特比萘芬治疗非皮肤癣菌性真菌病的研究进展
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作者：赵文立 秦振宇 综述 郭宁如 吴绍熙 审校
单位：赵文立(中国预防医学科学院艾滋病中心，100050)；秦振宇 郭宁如 吴绍熙(中国医学科学院，协和医科大学皮肤病研究所)
关键词：
临床皮肤科杂志000144 Advance in theresearch of terbinafine in the treatment of non-dermatophytosis
特比萘芬是一种合成的口服或局部外用的丙烯胺类化合物，通过抑制角鲨烯环氧化酶——一种合成麦角固醇的关键酶，而导致真菌细胞膜破裂及细胞死亡。该药口服后吸收良好，具较强的嗜脂性，在表皮、真皮和脂肪组织中有较高浓度。特比萘芬已广泛用于治疗皮肤癣菌病，特别是甲真菌病[1]。而同时特比萘芬在体外有广谱抗非皮肤癣菌性真菌的能力，包括双相真菌中的申克孢子丝菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌，嗜热性霉菌如曲霉，着色真菌病和暗色丝孢霉病的致病菌如何德毛结节菌、卡氏支孢霉、裴氏着色霉、疣状瓶霉、甄氏外瓶霉、王氏皮炎霉和斑替枝孢霉。特比萘芬对不同酵母菌的抗性不同，其中对其敏感的微生物包括近平滑念珠菌、新生隐球菌和糠秕马拉色菌，对其不甚敏感的微生物包括白念珠菌和热带念珠菌，而光滑念珠菌和克柔念珠菌对其有一定耐药性[2]。
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目前使用特比萘芬治疗非皮肤癣菌性真菌感染所遇到的问题包括：(1)对以前体外抗真菌药物敏感实验结果的确认：由于不同真菌的最低抑菌浓度(MIC)明显受到方法学的影响，应仔细分析早期的体外抗真菌药物敏感实验结果。现已公布了NCCLSM27A酵母菌敏感实验标准，所有以前的实验结果均应据此进一步确认。霉菌的敏感实验方法也将完成标准化。(2)目前所采用的啮齿动物模型的适用性问题：曲霉和其它微生物感染的啮齿动物模型新陈代谢快速，在体内所能获得的实验结果不多，且与人类的新陈代谢能力相差较大。因而，需要一种新的动物模型，用于再评价体外特比萘芬抗真菌的能力。(3)其它关于特比萘芬生物利用度、组织分布水平、治疗剂量和时间以及与其它抗真菌药物协同作用的研究也需评估。
1特比萘芬治疗非皮肤癣菌性真菌病的一些初步研究资料
1.1皮肤和头皮的马拉色菌感染
特比萘芬对较强的抗糠秕马拉色菌的活性，其体外MIC为0.2～0.8μg/mL[2]。1%特比萘芬霜局部治疗花斑癣有效，85%～90%真菌学治愈率和较低的复发率，但口服(250mg/d)无效[3]。最近，20例头皮脂溢性皮炎患者采用1%特比萘芬溶液治疗，每日1次共4周，其中11例患者(61%)治愈，且治疗中止2周后无复发，未见副反应出现[4]。
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1.2皮肤、粘膜和甲的念珠菌病
特比萘芬对近平滑念珠菌有杀菌活性，而对白念珠菌仅有抑菌活性。有限的临床资料支持体外的抗真菌实验结果，且局部治疗可能较口服治疗更为有效。特比萘芬标准的口服疗法即250mg/d，可能对HIV阳性患者合并的口腔念珠菌病无效。
Villars和Jones的研究提示，口服特比萘芬(250mg/d，共2～4周)治愈了65%的白念珠菌所致的皮肤念珠菌病患者(93例)。而治疗6例非白念珠菌所致的感染获得78%的真菌学治愈率。另一项1%特比萘芬霜局部治疗(每日1次，共2周)280例白念珠菌所致感染的患者，真菌学治愈率达93%[2]。
口服特比萘芬治疗(250mg/d，48周以上)65例非皮肤癣菌所致甲真菌病获得与皮肤念珠菌病相似的治愈率。对于白念珠菌所引起的感染，有70%的真菌学治愈率，但在6个月的随访中有45%复发。对于近平滑念珠菌，有85%的真菌学治愈率，6个月的随访中有12%复发。对于短帚霉，7例患者中有3例(43%)真菌学治愈[5,6]。Segal等[7]研究10例念珠菌甲感染患者，多数由近平滑念珠菌引起。特比萘芬250mg/d，共16周，结果14例真菌学治愈(70%)，5例(25%)中度改善(>50%)，1例治疗失败。
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最后，Nandwani等[8]研究了口服特比萘芬(250mg/d)共14日，治疗10例合并口腔念珠菌的HIV阳性患者。所有患者均培养证实为白念珠菌，1例患者同时合并光滑念珠菌感染。除1～2例患者症状轻度改善外，在治疗期间所有患者培养均未转阴。
