依曲替酯治疗银屑病和角化性疾病的回顾性研究
http://www.100md.com
37c医学网
作者：王家璧 马东来
单位：(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院，100730)
关键词：依曲替酯；银屑病；毛发红糠疹；鱼鳞病；扁平苔藓
中国新药杂志980211 摘要 目的：回顾性研究了依曲替酯治疗49例角化性疾病(银屑病33例，毛发红糠疹6例，鱼鳞病3例和扁平苔藓7例)的疗效及不良反应等。方法：本研究的49例患者均服用依曲替酯，剂量为0.5～1.4mg/(kg*d)。结果：痊愈率49.0%(24/49),有效率79.6%(39/49)。85.7%(42/49 )患者出现轻微可耐受的不良反应。结论：依曲替酯对银屑病和角化性疾病均有较好的疗效，皮肤和粘膜的不良反应常见，但轻微短暂，不影响治疗。
A RETROSPECTIVE STUDY OF ETRETINATE IN THE TREATMENT OF
, 百拇医药
PSORIASIS AND DISORDERS OF KERATINIZATION
Wang Jiabi , Ma Donglai
(Peking Union Medical College Hospital, 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study retrospectively the effect and ADRs of etretinate in 49 patients of keratinization, including psoriasis 33 cases, pityriasis rubra pilaris 6 cases, ichthyosis 3 cases and lichen planus 7 cases. METHODS:Patients were treated with etretinate in a dose 0.5～1.4mg/(kg*d).RESULTS:A curative rate of 49.0%(24/49) and an effective rate of 79.6%(39/49) were obtained and 85.7%(42/49) of the patients had mild or tolerable ADRs. CONCLUSION:Etretinate was effective in the treatment of psoriasis and disorders of keratinization. ADRs on the skin and mucous membranes were always observed during treatment, but were mild and transient and the treatment wasn't affected.
, 百拇医药
KEY WORDS Etretinate; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; Ichthyosis; Lichen planus
依曲替酯(etretinate)商品名Tigason(体卡松),对治疗慢性难治性的角化性疾病如银屑病、毛囊角化病、掌跖角化病及毛发红糠疹等有效。下面就对我科近几年用依曲替酯治疗的49例角化性疾病作一回顾性研究。
材料与方法
1 一般资料
男性28例，女性21例(男∶女= 1.33∶1)。年龄1.5～70岁，平均40.6岁。病程2月～23年，平均 70.48月(5.87年)。其中银屑病33例(包括脓疱型12例,红皮病型9例,斑块型8例,点滴状4例)，毛发红糠疹6例，鱼鳞病3例，扁平苔藓7例。
, 百拇医药
2 治疗方法
患者于治疗前常规化验血尿常规、肝功能(ALT)、甘油三酯(TG)、 胆固醇(CHO)、碱性磷酸酶(ALP)。银屑病患者依曲替酯的治疗剂量为0.75～1mg/(kg*d)，毛发红糠疹患者为0.6～1.4mg/(kg*d),鱼鳞病患者为0.6～1mg/(kg*d), 扁平苔藓患者剂量为0.5mg/(kg*d)。病情好转后均酌情减量，维持量一般为10～20mg/d。疗程6～365d不等，平均64.20 d。治疗期间对皮肤及眼睛干燥症状明显者，可外用凡士林、硅霜及滴人工泪液。血脂升高者，可加用降血脂药。反应重者，可酌情减量或停药。
3 疗效评价标准
皮损全部消退或消退95%以上者为痊愈或基本痊愈；消退60% 以上者为显效； 消退20%～59%为有效；消退不足20%为无效。
结 果
, 百拇医药
1 疗效
