结节性痒疹的发病机制与治疗进展
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作者：孙仁山
单位：重庆西南医院皮肤科
关键词：
重庆医学990240 孙仁山 综述 刘荣卿 叶庆佾 审校
结节性痒疹(Prurigo nodularis,PN)是以四肢发生结节并发重要瘙痒为主要特征的皮肤病。尽管有人认为，昆虫叮咬后引起的迟发性变态反应是PN的部分病因，但总的来说，它的病理发生机制并不清楚，所以目前治疗，包括抗组胺药物常不能取得满意疗效。本文仅就该方面的研究进展综述如下。
病理机制
1.神经因素；PN的主要皮损为结节，Molina FA用神经元标记蛋白基因产物9.5(pan-neuronal marker protein gene product 9.5，PGP)的抗血清检测7例PN，结果显示皮损内有大量神经纤维增生，而对照却否。研究者进一步用P物质(SP)及钙调基因相关肽(CGRP)的抗血清对结节组织行免疫组化及图象扫描的半定量研究，提示增生的神经纤维内有大量的SP及CGRP存在。酪氨酸羟化酶(TH)、神经肽Y的C侧翼区片段(C-PON)及血管活性肽(VIP)的免疫荧光学检查与对照无显著差别，表明肾上腺能神经及胆硷能神经没有增生。SP及CGRP为两个主要的感觉神经肽，它们多位于传入纤维内，二者在结节皮损内的含量增加是否与该病症的重度瘙痒有关尚待证实。尽管慢性单纯性苔癣与PN具有相似的组织学改变，但单纯性苔癣皮损无上述神经标记物异常。这种神经纤维的增生有可能不是一种长期搔抓后的继发性改变，它提示CGRP、SP的免疫阳性纤维在瘙痒性结节的发生过程中起重要作用[1]。HarrisB用S-100蛋白抗体检测25例PN皮损，24例显示真皮乳头有粗大的神经纤维，而其它表皮增生的瘙痒性皮损，或非瘙痒性皮损却较少有阳性发现。认为真皮乳头内神经纤维增生肥大是PN的一个特征，它表明神经因素参与了该病的病理发生机制[2]。Nahass GT基于上述研究结果，认为由于Merkel细胞与神经调节有关[3]，他们用细胞角质8(CAM5.2)的单克隆抗体对15例PN行免疫组化检查，其中11例(75%)检测出Merkel细胞，而慢性单纯性苔藓只有17%(1/6)的检出率。
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2.细胞免疫机制：陆东庆等用一系列单克隆抗体及酶标技术，对5例PN的皮损组织进行研究观察。结果显示，皮损结节真皮内的浸润淋巴细胞主要为T淋巴细胞；表皮内郎格罕细胞数目增加；多数皮损的角朊细胞表达HLA-DR抗原，且所有皮损表皮上部的角朊细胞均表达CD36抗原。由此可见，细胞免疫参与了PN的病理发生机制[4]。用免疫抑制剂环孢菌素A治疗重度PN患者，可使皮疹明显消退，症状缓解，进一步支持了上述观点[6]。
3.其它：PN可分为两种类型，一种具有异位型体质、易于对环境致敏原产生过敏反应。另一种则相反。Tanaka M调查了52例PN，其中31例具有异位性素质(PN+AD组)，占总数的65%，他们的平均发病年龄为19岁。其余则为非异位性素质者(PN组)，起病较晚，平均为48岁。分析他们的血清IgE、针刺实验及斑贴实验显示PN+AD组同异位性皮炎患者一样易于对环境物质起过敏反应。相反，单纯性PN则否。利用嗜酸性细胞阳离子蛋白(ECP)的单克隆抗体在PN+AD组的体内可检测到活化的嗜酸性细胞，而单纯PN组则无[6]。
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Perez GL用间接免疫荧光技术检测了PN中的肥大细胞，中性粒细胞，嗜酸性细胞及其颗粒的存在。肥大细胞数在PN组织中数目较多，但细胞外很少见到类胰蛋白酶(tryptase)的沉积，也很少见到中性粒细胞的弹性硬蛋白酶(elastase)沉积。相反，嗜酸粒细胞的颗粒，包括嗜酸性细胞颗粒主要蛋白，嗜酸性细胞阳离子蛋白，嗜酸性细胞衍生的神经毒素，在胞外则可大量检测到。鉴于嗜酸性颗粒对组织细胞具有强大的生物学功能，认为嗜酸性细胞在PN病理机制上起一定作用[7]。
微生物在PN皮损中也有一定检出率。Mattila JO调查了43个PN病例，其中6例(14%)皮肤培养出分枝杆菌，12例(28%)组织片中抗酸杆菌染色阳性，其中2例对抗痨治疗有较好反应[8，9]。Kanazawa K检测了28例不明原因痒疹病例，11例检测出人类丙型肝炎病毒(HCV)抗体，其中3例为结节性痒疹[10]。HCV抗原与抗体形成的免疫复合物，可引起血管炎，它们在PN中的作用尚待进一步研究[11]。
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治 疗
1.环孢菌素A与硫唑嘌呤：环孢菌素A(cyclosporin A,cyc A)是一种真菌肽，它可以抑制细胞因子，如白介素-2(IL-2)等。由于IL-2既可以增强细胞毒性T细胞的活性，又可以诱导γ-干扰素及IL-4合成，而IL-4则可以促进B细胞的增殖与分化，所以环孢菌素A不仅可以抑制细胞免疫，而且对体液免疫也有抑制作用。
