, Raffestin B. Pulmonary hypertension: NO therapy[J]? Thorax, 1996;51:762
6，Ohno M,Gibbons GH, Dzou VJ, et al. Shear stress elevates endothelial cCMP. Role of a potassium channel and G protein coupling[J].Circulation, 1993; 88:193
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7，Thomas A. Nakagawa, Ameliamorris, Santa J. Jobnston, Robert J. Gomez et al. Dose response to inhaled nitric oxide in pediatric patients with pulmonary hypertension and acute respiratory distress syndrome[J]. The Journal of Pediaric,1997;131:63
8，Adma A. Rosenberg, Jan M. Kennaugh, Susan G. Moreland et al. Longqitudinal follow-up of a cohort of newborn infants treated with inhaled nitric oxide for persistent pulmonary hypertension[J]. The Journal of Pediatrics, 1997;131:70
, 百拇医药
9，Rossaint R. Konard JF, Lopez F, et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 1993;328:399
10，赵彦芬，赵一举，华毅，等. 肺心病患者吸入一氧化氮即刻血液动力学效应[J].中国循环杂志， 1996；11(1)：8
11，刘明华，文亮，毕敏. 吸入一氧化氮对心瓣置换术后肺动脉高压患者血流动力学的影响[J]. 中华麻醉学杂志, 1997；17：140
12，齐顺贞，孙志刚，杨建民. 一氧化搂吸入改善吸入性肺功能损伤的量效关系[J]. 中华结核和呼吸杂志，1999；22：615
13，张东亚，胡小琴，刘进. 吸入低浓度NO在先天性心脏病合并肺动脉患者围体外循环期临床应用研究[J]. 中国循环杂志，1998；13：299
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14，Gaston B, Drazen J,Loscalzo J,et al. The biology of nitrogen oxides in the airways[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1994;149(2):538
15，Zapol WM, Rinar S, Gillis N, et al. Nitric oxide and the lung[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1994；149：1375
16，戴爱国，张珍祥，牛汝辑，等. 延时吸入一氧化氮对慢性缺氧大鼠血流动力学气体交换及肺组织结构的影响[J]. 中国循环杂志，1996；11(12)：757
17，Frostell CG, Blomqvist H, Hedenstierna G, et al. Inhaled nitric oxide selectively reverses human hypoxic pulmonary vasocon striction without causing systemic vasodilation[J]. Anesthesiology. 1993;78(3):427
, 百拇医药
18，Jacob TD, Nakayaman DK, Seki I , et al. Hemodynamic effects and metabo lic fate of inhaled nitric oxide in hypxic piglets[J]. J Appl physiol, 1994；76：1794
19，戴爱国，张珍祥，牛汝楫，等. 一氧化氮对缺氧性肺动脉高压大鼠血流动力学及肺组织结构的影响[J]. 心肺血管病杂志，1997；16(4)：286
20，王巍，胡盛寿，阮英茆，等. 一氧化氮毒副作用的研究[J].中国循环杂志，1994；14(4)：236
21，Zayek M,Cleveland D,Morin III FC. Treatment of persistent pulmonary hypertension in the newborn lamb by inhaled nitric oxide[J]. J Pediatr, 1993;122(5):743