1.3着色真菌病
着色真菌病的主要致病菌包括卡氏支孢霉、裴氏着色霉、紧密着色霉和疣状瓶霉。所有这些菌均对特比萘芬敏感，MICs范围0.006～0.13μg/mL。有人采用特比萘芬片(500mg/d，共6～12月)曾成功治疗多例着色真菌病[9]。Esterre等多中心临床实验观察特比萘芬(500mg/d，共6个月～1年)治疗35例活动性着色真菌病患者。对于裴氏着色霉感染患者，在治疗4、8和12个月时真菌学治愈率分别为41.4%、74.1%和82.5%，真菌细胞平均数在4个月内下降约70%；对于卡氏支孢霉感染患者治愈率更高[10]。
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1.4孢子丝菌病
孢子丝菌病多由外伤植入引起，在罕见情况下也可由肺部吸入引起。继发播散至关节、骨和肌肉也较多见，偶尔也可累及中枢神经系统、肺或生殖泌尿道。在体外实验中特比萘芬对申克孢子丝菌有较高的活性，MICs范围0.05～2.0μg/mL，但对鼠的实验性感染模型无效。如前所述，啮齿动物体内特比萘芬快速代谢，所获资料有限。对人体，口服特比萘芬治疗混合型和淋巴皮肤型孢子丝菌病有效。Hull和Vismer观察5例皮肤型孢子菌病患者，以特比萘芬250mg，每日2次，最终获得临床和真菌学治愈。所有患者对特比萘芬反应迅速。2例患者在4周内、1例在8周内、其余2例分别在12周和32周内培养阴性。随后，作者将治疗成功数扩大至18例。另一项研究中，3例淋巴皮肤型孢子丝菌病经特比萘芬(125mg/d)成功治疗，治疗时间分别为8、10和29周。
1.5暗色丝孢霉菌
外伤植入所致的皮下损害多由外瓶霉和王氏霉引起，副鼻窦感染多由离蠕孢(Bipolaris)、明脐霉(Exserohilum)、弯孢和链格孢引起，脑部感染多由斑替木丝霉(Xylohypha)引起。目前仅有几例特比萘芬治疗成功报道，如甄氏瓶霉和新月弯孢霉[11,12]，尽管以上所有菌体外MIC范围0.06～0.5μg/mL[2]。
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1.6曲霉病
特比萘芬体外曲霉活性等于或高于两性霉素B和伊曲康唑，但在啮齿动物中效率不高。MIC范围从0.005～5.0μg/mL，其中黄曲霉为0.01～0.5μg/mL；烟曲霉为0.02～5.0μg/mL；黑曲霉为0.005～5.0μg/mL；土曲霉为0.005～5.0μg/mL[2]。到目前为止，特比萘芬治疗曲霉病的资料有限。Schiraldi等[12]报道特比萘芬治疗7例免疫正常患者烟曲霉所致的肺支气管曲霉病，其对两性霉素B和(或)伊曲康唑无反应。根据严重度和进展度，特比萘芬剂量5～15mg/(kg·d)治疗90～270日。其中3例患者烟曲霉受到抑制，症状和体征缓解。另4例患者烟曲霉生长受到短暂抑制，伴明显的临床影像学改善。在复发期间，未见对特比萘芬耐药出现，亦未见明显副作用。因此对于免疫正常的肺支气管曲霉病，特比萘芬可能与两性霉素B和伊曲康唑有相同的有效性。
2结论
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对于真菌所致的皮肤感染，特比萘芬潜在应用范围包括马拉色菌所致的花斑癣和脂溢性皮炎，皮肤及甲的念珠菌感染和传统的皮下真菌病如孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿和暗色丝孢霉病等前景令人鼓舞。
对于系统性感染，特比萘芬用于治疗曲霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、卡氏肺孢子虫感染、马尔内菲青霉感染仍需进一步观察。最近，体外实验证实特比萘芬与唑类的氟康唑和伊曲康唑具协同作用[13～15]，两种口服药联合治疗难治性皮肤和系统性真菌感染应进一步研究。目前，仍亟需进一步从体外和临床研究特比萘芬对其它非皮肤癣菌性真菌感染的治疗。
参考文献
1，Roberts DT. Terbinafine in the treatment of onychomycosis. J Dermatol Treat, 1998,9(suppl 1):3～8
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2，Balfour JA, Faulds D. Terbinafine: a review of its pharmacodynamic and pharmokinetic properties, and therapeutic potential in superficial mycoses. Drugs, 1992,43(2):259～284