Berth-Jones J首先报导了Cyc A对PN的治疗观察。2例严重的PN应用Cyc A的剂量为3～4.5mg/kg*d，疗程分别为36～24周。治疗两周后，2例病人的瘙痒症状均有缓解，其中1例皮疹几乎完全消失。这种疗效维持了整个疗程，病人对药物有较好的耐受性。有1例发生血肌酐升高，停药后恢复正常[5]。而后，Ahmed E按3mg/kg*d治疗了1例PN合并肾功能衰竭患者，治疗维持了3个月，患者病情缓解，并未出现其它副作用。推测CycA通过抑制淋巴因子释放，阻止表皮层细胞过度增生。所以停药后，病情容易复发[12] 。Lear JT用另一类免疫抑制剂一硫唑嘌呤治疗PN也取得了一定疗效，他使用的剂量为50mg，一日两次，2月后，病情缓解。病人除了有轻度的恶心外，无其它副作用发生。认为硫唑嘌呤使用方便，副作用易于检测，且价格便宜，治疗PN，硫唑嘌呤优于Cyc A[13]。
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2.维生素D3软膏：维生素D3软膏(tacalcitol)对银屑病有肯定的疗效。Katayama Ⅰ用tacalcitol治疗11例慢性瘙痒性结节病人，其中9例在4周后出现了显著的临床效果。11例中，有7例对类固醇激素软膏耐受，无反应，应用钙泊三醇后，其中6例临床症状及体征均有较多的改善，认为VitD3通过抑制TNF mRNA表达而下调细胞粘附分子表达，进一步阻止T细胞浸润，另有观点认为，钙泊三醇应用后改变与CGRP神经纤维密切接触的郎格罕细胞在皮内的分布，维生素D3通过上述途径达到治疗效果[14]。
3.其它：Tokura Y等报导用IFN-γ治疗5例PN，10～14天后，有4例有明显改善，在治疗前他们检测皮损部位有T辅助细胞浸润，并有较强的IL-4、5、10mRNA信号，治疗后，IL-4、5、10mRNA信号减弱，表明IFN-γ通过下调T辅助细胞表达细胞因子而起到治疗作用[15]。
综上所述，结节性痒疹的发病可能是一些微生物因子进入皮内，引起T辅助细胞、嗜酸粒细胞及肥大细胞浸润释放免疫介质及细胞因子，导致表皮细胞增生产生结节。部分痒介质引起皮肤瘙痒。另外神经介质及神经传导对以上过程有重要的调节作用。正是由于PN的发病因素较多，所以，单用以上某项措施均不能达到十分满意的疗效，且容易复发。相信通过对PN致病机理的深入研究，将有助于对PN的临床治疗。
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参考文献
1 Molina FA,Burrows NP,Jones RP,et al.Increased sensory neuropeptides in nodular prurigo:a quantitative immunohistochemical analysis.Br J Dermatol,1992,127:344-351
2 Harris B,Harris K,Penneys NS.Demonstration by S-100 Protein staining of increased numbers of nervs in the papillary dermis of patients with prurigo nodularis.J AM Acad Dermatol,1992,26:56-58
3 Nahass CT,Penneys NS.Merkel cells and prurigo nodularis.J AM Acad Dermatol,1994,31:86-88
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4 陆东庆，陈洪铎，王雅坤.神经性皮炎和结节性痒疹皮损组织的免疫表现型.中华皮肤科杂志，1993，26：90-92
5 Berth-Jones J,Smith SG,Graham-Brown RA.Nodular prurigo responds to cyclosporin.Br J Dermatol,1995,132:795-799
6 Tanaka M,Aiba S Matsumura N,et al.Prurigo nodularis consists of two distinct forms:early-onset atopic and late-onset non-atopic.Dermatology,1995,190:269-276
7 Perez GL,Peters MS,Reda AM,et al.Mast cells,neutrophils,and eosinophils in prurigo nodularis.Arch Dermatol,1993,129:861-865