痊愈或基本痊愈率为49.0%(24/49)，显效率为30.6%(15/49) ， 故有效率(痊愈或基本痊愈率+显效率)为79.6%。其中毛发红糠疹的痊愈或基本痊愈率为66.7%(4/6)，显效率为33.3%(2/6)，有效率为100%。2例年龄<10岁的毛发红糠疹患者均痊愈，而2例年龄>50岁者均为显效。银屑病中以脓疱型银屑病的疗效最佳，痊愈或基本痊愈率为66.7%(8/12)，显效率为25.0%(3/12)，故其有效率为91.7%。扁平苔藓7例，痊愈或基本痊愈率为57.1%(4/7)，显效率为28.6%(2/7)，故其有效率为85.7%。鱼鳞病3例，皮损范围均较广泛，其中2例自出生时即有皮损，其基本痊愈率为100%(3/3)。
2 不良反应
42例出现轻微可耐受的不良反应，如唇干81.6%(40/49)，口干49.0%(24/49)，眼干30.6%(15/49)，鼻干30.6%(15/49)，全身干20.4%(10/49)，唇炎20.4%(10/49) ，掌跖脱屑22.4%(11/49)，鼻出血8.2%(4/49)，脱发增多2.0%(1/49)和口角炎2.0%(1/49)。其中皮肤干和眼干在外用凡士林、 硅霜及滴人工泪液或依曲替酯减量后好转。1例因用药后20 d全身起红斑、丘疹， 考虑为依曲替酯引起的药物性皮炎而停药。49例患者中，44例检查了ALT、TG、CHO及ALP，其中2.3%(1/44)出现ALT升高,38.6%(17/44)出现高甘油三酯血症，6.8%(3/44)出现高胆固醇血症,4. 5%(2/44)ALP升高。
, http://www.100md.com
讨 论
依曲替酯为第二代合成维甲酸类药，已用于治疗多种角化性疾病如银屑病、毛发红糠疹、鱼鳞病、掌跖角化病和毛囊角化病等。许多研究显示它对上述角化性疾病均有较好的疗效。此外，它还可用来防治肿瘤如基底细胞痣综合征、着色干皮病和蕈样肉芽肿等。其作用机制可能与其有抗角化作用、抗炎作用和抑制免疫作用有关[1]。
依曲替酯的用法，初始剂量一般为0.75～1mg/(kg*d),直到皮损基本消退,然后用0.5 mg/(kg*d)维持治疗3个月,这可明显减少复发率[2]。但也有的作者主张先从低剂量(10mg/d)开始，根据皮损情况逐渐增加剂量，这种给药方法皮损消退时间较前者长,但不良反应显著减少[3]。本研究采用前一种给药方法，疗效较好，有效率为79.6%，但不同程度皮肤及粘膜干燥的不良反应发生率较高，为87. 8%(43/49)。
, 百拇医药 依曲替酯单独用药一般只用于治疗脓疱型及红皮病型银屑病。脓疱型银屑病的起始剂量为1mg/(kg*d)。2～3周后皮损好转，然后将其减至维持量0.5mg/(kg*d)，一般维持 3个月才可停药。红皮病型银屑病的治疗与脓疱型相似，但疗效不如脓疱型，如果疗效不佳，可联合应用PUVA治疗(Re-PUVA)。本研究 12 例脓疱型，9例红皮病型银屑病患者，经依曲替酯治疗后均收到满意疗效。
依曲替酯对治疗毛发红糠疹尤为有效。在本研究中， 6 例毛发红糠疹患者用依曲替酯治疗后均取得满意疗效，有效率为100% 。尤其对 2 例年龄<10岁的儿童，皮损在用药后 3 周开始消退，最后均痊愈。
依曲替酯用于治疗鱼鳞病，一般用药时有效，而停药后往往很快复发，但一般不引起反跳[4]。本研究中，3例鱼鳞病患者用其治疗后全部基本痊愈，但停药后1～2月又复发。
依曲替酯治疗期间皮肤和粘膜干燥的不良反应最常见， 而其中唇干和口干是最早和最常见的不良反应,本研究两者的发生率分别为81.6%(40/49) 和49.0%(24/49)。此外，眼干、鼻干和掌跖干燥脱屑也较常见。唇炎发生率较低，仅为 20.4%(10/49) 。唇干可外用润滑剂或软膏。如果患者症状明显， 酌情减量可使之减轻。眼干者可使用人工泪液。此外，有报道依曲替酯治疗银屑病时，约有20% 患者有一过性ALT升高，但严重或持续性肝毒性反应者则不到1%[5]。本研究中， 依曲替酯治疗后仅1例 开始时ALT明显升高(110U/L)，4 周后未经治疗逐渐降至接近正常(41U/L)，不影响依曲替酯的继续用药。依曲替酯引起的肝损伤往往是一特异性反应[1]，与剂量关系不大，因为长期用依曲替酯治疗者， 肝活检未发现有持续性肝损伤的证据。 本研究中，用依曲替酯治疗后分别有38.6%(17/44)和6.8%(3/44) 患者有高甘油三酯血症和高胆固醇血症。有报道对脂蛋白进行分析，发现主要为极低密度脂蛋白(VLDLs)升高，低密度脂蛋白(LDLs)轻度升高，而高密度脂蛋白(HDL)没有变化[6]。依曲替酯引起脂蛋白变化的机制尚未阐明，可能是由于它可增加TG 或VLDL颗粒的合成或抑制其清除[6]。此外，应注意的是如果TG超过8g/L， 可引起胰腺炎，故应立即停药[1]。本研究中虽然38.6%(17/44)患者TG升高， 但均低于6g/L，故不受影响。
, 百拇医药
致畸胎为依曲替酯最严重的不良反应之一[7]，应特别注意。 依曲替酯为亲脂化合物，口服吸收后储存于脂肪组织，缓慢释放，其半衰期为120d， 服药后即使停药2年，在脂肪组织中仍可检测到。由于它有致畸性，尤其在怀孕3 周时危险性最大，因此育龄妇女在用药时和停药后至少2年内应采取避孕措施。 对于男性患者，由于依曲替酯对精液的质量影响不大，因此一般仅在用药时避免受孕即可[1]。本研究均在治疗前向生育年龄之女性患者和男性患者交代清楚。