22，Abman SH,Griebel JL,Parker D,et al. Acute effects of inhaled nitric oxide in children with severe hypoxemic respiratory failure[J].J Pediatr, 1994;124(6):881
23，陈顺存，钟淑，黎毅敏，等. 吸入NO加静脉注射L-精氨酸对缺氧猪肺动脉高压作用的研究[J].中华内科杂志，1998；37(12)：800, 百拇医药
单位：薛丽 兰川 邢学森(湖北三峡学院医学院临床医学系97级01班 宜昌 443003)；陈超(药理学教研室)；张兆祥(病理解剖学教研室)
关键词：
实用医学进修杂志00zj15
NO是一种无机小分子，普遍存在于脊椎动物各种细胞中，它的生物学意义过去并未引起人们的注意。1980年，Furchgott首先发现Ach等扩血管物质依赖于血管内皮细胞的完整才能发挥作用，并证实该效应是由内皮细胞释放一种不稳定的体液因子-内皮舒张因子 (endothelium derived relaxing factor，EDRF)介导完成的。1987年Dalmer等证实EDRF即NO，此后掀起了NO的生理学、药理学等的研究高潮。近十年的研究表明，NO是心肺血管中的一种新型信息传递体，有舒张血管、降低血压、抑制血管平滑肌增生和血小板粘附的重要生理作用。在高血压、心肌缺血、肺动脉高压等心血管疾病的发病中具有重要的意义。本文就NO在肺动脉高压发病机制中的作用、吸入NO对治疗肺动脉高压的作用及安全性等问题进行综述。
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1 NO在肺动脉发病机理中的作用
肺血管系统是一个独特的低压系统，对局部血流变化有特殊的适应性。在正常情况下，肺循环及体循环的血管内皮都有基础性的NO合成与释放，参与维持血管的正常压力、介导血管内皮参与血管的舒缩反应。NO是左旋精氨酸在NO合成酶(NOS)、Ca2+及钙调素作用下生成的。合成的NO具有高度的脂溶性和扩散能力，能直接作用于血管平滑肌，使其松驰，从而产生强大的降压作用。其舒血管机理为：NO作用于细胞内可溶性鸟苷酸环化酶的亚铁原卟啉上的铁离子，与之结合后促进cGMP的合成。cGMP增多，防止Ca2+从肌质网释放。细胞内Ca2+减少，阻碍了钙调蛋白-钙复合物的形成，抑制了肌原蛋白轻链的磷酸化，从而使血管平滑肌舒张。Stamler[1]等在11例健康志愿者应用L-NMMA(NG单甲基-L-精氨酸，NOS抑制剂)，可使体循环动脉压及阻力、肺循环阻力上升，而肺动脉压无改变。提示内皮细胞源的NO基础释放与健康人血压及体、肺循环阻力调节有关。
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袁子辉，郭子健等[2～3]发现，在急性缺氧时肺动脉，特别是中、小肺动脉壁NOS活化降低，因此推论内皮NOS受抑、NO合成减少可能参与缺氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vasoconstri-tion,HPV)。但可通过NOS阳性神经纤维兴奋，释放NO对HPV起调节作用。
在慢性缺氧性肺动脉压的研究中，李志斌等[4]报道，用30只Wistar雄性大鼠制作缺氧模型研究得出：慢性缺氧抑制内源性NO产生，可引起大鼠肺动脉压力增高，血液NO水平与肺循环压力呈明显负相关，提示内源性NO参与慢性缺氧性肺动脉高压的病理生理过程，可导致肺血管收缩和血管结构重建，形在肺动脉高压。但也有人测得慢性缺氧时内皮NOS活性及含量升高，释放NO对HPV起调节作用[2]。慢性缺氧使肺动脉内皮NOS升高的原因，有以下可能：①内皮素与NO间的反馈作用，证明慢性缺氧时可促进内皮素(endothelin, ET)产生，后者介导慢性肺动脉高压的形成[2]；②肺动脉高压时，肺动脉内血流对动脉壁的剪切力升高，剪切力可通过G蛋白使NO产生增高[6]。
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2 吸入NO对治肺动脉高压的作用
吸入NO优于现有临床用药硝酸甘油、硝普钠等的最大特点在于它能选择性作用于肺血管，扩张肺动脉。其机制在于吸入的NO集中于肺血管发挥效应，很快便与红细胞血红蛋白结合而失活，从而阻止了体循环血管扩张。而生成的高铁血红蛋白还原酶维持在较低水平。此特性避免了临床用药在治疗肺动脉高压过程中因扩张体循环血管而产生的低血压等并发症。因此，吸入NO被广泛研究用于治疗各种原因造成的肺动脉高压。
新生儿持续性肺动脉高压(persisent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)病理生理上有严重肺动脉高压，通气/血流(V/Q)比例失调，肺内分流和由动脉导管未闭及卵圆孔未闭引起的右向左分流，由此导致低氧血症。Thomas[7]等报道14例PPHN患儿吸入10～80ppmNO后肺血管阻力指数(pulmonary vascular resistance index，PVRI)下降30%，有7例甚至达到70%；肺动脉压由31±7mmHg降至28±5mmHg，动脉血氧分压和血氧饱和度增加，并得出吸入20～40ppm的NO疗效最佳。证实了吸入NO能产生局限性血管扩张并改善气体交换，这可能是因为NO选择性作用于有通气功能的肺血管，从而改善V/Q比例，使肺内分流下降。Adam A[8]报道87例PPHN患者采用先吸入20ppm的NO 4h，再改用吸入60ppm的NO 20h，计时24h，间隔使用的疗法，有效地改善了患儿的病情，提高了患儿的存活率。