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8 Mattila JO.Vornanen M,Katila ML.Histopathological and bacteriological findings in prurigo nodularis.Acta Derm Venereol,1997,77:49-51
9 Mattila JO,Katila ML,Vornanen Mt.Slowly growing mycobacteria and chronis skin disorders.Clin Infect Dis,1996,23:1043-1048
10 Kanazawa K,Yaoita H,Tsuda F,et al.Association of prurigo with hepatitis C virus infection.Arch Dernatol,1995,131:852-853
11 Yamamoto T,Yokoyama A.Hepatitis C virus infection and nodular prurigo.Br J Dermatol,1996,135:499
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12 Ahmed E,McMillan.Cyclosporin treatment of nodular prurigo in a dialysis patient.Br J Dermatol,1997,136:805-806
13 Lear JT,Fnglish JSC,Smith AG.Nodular prurigo responsive to azathioprine.Br J Dermatol,1996,134:1151
14 Katayama I,Miyazaki Y,Nishioka K.Topical vitamin D3(tacalcitol)for sterord-resistant prurigo.Br J Dermatol,1996,135:237-240
15 Tokura Y,Yagi H,Hanaoka K,et al.Subacute and chronic prurigo effectively treated with recombination interferon-gamma:implications for participation of Th2 cells in the pathogenesis of prurigo.Acta Derm Venereol,1997,77:231-234, http://www.100md.com
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关键词：
重庆医学990240 孙仁山 综述 刘荣卿 叶庆佾 审校
结节性痒疹(Prurigo nodularis,PN)是以四肢发生结节并发重要瘙痒为主要特征的皮肤病。尽管有人认为，昆虫叮咬后引起的迟发性变态反应是PN的部分病因，但总的来说，它的病理发生机制并不清楚，所以目前治疗，包括抗组胺药物常不能取得满意疗效。本文仅就该方面的研究进展综述如下。
病理机制
1.神经因素；PN的主要皮损为结节，Molina FA用神经元标记蛋白基因产物9.5(pan-neuronal marker protein gene product 9.5，PGP)的抗血清检测7例PN，结果显示皮损内有大量神经纤维增生，而对照却否。研究者进一步用P物质(SP)及钙调基因相关肽(CGRP)的抗血清对结节组织行免疫组化及图象扫描的半定量研究，提示增生的神经纤维内有大量的SP及CGRP存在。酪氨酸羟化酶(TH)、神经肽Y的C侧翼区片段(C-PON)及血管活性肽(VIP)的免疫荧光学检查与对照无显著差别，表明肾上腺能神经及胆硷能神经没有增生。SP及CGRP为两个主要的感觉神经肽，它们多位于传入纤维内，二者在结节皮损内的含量增加是否与该病症的重度瘙痒有关尚待证实。尽管慢性单纯性苔癣与PN具有相似的组织学改变，但单纯性苔癣皮损无上述神经标记物异常。这种神经纤维的增生有可能不是一种长期搔抓后的继发性改变，它提示CGRP、SP的免疫阳性纤维在瘙痒性结节的发生过程中起重要作用[1]。HarrisB用S-100蛋白抗体检测25例PN皮损，24例显示真皮乳头有粗大的神经纤维，而其它表皮增生的瘙痒性皮损，或非瘙痒性皮损却较少有阳性发现。认为真皮乳头内神经纤维增生肥大是PN的一个特征，它表明神经因素参与了该病的病理发生机制[2]。Nahass GT基于上述研究结果，认为由于Merkel细胞与神经调节有关[3]，他们用细胞角质8(CAM5.2)的单克隆抗体对15例PN行免疫组化检查，其中11例(75%)检测出Merkel细胞，而慢性单纯性苔藓只有17%(1/6)的检出率。