参 考 文 献
1 Ellis CN, Voorhees JJ. Etretinate therapy. J Am Acad Dermatol, 1987,16(2)∶267
2 Dubertret L, Chastang C, Beylot C,et al. Maintain treatment of psoriasis by Tigason: a double blind randomized clinical trail. Br J Dermatol, 1985,113(3)∶323
, 百拇医药
3 Dubertret L. Etretinate (Tigason, Europe; Tegison, USA) in psoriasis: advantages of low doses progressively increased (letter). J Am Acad Dermatol, 1985,13(5)∶830
4 Fritsh PO. Retinoids in psoriasis and disorders of keratinization. J Am Acad Dermatol,1992,27(6)∶S8
5 Foged EK, Jacobsen FK. Side-effects due to Ro 10-9359 (Tigason): a retrospective study. Dermatologica, 1982,164(2)∶395
6 Saurat JH. Side effect of systemic retinoid and their clinical management. J Am Acad Dermatol， 1992， 27(6)∶S23
7 Lammer EJ, Chen DT, Hoer RN, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med， 1985，313(14)∶837
(收稿：1997—05—29 修回：1997—12—09)
, http://www.100md.com
单位：(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院，100730)
关键词：依曲替酯；银屑病；毛发红糠疹；鱼鳞病；扁平苔藓
中国新药杂志980211 摘要 目的：回顾性研究了依曲替酯治疗49例角化性疾病(银屑病33例，毛发红糠疹6例，鱼鳞病3例和扁平苔藓7例)的疗效及不良反应等。方法：本研究的49例患者均服用依曲替酯，剂量为0.5～1.4mg/(kg*d)。结果：痊愈率49.0%(24/49),有效率79.6%(39/49)。85.7%(42/49 )患者出现轻微可耐受的不良反应。结论：依曲替酯对银屑病和角化性疾病均有较好的疗效，皮肤和粘膜的不良反应常见，但轻微短暂，不影响治疗。
A RETROSPECTIVE STUDY OF ETRETINATE IN THE TREATMENT OF
, 百拇医药
PSORIASIS AND DISORDERS OF KERATINIZATION
Wang Jiabi , Ma Donglai
(Peking Union Medical College Hospital, 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study retrospectively the effect and ADRs of etretinate in 49 patients of keratinization, including psoriasis 33 cases, pityriasis rubra pilaris 6 cases, ichthyosis 3 cases and lichen planus 7 cases. METHODS:Patients were treated with etretinate in a dose 0.5～1.4mg/(kg*d).RESULTS:A curative rate of 49.0%(24/49) and an effective rate of 79.6%(39/49) were obtained and 85.7%(42/49) of the patients had mild or tolerable ADRs. CONCLUSION:Etretinate was effective in the treatment of psoriasis and disorders of keratinization. ADRs on the skin and mucous membranes were always observed during treatment, but were mild and transient and the treatment wasn't affected.
