单疱病毒性上皮性角膜炎的患者口服无环鸟苷以预防基质性角膜炎或

单疱病毒性上皮性角膜炎的患者口服无环鸟苷以预防基质性角膜炎或虹膜炎的对照性验证上皮性角膜炎验证

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     作者：姜中蓉

    单位：

    关键词：

    单疱病毒性上皮性角膜炎的患者口服无环鸟苷以预防基质性角膜炎或虹膜炎的对照性验证上皮性角膜炎验证 A Controlled Trial of Oral Acyclovir for the

    Prevention of Stromal Keratitis or Iritis in Patients

    With Herpes Simplex Virus Epithelial Keratitis

    The Epithelial Keratitis Trial

    The Herpetic Eye Disease Study Group
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    目的：评价由单疱病毒(HSV)引起上皮性角膜炎的患者口服无环鸟苷以预防基质性角膜炎或虹膜炎的效果。

    方法：患有HSV上皮性角膜炎1周或更短时间的患者局部用三氟胸苷治疗并随机地分配接受口服无环鸟苷400mg，每5次共计3周(以后将它归于无环鸟苷组)或安慰剂(以后将它归于安慰剂组)。在12个月的随访中，评价HSV基质性角膜炎或虹膜炎的进展。

    结果：无环鸟苷组153例患者中的17例(11%)和安慰剂组134例患者中的14例(10%)发生了基质性角膜炎或虹膜炎。与安慰剂组相比，无环鸟苷组发生基质性角膜炎或虹膜炎的调整比率为1.16(95%可信限为0.56-2.43)。有HSV基质性角膜炎或虹膜炎病史的患者发生基质性角膜炎或虹膜炎的频度较无类似病史的更高(23% VS 9%；P=0.01)。

    结论：HSV上皮性角膜炎的患者局部应用三氟胸苷治疗，应用3周的口服无环鸟苷以预防HSV基质性角膜炎或虹膜炎之后的一年内没有明显的益处。除去有HSV基质性角膜炎或虹膜炎病史的患者外，其余的1年内角膜基质炎或虹膜炎的发生率比以前文献所报道的低。
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    在美国，大约400000到500000人受到单疱病毒(HSV)感染^1，²。每年估计有48000例活动性HSV眼病发作，其中20000例为新发病例²。单疱病毒是一重要病因，并且是角膜混浊的常见原因³。视力丧失是由HSV基质性角膜炎和虹膜炎引起的炎症、结构损伤和瘢痕的结果。

    基质性角膜炎和虹膜炎的发病机理被认为涉及了病毒增殖、抗原性刺激、宿主的炎症和免疫反应，虽然对每一个因素的作用仍有争议⁴。在角膜上皮内的活动性病毒增殖常为HSV基质性角膜炎或虹膜炎的前驱。在一项有关HSV眼病病史的研究中，所有患者在患基质性角膜炎或虹膜炎之前或同时均患有HSV上皮性角膜炎⁵。因此，在HSV上皮性角膜炎发作期间，尤其是早期发作时给予抗病毒药物以抑制病毒增殖，可能减少基质性角膜炎和虹膜炎的发病率的假设是合理的。然而，人类局部应用三氟胸苷，阿糖胞苷或碘苷的研究表明并非如此^6～⁹。
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    《上皮性角膜炎验证》被设计为评价对表面应用抗病毒药物治疗患有HSV上皮性角膜炎的患者用口服抗病毒药物——无环鸟苷以防止发生HSV基质性角膜炎或虹膜炎的效果。验证中登记的患者获得局部应用三氟胸苷或阿糖胞苷(如对病毒唑过敏或无反应)，并随机分配为接受3周疗程口服无环鸟苷400mg，每日5次(以后将它归于无环鸟苷组)或安慰剂组(以后将其归于安慰剂组)。他们在随后的一年内对HSV基质性角膜炎或虹膜炎的情况进行了随访。

    患者和方法

    研究设计

    《上皮性角膜炎验证》是一项随机的、双盲的安慰剂对照的、得到NEI(国家眼科研究所)支持和同意、在8个大城市范围内的60个临床点进行的临床试验。每个地区有地区的协调中心(同时也是临床点)负责训练、资格论证、人事安排，监测方案执行并在地区范围内协调补充力量。国家级协调中心监督地区协调中心并负责对研究的全面监测和数据的处理和分析。研究监督由一个独立的数据和安全监控委员会所提供。
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    验证设计描述如下。适应标准、治疗方案、检查方法、质量保证监测和组织结构的进一步细节可以从国家技术信息服务部提供验证的“操作手册”中得到Springfiold.Va¹⁰。

    适应证标准

    适应证标准总结于表1中。有活动性HSV上皮性角膜炎的眼被考虑，以后称为研究眼。患有双侧上皮性角膜炎的患者(无环鸟苷组3例，安慰剂组O)的双眼均入选，参加研究组的眼为活动性上皮性角膜炎较严重的一例。有生育能力的妇女的妊娠试验应呈阴性,有生育能力的男女需同意在3周治疗期间和之后的3个月内采取避孕措施。治疗方案和知情同意书均由相应的制度检查委员会批准。所有参加研究的患者在被随机抽样前均签署了知情同意书。

    治疗方案

    患者治疗用(1)分开标签的局部滴用1%三氟胸苷滴眼液(Viroptic, Glaxo Wellcome Inc, Research Triangle Park, NC)治疗，除非已知对其有过敏者(2)口服无环鸟苷或口服安慰剂治疗。不施行角膜上皮清创术。
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    开始时研究组的眼每日滴用8次三氟胸苷。如果上皮溃疡的证据不再存在，给药的频率就降到每日4次，持续3天后停药。已知的两例对三氟胸苷过敏的患者用3%阿糖胞苷眼膏(Vira-A, Parke-Davis Pharmacentical Research, Morrts Plains, NJ)替代，每日用5次直至上皮溃疡消除，然后每日用3次持续3天。一例患者开始应用三氟胸苷治疗，有过敏反应的迹象而将首选药物换为阿糖胞苷。另一例患者开始也用三氟胸苷治疗，因HSV上皮性角膜炎加重改用阿糖胞苷。