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成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)是由于肺内或肺外器官损伤而引起的急性进行性缺氧性呼吸衰竭。临床特征为顽固性低氧血症(无法用氧疗纠正)，肺顺应性降低，胸片示弥漫性浸润阴影。ARDS患者的肺动脉高压程度及低氧程度与死亡率成正相关。NO出现前，临床用输注扩血管的药物来降低肺动脉高压，而此类药物的全身性降压作用不仅无助于改善ARDS患者肺部的血气交换，反而加重。NO随呼吸气体进入通气较好的肺泡，而通气较差的肺泡几无进入，因而改善V/Q比值，提高氧合效率，降低肺动脉高压。Rossaint[9]对ARDS病人采用吸入NO疗法，发现病人动脉氧合明显改善，肺动脉压下降。
肺动脉高压是肺心病的重要病理生理过程。缺氧造成肺血管内皮细胞损伤，导致NO生成减少。肺心病急性加重期，常有呼吸循环衰竭，肺动脉压升高，右心室后负荷增加，合理应用血管扩张剂能降低负荷，改善心脏功能。赵彦芬等[10]报道13例肺心病患者吸入20～80ppm NO 10～15分钟后，肺动脉收缩后、舒张压及平均压的均值分别下降36.0%、32.4%及28.1%(P<0.001)；肺血管阻力(PVR)降低38.5%；肺动脉压与体循环压比值从0.39下降至0.24 ，心脏指数增加10.8%(P<0.01)。证实吸入NO可使肺心病患者肺血管扩张，降低肺动脉压及右心室后负荷，临床可应用此疗法预防或延缓心力衰竭的发生。
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吸入NO对二尖瓣置换术和冠状动脉旁路术后的肺动脉高压有显著疗效。国内有报道[11]9例二尖瓣置换术后病人吸入0.003%NO后平均肺动脉压(mPAP)、PVRI显著下降，使用硝普钠、硝酸甘油以及体外循环均不影响NO的作用。当发生右心衰竭和PVR升高而影响血流动力学。但术前肺动脉压力正常的冠心病人，NO没有作用。
先天性心脏病心血管畸形患者常有肺血流增加，或因肺静脉梗阻而引起肺动脉平滑肌肥厚和增生，导致肺动脉高压形成。肺动脉压持续升高，加重右心后负荷，久之则可引起右心功能不全，并影响肺内气体交换。吸入NO能有效改善肺功能，降低肺动脉压[12]。张东亚等[13]报道吸入低浓度NO可以使PVR从36.4±9.7kPa*S/L降低35.4±16.4%，且NO的作用不受体外循环的影响。在婴幼儿先天性心脏病术后吸入2～20ppm为NO治疗肺动脉高压亦得良好效果[15～16].
, 百拇医药 3 NO应用的安全性
NO是一种性质极不稳定，有潜在毒性的可自由扩散入细胞膜的气态自由基。半衰期很短仅3～5秒，在O2存在的条件下，可生成NO-3、NO-2及硝酸等，能增加气道的敏感性，导致肺水肿[14]，而且NO还可与O-2作用形成毒性更强的超氧亚硝酸根和羟自由基，从而加重肺组织损伤。硝酸和亚硝酸被吸入血后形成硝酸盐和亚硝酸盐，可导致血管扩张、血压下降及高铁血红蛋白形成，引起组织缺氧、发绀、呼吸困难和中枢神经损害。
Zapol等[15]报道，给小鼠吸入10ppm的NO达6个月可引起高铁血红蛋白血症有肺水肿，从而降低机体的输氧能力。但亦有研究表明[16～17]给动物吸入80ppm的NO 3h和6h均未发现高铁血红蛋白的明显提高。有报道[18～19]动物吸入40ppm NO 6h，并未发现肺组织结构损伤。透镜观察的结果显示[20]：短时间吸入NO，在亚细胞结构上细胞内皮以及肺间质有轻微水肿表现，但都属可复性，且与吸入NO时间不成正比。动物实验表明NO的疗效呈剂量依赖性[21]临床研究表明[22]持续性低浓度吸入NO即可生显著疗效，增大NO浓度并不能增加临床疗效。且高浓度NO还有可能直接产生细胞毒作用，导致细胞毒性和DNA破坏。
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吸入NO治疗肺动脉高压选择性高、起效快，但应用于临床的最大缺点是作用时间短暂，只有数分钟，而且吸入还有潜在毒性。因此如何在保证安全的前提下，延长NO的作用仍需进一步研究。国内已有报道[23]吸入NO加静脉注射L-精氨酸能使NO的降压作用持续延长16倍，并且没有检测到高铁血红蛋白与NO2的增高，这或许能为吸入NO疗法的推扩、应用提供新的启示。NO在吸入治疗过程中，应有合理的送气系统和监测系统以减少其副作用，在临床上应进行更加深入严格的对比观察以获得最为安全有效的使用方法。
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