, 百拇医药
KEY WORDS Etretinate; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; Ichthyosis; Lichen planus
依曲替酯(etretinate)商品名Tigason(体卡松),对治疗慢性难治性的角化性疾病如银屑病、毛囊角化病、掌跖角化病及毛发红糠疹等有效。下面就对我科近几年用依曲替酯治疗的49例角化性疾病作一回顾性研究。
材料与方法
1 一般资料
男性28例，女性21例(男∶女= 1.33∶1)。年龄1.5～70岁，平均40.6岁。病程2月～23年，平均 70.48月(5.87年)。其中银屑病33例(包括脓疱型12例,红皮病型9例,斑块型8例,点滴状4例)，毛发红糠疹6例，鱼鳞病3例，扁平苔藓7例。
, 百拇医药
2 治疗方法
患者于治疗前常规化验血尿常规、肝功能(ALT)、甘油三酯(TG)、 胆固醇(CHO)、碱性磷酸酶(ALP)。银屑病患者依曲替酯的治疗剂量为0.75～1mg/(kg*d)，毛发红糠疹患者为0.6～1.4mg/(kg*d),鱼鳞病患者为0.6～1mg/(kg*d), 扁平苔藓患者剂量为0.5mg/(kg*d)。病情好转后均酌情减量，维持量一般为10～20mg/d。疗程6～365d不等，平均64.20 d。治疗期间对皮肤及眼睛干燥症状明显者，可外用凡士林、硅霜及滴人工泪液。血脂升高者，可加用降血脂药。反应重者，可酌情减量或停药。
3 疗效评价标准
皮损全部消退或消退95%以上者为痊愈或基本痊愈；消退60% 以上者为显效； 消退20%～59%为有效；消退不足20%为无效。
结 果
, 百拇医药
1 疗效
痊愈或基本痊愈率为49.0%(24/49)，显效率为30.6%(15/49) ， 故有效率(痊愈或基本痊愈率+显效率)为79.6%。其中毛发红糠疹的痊愈或基本痊愈率为66.7%(4/6)，显效率为33.3%(2/6)，有效率为100%。2例年龄<10岁的毛发红糠疹患者均痊愈，而2例年龄>50岁者均为显效。银屑病中以脓疱型银屑病的疗效最佳，痊愈或基本痊愈率为66.7%(8/12)，显效率为25.0%(3/12)，故其有效率为91.7%。扁平苔藓7例，痊愈或基本痊愈率为57.1%(4/7)，显效率为28.6%(2/7)，故其有效率为85.7%。鱼鳞病3例，皮损范围均较广泛，其中2例自出生时即有皮损，其基本痊愈率为100%(3/3)。
2 不良反应
42例出现轻微可耐受的不良反应，如唇干81.6%(40/49)，口干49.0%(24/49)，眼干30.6%(15/49)，鼻干30.6%(15/49)，全身干20.4%(10/49)，唇炎20.4%(10/49) ，掌跖脱屑22.4%(11/49)，鼻出血8.2%(4/49)，脱发增多2.0%(1/49)和口角炎2.0%(1/49)。其中皮肤干和眼干在外用凡士林、 硅霜及滴人工泪液或依曲替酯减量后好转。1例因用药后20 d全身起红斑、丘疹， 考虑为依曲替酯引起的药物性皮炎而停药。49例患者中，44例检查了ALT、TG、CHO及ALP，其中2.3%(1/44)出现ALT升高,38.6%(17/44)出现高甘油三酯血症，6.8%(3/44)出现高胆固醇血症,4. 5%(2/44)ALP升高。
, http://www.100md.com
讨 论
依曲替酯为第二代合成维甲酸类药，已用于治疗多种角化性疾病如银屑病、毛发红糠疹、鱼鳞病、掌跖角化病和毛囊角化病等。许多研究显示它对上述角化性疾病均有较好的疗效。此外，它还可用来防治肿瘤如基底细胞痣综合征、着色干皮病和蕈样肉芽肿等。其作用机制可能与其有抗角化作用、抗炎作用和抑制免疫作用有关[1]。
依曲替酯的用法，初始剂量一般为0.75～1mg/(kg*d),直到皮损基本消退,然后用0.5 mg/(kg*d)维持治疗3个月,这可明显减少复发率[2]。但也有的作者主张先从低剂量(10mg/d)开始，根据皮损情况逐渐增加剂量，这种给药方法皮损消退时间较前者长,但不良反应显著减少[3]。本研究采用前一种给药方法，疗效较好，有效率为79.6%，但不同程度皮肤及粘膜干燥的不良反应发生率较高，为87. 8%(43/49)。
, 百拇医药 依曲替酯单独用药一般只用于治疗脓疱型及红皮病型银屑病。脓疱型银屑病的起始剂量为1mg/(kg*d)。2～3周后皮损好转，然后将其减至维持量0.5mg/(kg*d)，一般维持 3个月才可停药。红皮病型银屑病的治疗与脓疱型相似，但疗效不如脓疱型，如果疗效不佳，可联合应用PUVA治疗(Re-PUVA)。本研究 12 例脓疱型，9例红皮病型银屑病患者，经依曲替酯治疗后均收到满意疗效。