3，Jones TC. Treatment of dermatomycoses with topically applied allyamines: naftifine and terbinafine. J Dermatol Treat, 1990,1(suppl 2):29～32
4，Faergemann J. Pityrosporum ovale(Malassezia ferfer) as the causative agent of seborrhoeic dermatitis: new treatment options. Br J Dermatol, 1996,134(suppl 46):12～15
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5，Faergemann J, Hersle K, Nordin P. Pityriasis versicolor: clinical experience with lamisil cream and lamisil dermgel. Dermatology, 1997,194(suppl 1):19～21
6，Nolting S, Brautigam M, Weidinger G. Terbinafine in onychomycosis with involovement by non-dermatophytic fungi. Br J Dermatol, 1994,130(suppl 43):16～21
7，Segal R. Treatment of Candida nail infection with terbinafine. J Am Acad Dermatol, 1996,35(2):958～961
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8，Nandwani R. Use of terbinafine in HIV-possitive subjests: pilot studies in onychomycosis and oral candidiasis. Br J Dermatol, 1996,134(suppl 46):22～24
9，Esterre P. Treatment of chromomycosis with terbinafine: preliminary results of an open pilot study. Br J Dermatol, 1996,134(suppl 46):33～36
10，Esterre P,Inzan CK, Ratsioharana M, et al. A multicentre trial of terbinafine in patients with chromoblastomycosis: effect on clinical and biological criteria.J Dermatol Treat, 1998,9(suppl 1):29～34
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11，Kudoh K. Successful treatment of cutaneous sporotrichosis with terbinafine. J Dermatol Treat, 1996,7(1):33～35
12，Schiraldi G. Terbinafine in the treatment of non-immunocompro-mised compassionate cases of bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses, 1996,39(1):5～12
13，Engelkens HJH,Naafs B. Mycetoma. Br J Dermatol, 1994,131(3):722～723
14，Stiller MJ. Primary cutameous infection by Aspergillus ustus in a 62 year old liver transplant recipient. J Am Acad Dermatol, 1994,31(2):344～347
15，Ryder NS, Leitner I. In vitro activity of terbinafine: an update. J Dermatol Treat, 1998,9(suppl 1):23～28