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2.细胞免疫机制：陆东庆等用一系列单克隆抗体及酶标技术，对5例PN的皮损组织进行研究观察。结果显示，皮损结节真皮内的浸润淋巴细胞主要为T淋巴细胞；表皮内郎格罕细胞数目增加；多数皮损的角朊细胞表达HLA-DR抗原，且所有皮损表皮上部的角朊细胞均表达CD36抗原。由此可见，细胞免疫参与了PN的病理发生机制[4]。用免疫抑制剂环孢菌素A治疗重度PN患者，可使皮疹明显消退，症状缓解，进一步支持了上述观点[6]。
3.其它：PN可分为两种类型，一种具有异位型体质、易于对环境致敏原产生过敏反应。另一种则相反。Tanaka M调查了52例PN，其中31例具有异位性素质(PN+AD组)，占总数的65%，他们的平均发病年龄为19岁。其余则为非异位性素质者(PN组)，起病较晚，平均为48岁。分析他们的血清IgE、针刺实验及斑贴实验显示PN+AD组同异位性皮炎患者一样易于对环境物质起过敏反应。相反，单纯性PN则否。利用嗜酸性细胞阳离子蛋白(ECP)的单克隆抗体在PN+AD组的体内可检测到活化的嗜酸性细胞，而单纯PN组则无[6]。
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Perez GL用间接免疫荧光技术检测了PN中的肥大细胞，中性粒细胞，嗜酸性细胞及其颗粒的存在。肥大细胞数在PN组织中数目较多，但细胞外很少见到类胰蛋白酶(tryptase)的沉积，也很少见到中性粒细胞的弹性硬蛋白酶(elastase)沉积。相反，嗜酸粒细胞的颗粒，包括嗜酸性细胞颗粒主要蛋白，嗜酸性细胞阳离子蛋白，嗜酸性细胞衍生的神经毒素，在胞外则可大量检测到。鉴于嗜酸性颗粒对组织细胞具有强大的生物学功能，认为嗜酸性细胞在PN病理机制上起一定作用[7]。
微生物在PN皮损中也有一定检出率。Mattila JO调查了43个PN病例，其中6例(14%)皮肤培养出分枝杆菌，12例(28%)组织片中抗酸杆菌染色阳性，其中2例对抗痨治疗有较好反应[8，9]。Kanazawa K检测了28例不明原因痒疹病例，11例检测出人类丙型肝炎病毒(HCV)抗体，其中3例为结节性痒疹[10]。HCV抗原与抗体形成的免疫复合物，可引起血管炎，它们在PN中的作用尚待进一步研究[11]。
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1.环孢菌素A与硫唑嘌呤：环孢菌素A(cyclosporin A,cyc A)是一种真菌肽，它可以抑制细胞因子，如白介素-2(IL-2)等。由于IL-2既可以增强细胞毒性T细胞的活性，又可以诱导γ-干扰素及IL-4合成，而IL-4则可以促进B细胞的增殖与分化，所以环孢菌素A不仅可以抑制细胞免疫，而且对体液免疫也有抑制作用。
Berth-Jones J首先报导了Cyc A对PN的治疗观察。2例严重的PN应用Cyc A的剂量为3～4.5mg/kg*d，疗程分别为36～24周。治疗两周后，2例病人的瘙痒症状均有缓解，其中1例皮疹几乎完全消失。这种疗效维持了整个疗程，病人对药物有较好的耐受性。有1例发生血肌酐升高，停药后恢复正常[5]。而后，Ahmed E按3mg/kg*d治疗了1例PN合并肾功能衰竭患者，治疗维持了3个月，患者病情缓解，并未出现其它副作用。推测CycA通过抑制淋巴因子释放，阻止表皮层细胞过度增生。所以停药后，病情容易复发[12] 。Lear JT用另一类免疫抑制剂一硫唑嘌呤治疗PN也取得了一定疗效，他使用的剂量为50mg，一日两次，2月后，病情缓解。病人除了有轻度的恶心外，无其它副作用发生。认为硫唑嘌呤使用方便，副作用易于检测，且价格便宜，治疗PN，硫唑嘌呤优于Cyc A[13]。
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2.维生素D3软膏：维生素D3软膏(tacalcitol)对银屑病有肯定的疗效。Katayama Ⅰ用tacalcitol治疗11例慢性瘙痒性结节病人，其中9例在4周后出现了显著的临床效果。11例中，有7例对类固醇激素软膏耐受，无反应，应用钙泊三醇后，其中6例临床症状及体征均有较多的改善，认为VitD3通过抑制TNF mRNA表达而下调细胞粘附分子表达，进一步阻止T细胞浸润，另有观点认为，钙泊三醇应用后改变与CGRP神经纤维密切接触的郎格罕细胞在皮内的分布，维生素D3通过上述途径达到治疗效果[14]。
3.其它：Tokura Y等报导用IFN-γ治疗5例PN，10～14天后，有4例有明显改善，在治疗前他们检测皮损部位有T辅助细胞浸润，并有较强的IL-4、5、10mRNA信号，治疗后，IL-4、5、10mRNA信号减弱，表明IFN-γ通过下调T辅助细胞表达细胞因子而起到治疗作用[15]。
综上所述，结节性痒疹的发病可能是一些微生物因子进入皮内，引起T辅助细胞、嗜酸粒细胞及肥大细胞浸润释放免疫介质及细胞因子，导致表皮细胞增生产生结节。部分痒介质引起皮肤瘙痒。另外神经介质及神经传导对以上过程有重要的调节作用。正是由于PN的发病因素较多，所以，单用以上某项措施均不能达到十分满意的疗效，且容易复发。相信通过对PN致病机理的深入研究，将有助于对PN的临床治疗。