依曲替酯对治疗毛发红糠疹尤为有效。在本研究中， 6 例毛发红糠疹患者用依曲替酯治疗后均取得满意疗效，有效率为100% 。尤其对 2 例年龄<10岁的儿童，皮损在用药后 3 周开始消退，最后均痊愈。
依曲替酯用于治疗鱼鳞病，一般用药时有效，而停药后往往很快复发，但一般不引起反跳[4]。本研究中，3例鱼鳞病患者用其治疗后全部基本痊愈，但停药后1～2月又复发。
依曲替酯治疗期间皮肤和粘膜干燥的不良反应最常见， 而其中唇干和口干是最早和最常见的不良反应,本研究两者的发生率分别为81.6%(40/49) 和49.0%(24/49)。此外，眼干、鼻干和掌跖干燥脱屑也较常见。唇炎发生率较低，仅为 20.4%(10/49) 。唇干可外用润滑剂或软膏。如果患者症状明显， 酌情减量可使之减轻。眼干者可使用人工泪液。此外，有报道依曲替酯治疗银屑病时，约有20% 患者有一过性ALT升高，但严重或持续性肝毒性反应者则不到1%[5]。本研究中， 依曲替酯治疗后仅1例 开始时ALT明显升高(110U/L)，4 周后未经治疗逐渐降至接近正常(41U/L)，不影响依曲替酯的继续用药。依曲替酯引起的肝损伤往往是一特异性反应[1]，与剂量关系不大，因为长期用依曲替酯治疗者， 肝活检未发现有持续性肝损伤的证据。 本研究中，用依曲替酯治疗后分别有38.6%(17/44)和6.8%(3/44) 患者有高甘油三酯血症和高胆固醇血症。有报道对脂蛋白进行分析，发现主要为极低密度脂蛋白(VLDLs)升高，低密度脂蛋白(LDLs)轻度升高，而高密度脂蛋白(HDL)没有变化[6]。依曲替酯引起脂蛋白变化的机制尚未阐明，可能是由于它可增加TG 或VLDL颗粒的合成或抑制其清除[6]。此外，应注意的是如果TG超过8g/L， 可引起胰腺炎，故应立即停药[1]。本研究中虽然38.6%(17/44)患者TG升高， 但均低于6g/L，故不受影响。
, 百拇医药
致畸胎为依曲替酯最严重的不良反应之一[7]，应特别注意。 依曲替酯为亲脂化合物，口服吸收后储存于脂肪组织，缓慢释放，其半衰期为120d， 服药后即使停药2年，在脂肪组织中仍可检测到。由于它有致畸性，尤其在怀孕3 周时危险性最大，因此育龄妇女在用药时和停药后至少2年内应采取避孕措施。 对于男性患者，由于依曲替酯对精液的质量影响不大，因此一般仅在用药时避免受孕即可[1]。本研究均在治疗前向生育年龄之女性患者和男性患者交代清楚。
参 考 文 献
1 Ellis CN, Voorhees JJ. Etretinate therapy. J Am Acad Dermatol, 1987,16(2)∶267
2 Dubertret L, Chastang C, Beylot C,et al. Maintain treatment of psoriasis by Tigason: a double blind randomized clinical trail. Br J Dermatol, 1985,113(3)∶323
, 百拇医药
3 Dubertret L. Etretinate (Tigason, Europe; Tegison, USA) in psoriasis: advantages of low doses progressively increased (letter). J Am Acad Dermatol, 1985,13(5)∶830
4 Fritsh PO. Retinoids in psoriasis and disorders of keratinization. J Am Acad Dermatol,1992,27(6)∶S8
5 Foged EK, Jacobsen FK. Side-effects due to Ro 10-9359 (Tigason): a retrospective study. Dermatologica, 1982,164(2)∶395
6 Saurat JH. Side effect of systemic retinoid and their clinical management. J Am Acad Dermatol， 1992， 27(6)∶S23
7 Lammer EJ, Chen DT, Hoer RN, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med， 1985，313(14)∶837
(收稿：1997—05—29 修回：1997—12—09)
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