收稿1998-11-02
修回1999-01-25, 百拇医药
单位：赵文立(中国预防医学科学院艾滋病中心，100050)；秦振宇 郭宁如 吴绍熙(中国医学科学院，协和医科大学皮肤病研究所)
关键词：
临床皮肤科杂志000144 Advance in theresearch of terbinafine in the treatment of non-dermatophytosis
特比萘芬是一种合成的口服或局部外用的丙烯胺类化合物，通过抑制角鲨烯环氧化酶——一种合成麦角固醇的关键酶，而导致真菌细胞膜破裂及细胞死亡。该药口服后吸收良好，具较强的嗜脂性，在表皮、真皮和脂肪组织中有较高浓度。特比萘芬已广泛用于治疗皮肤癣菌病，特别是甲真菌病[1]。而同时特比萘芬在体外有广谱抗非皮肤癣菌性真菌的能力，包括双相真菌中的申克孢子丝菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌，嗜热性霉菌如曲霉，着色真菌病和暗色丝孢霉病的致病菌如何德毛结节菌、卡氏支孢霉、裴氏着色霉、疣状瓶霉、甄氏外瓶霉、王氏皮炎霉和斑替枝孢霉。特比萘芬对不同酵母菌的抗性不同，其中对其敏感的微生物包括近平滑念珠菌、新生隐球菌和糠秕马拉色菌，对其不甚敏感的微生物包括白念珠菌和热带念珠菌，而光滑念珠菌和克柔念珠菌对其有一定耐药性[2]。
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目前使用特比萘芬治疗非皮肤癣菌性真菌感染所遇到的问题包括：(1)对以前体外抗真菌药物敏感实验结果的确认：由于不同真菌的最低抑菌浓度(MIC)明显受到方法学的影响，应仔细分析早期的体外抗真菌药物敏感实验结果。现已公布了NCCLSM27A酵母菌敏感实验标准，所有以前的实验结果均应据此进一步确认。霉菌的敏感实验方法也将完成标准化。(2)目前所采用的啮齿动物模型的适用性问题：曲霉和其它微生物感染的啮齿动物模型新陈代谢快速，在体内所能获得的实验结果不多，且与人类的新陈代谢能力相差较大。因而，需要一种新的动物模型，用于再评价体外特比萘芬抗真菌的能力。(3)其它关于特比萘芬生物利用度、组织分布水平、治疗剂量和时间以及与其它抗真菌药物协同作用的研究也需评估。
1特比萘芬治疗非皮肤癣菌性真菌病的一些初步研究资料
1.1皮肤和头皮的马拉色菌感染
特比萘芬对较强的抗糠秕马拉色菌的活性，其体外MIC为0.2～0.8μg/mL[2]。1%特比萘芬霜局部治疗花斑癣有效，85%～90%真菌学治愈率和较低的复发率，但口服(250mg/d)无效[3]。最近，20例头皮脂溢性皮炎患者采用1%特比萘芬溶液治疗，每日1次共4周，其中11例患者(61%)治愈，且治疗中止2周后无复发，未见副反应出现[4]。
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1.2皮肤、粘膜和甲的念珠菌病
特比萘芬对近平滑念珠菌有杀菌活性，而对白念珠菌仅有抑菌活性。有限的临床资料支持体外的抗真菌实验结果，且局部治疗可能较口服治疗更为有效。特比萘芬标准的口服疗法即250mg/d，可能对HIV阳性患者合并的口腔念珠菌病无效。
Villars和Jones的研究提示，口服特比萘芬(250mg/d，共2～4周)治愈了65%的白念珠菌所致的皮肤念珠菌病患者(93例)。而治疗6例非白念珠菌所致的感染获得78%的真菌学治愈率。另一项1%特比萘芬霜局部治疗(每日1次，共2周)280例白念珠菌所致感染的患者，真菌学治愈率达93%[2]。
口服特比萘芬治疗(250mg/d，48周以上)65例非皮肤癣菌所致甲真菌病获得与皮肤念珠菌病相似的治愈率。对于白念珠菌所引起的感染，有70%的真菌学治愈率，但在6个月的随访中有45%复发。对于近平滑念珠菌，有85%的真菌学治愈率，6个月的随访中有12%复发。对于短帚霉，7例患者中有3例(43%)真菌学治愈[5,6]。Segal等[7]研究10例念珠菌甲感染患者，多数由近平滑念珠菌引起。特比萘芬250mg/d，共16周，结果14例真菌学治愈(70%)，5例(25%)中度改善(>50%)，1例治疗失败。
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最后，Nandwani等[8]研究了口服特比萘芬(250mg/d)共14日，治疗10例合并口腔念珠菌的HIV阳性患者。所有患者均培养证实为白念珠菌，1例患者同时合并光滑念珠菌感染。除1～2例患者症状轻度改善外，在治疗期间所有患者培养均未转阴。
1.3着色真菌病