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1 Molina FA,Burrows NP,Jones RP,et al.Increased sensory neuropeptides in nodular prurigo:a quantitative immunohistochemical analysis.Br J Dermatol,1992,127:344-351
2 Harris B,Harris K,Penneys NS.Demonstration by S-100 Protein staining of increased numbers of nervs in the papillary dermis of patients with prurigo nodularis.J AM Acad Dermatol,1992,26:56-58
3 Nahass CT,Penneys NS.Merkel cells and prurigo nodularis.J AM Acad Dermatol,1994,31:86-88
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4 陆东庆，陈洪铎，王雅坤.神经性皮炎和结节性痒疹皮损组织的免疫表现型.中华皮肤科杂志，1993，26：90-92
5 Berth-Jones J,Smith SG,Graham-Brown RA.Nodular prurigo responds to cyclosporin.Br J Dermatol,1995,132:795-799
6 Tanaka M,Aiba S Matsumura N,et al.Prurigo nodularis consists of two distinct forms:early-onset atopic and late-onset non-atopic.Dermatology,1995,190:269-276
7 Perez GL,Peters MS,Reda AM,et al.Mast cells,neutrophils,and eosinophils in prurigo nodularis.Arch Dermatol,1993,129:861-865
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8 Mattila JO.Vornanen M,Katila ML.Histopathological and bacteriological findings in prurigo nodularis.Acta Derm Venereol,1997,77:49-51
9 Mattila JO,Katila ML,Vornanen Mt.Slowly growing mycobacteria and chronis skin disorders.Clin Infect Dis,1996,23:1043-1048
10 Kanazawa K,Yaoita H,Tsuda F,et al.Association of prurigo with hepatitis C virus infection.Arch Dernatol,1995,131:852-853
11 Yamamoto T,Yokoyama A.Hepatitis C virus infection and nodular prurigo.Br J Dermatol,1996,135:499
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12 Ahmed E,McMillan.Cyclosporin treatment of nodular prurigo in a dialysis patient.Br J Dermatol,1997,136:805-806
13 Lear JT,Fnglish JSC,Smith AG.Nodular prurigo responsive to azathioprine.Br J Dermatol,1996,134:1151
14 Katayama I,Miyazaki Y,Nishioka K.Topical vitamin D3(tacalcitol)for sterord-resistant prurigo.Br J Dermatol,1996,135:237-240
15 Tokura Y,Yagi H,Hanaoka K,et al.Subacute and chronic prurigo effectively treated with recombination interferon-gamma:implications for participation of Th2 cells in the pathogenesis of prurigo.Acta Derm Venereol,1997,77:231-234, http://www.100md.com