着色真菌病的主要致病菌包括卡氏支孢霉、裴氏着色霉、紧密着色霉和疣状瓶霉。所有这些菌均对特比萘芬敏感，MICs范围0.006～0.13μg/mL。有人采用特比萘芬片(500mg/d，共6～12月)曾成功治疗多例着色真菌病[9]。Esterre等多中心临床实验观察特比萘芬(500mg/d，共6个月～1年)治疗35例活动性着色真菌病患者。对于裴氏着色霉感染患者，在治疗4、8和12个月时真菌学治愈率分别为41.4%、74.1%和82.5%，真菌细胞平均数在4个月内下降约70%；对于卡氏支孢霉感染患者治愈率更高[10]。
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1.4孢子丝菌病
孢子丝菌病多由外伤植入引起，在罕见情况下也可由肺部吸入引起。继发播散至关节、骨和肌肉也较多见，偶尔也可累及中枢神经系统、肺或生殖泌尿道。在体外实验中特比萘芬对申克孢子丝菌有较高的活性，MICs范围0.05～2.0μg/mL，但对鼠的实验性感染模型无效。如前所述，啮齿动物体内特比萘芬快速代谢，所获资料有限。对人体，口服特比萘芬治疗混合型和淋巴皮肤型孢子丝菌病有效。Hull和Vismer观察5例皮肤型孢子菌病患者，以特比萘芬250mg，每日2次，最终获得临床和真菌学治愈。所有患者对特比萘芬反应迅速。2例患者在4周内、1例在8周内、其余2例分别在12周和32周内培养阴性。随后，作者将治疗成功数扩大至18例。另一项研究中，3例淋巴皮肤型孢子丝菌病经特比萘芬(125mg/d)成功治疗，治疗时间分别为8、10和29周。
1.5暗色丝孢霉菌
外伤植入所致的皮下损害多由外瓶霉和王氏霉引起，副鼻窦感染多由离蠕孢(Bipolaris)、明脐霉(Exserohilum)、弯孢和链格孢引起，脑部感染多由斑替木丝霉(Xylohypha)引起。目前仅有几例特比萘芬治疗成功报道，如甄氏瓶霉和新月弯孢霉[11,12]，尽管以上所有菌体外MIC范围0.06～0.5μg/mL[2]。
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1.6曲霉病
特比萘芬体外曲霉活性等于或高于两性霉素B和伊曲康唑，但在啮齿动物中效率不高。MIC范围从0.005～5.0μg/mL，其中黄曲霉为0.01～0.5μg/mL；烟曲霉为0.02～5.0μg/mL；黑曲霉为0.005～5.0μg/mL；土曲霉为0.005～5.0μg/mL[2]。到目前为止，特比萘芬治疗曲霉病的资料有限。Schiraldi等[12]报道特比萘芬治疗7例免疫正常患者烟曲霉所致的肺支气管曲霉病，其对两性霉素B和(或)伊曲康唑无反应。根据严重度和进展度，特比萘芬剂量5～15mg/(kg·d)治疗90～270日。其中3例患者烟曲霉受到抑制，症状和体征缓解。另4例患者烟曲霉生长受到短暂抑制，伴明显的临床影像学改善。在复发期间，未见对特比萘芬耐药出现，亦未见明显副作用。因此对于免疫正常的肺支气管曲霉病，特比萘芬可能与两性霉素B和伊曲康唑有相同的有效性。
2结论
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对于真菌所致的皮肤感染，特比萘芬潜在应用范围包括马拉色菌所致的花斑癣和脂溢性皮炎，皮肤及甲的念珠菌感染和传统的皮下真菌病如孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿和暗色丝孢霉病等前景令人鼓舞。
对于系统性感染，特比萘芬用于治疗曲霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、卡氏肺孢子虫感染、马尔内菲青霉感染仍需进一步观察。最近，体外实验证实特比萘芬与唑类的氟康唑和伊曲康唑具协同作用[13～15]，两种口服药联合治疗难治性皮肤和系统性真菌感染应进一步研究。目前，仍亟需进一步从体外和临床研究特比萘芬对其它非皮肤癣菌性真菌感染的治疗。
参考文献
1，Roberts DT. Terbinafine in the treatment of onychomycosis. J Dermatol Treat, 1998,9(suppl 1):3～8
, http://www.100md.com
2，Balfour JA, Faulds D. Terbinafine: a review of its pharmacodynamic and pharmokinetic properties, and therapeutic potential in superficial mycoses. Drugs, 1992,43(2):259～284
3，Jones TC. Treatment of dermatomycoses with topically applied allyamines: naftifine and terbinafine. J Dermatol Treat, 1990,1(suppl 2):29～32
4，Faergemann J. Pityrosporum ovale(Malassezia ferfer) as the causative agent of seborrhoeic dermatitis: new treatment options. Br J Dermatol, 1996,134(suppl 46):12～15
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5，Faergemann J, Hersle K, Nordin P. Pityriasis versicolor: clinical experience with lamisil cream and lamisil dermgel. Dermatology, 1997,194(suppl 1):19～21
6，Nolting S, Brautigam M, Weidinger G. Terbinafine in onychomycosis with involovement by non-dermatophytic fungi. Br J Dermatol, 1994,130(suppl 43):16～21
7，Segal R. Treatment of Candida nail infection with terbinafine. J Am Acad Dermatol, 1996,35(2):958～961
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8，Nandwani R. Use of terbinafine in HIV-possitive subjests: pilot studies in onychomycosis and oral candidiasis. Br J Dermatol, 1996,134(suppl 46):22～24
9，Esterre P. Treatment of chromomycosis with terbinafine: preliminary results of an open pilot study. Br J Dermatol, 1996,134(suppl 46):33～36
10，Esterre P,Inzan CK, Ratsioharana M, et al. A multicentre trial of terbinafine in patients with chromoblastomycosis: effect on clinical and biological criteria.J Dermatol Treat, 1998,9(suppl 1):29～34
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11，Kudoh K. Successful treatment of cutaneous sporotrichosis with terbinafine. J Dermatol Treat, 1996,7(1):33～35
12，Schiraldi G. Terbinafine in the treatment of non-immunocompro-mised compassionate cases of bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses, 1996,39(1):5～12
13，Engelkens HJH,Naafs B. Mycetoma. Br J Dermatol, 1994,131(3):722～723
14，Stiller MJ. Primary cutameous infection by Aspergillus ustus in a 62 year old liver transplant recipient. J Am Acad Dermatol, 1994,31(2):344～347
15，Ryder NS, Leitner I. In vitro activity of terbinafine: an update. J Dermatol Treat, 1998,9(suppl 1):23～28
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