    每一例患者随机地被分配接受口服21天的无环鸟苷，400mg每日5次(以胶囊形式给药包含200mg的无环鸟苷，162mg的乳糖，玉米粉，硬脂酸镁和硫酸十二钠(由Glaxo Wellcome Inc提供)，或口服21天的安慰剂，每日5次(以胶囊形式给药包含218mg乳糖，其外观和味道与现用药物胶囊完全相同)。通过应用快转换设计，每个地区的单独的随机抽样次序是从计算机产生的随机数字表中形成的。患者和临床人员均不知口服药物治疗的分配；而数据分析者和数据安全监测委员会了解。对治疗方案的依从是通过数每个瓶子返还时所剩的胶囊数评定的。当患者未将瓶子返还时，对治疗方案的依从从患者的报告和当患者服药时使用的药物卡中记录得到。
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    每次研究性复诊时，患者均被询问从上次就诊后是否发生任何副作用。要求患者打电话报告两次就诊间发生的任何副作用事项、检查过程和结果测定。

    由疱疹性眼病研究小组在验证注册(基准)的眼科医师施行眼部检查，在开始4周内每周进行一次，并在3、6、9和12月进行一次。当有新的眼部症状发生时，则施行额外的检查。每一次就诊时，均进行裂隙灯活体显微镜检查，将所有的发现记录下来，评价是否存在活动性HSV眼病。采用绘图记录证明基准情况和新的HSV角膜疾病。虹膜炎通过测定在标定为1mm高0.5mm宽的与视轴成45°角的裂隙光束内,在前房的最深的部分可以看到的细胞数来评定。眼压通过压平式测量法或气动式测量法,在基准情况时和复诊时如果前房内每个视野中有5个或更多的细胞时测量。

    基本的研究结果是在研究眼中HSV基质性角膜炎的发展,或是坏死性(稠厚的、混浊的白色炎性浸润)或非坏死性的(均匀的、半透明水肿和细胞浸润),或是不存在基质性角膜炎,而形成HSV虹膜炎。这种决定是由研究中眼科医生应用裂隙灯活组织显微镜检查后作出的。在HSV上皮性角膜炎消退后有时候发现上皮下混浊和轻微的形态变化不考虑为基质性角膜炎。
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    在研究眼中，HSV上皮性角膜炎的复发不构成一项基本结果。在验证中患者的HSV上皮性角膜炎的复发则不再作随机选择。这些患者用开始治疗HSV上皮性角膜炎的同样方案处理，包括局部给予三氟胸苷或阿糖胞苷，口服3周疗程的无环鸟苷或安慰剂(在开始过程时任意选择一种)，每周随诊一次，持续4周，然后按照原先的验证登记的时间表中的时间进行随诊。

    表1 适应标准

    *年龄为12岁或更大

    *树枝状或地图状角膜溃疡,它的长轴至少为1mm,具有单纯疱疹病毒感染的特征

    *除了单纯疱疹性上皮性角膜炎外没有其他临床征象

    *活动性上皮性角膜炎症状持续1周或更短

    *无活动性基质性角膜炎^*或虹膜炎
, 百拇医药
    *在此之前的10天之内没有在眼睑或眼表面局部应用皮质类固醇或与全身应用任何皮质类固醇

    *对当前的上皮性角膜炎未用过全身性抗病毒治疗

    *无表面应用三氟胸苷或阿糖胞苷的过敏史或耐药史

    *无对无环鸟苷的过敏或副作用史

    *研究眼以前未行角膜移植术或角膜屈光手术

    *无免疫功能障碍、近期免疫抑制治疗或肾功能不全史

    *未怀孕或哺乳，愿意避孕4个月

    *基质性角膜炎为一角膜基质层的炎症区域，伴有均质的半透明的水肿和细胞浸润(非坏死性基质性角膜炎)或稠厚、不透明、白色炎性浸润(坏死性基质性角膜炎)
, 百拇医药
    +虹膜炎为在前房内每个视场内有11个或更多的细胞，或每个视区内有5～10个细胞，而眼压为30Hg或更高

    当患者发生基质性角膜炎或虹膜炎时就被从验证中取出。在1994年5月3日之前如果发生如下的任何一种情况的患者也从验证中取出(如果他们的眼中不发生HSV基质性角膜炎或虹膜炎时则作删改)：21天时上皮溃疡仍未完全治愈；二次感染上皮溃疡；全身应用验证药物以外的其它抗病毒药物；研究眼作3周角膜移植术或屈光性手术；因验证药物或局部应用的三氟胸苷和阿糖胞苷或给研究眼眼睑或眼表面注射和局部用皮质类固醇发生副作用者。至1994年5月3日，即使发生这些事件中的任何一项，治疗方案也作改变以继续随访验证中的这些患者。

    质量保证的标准

    资料质量是通过地区的协调员和国家协调中心成员分别对每一份表格审查并评定，包括在数据收录、复制和数据库编辑过程中进行核实。
, 百拇医药
    国家协调中心每月编制月报，违反治疗方案的事例记录以及完成情况的评价，定期地提供给临床点。每个月均给每个临床点打监测电活，国家协调中心的工作人员对每地区协调中心的临床点每年进行一次视察。地区协调员视察每个临床点每年至少两次。地方主要研究者和协调员半年举行一次会议，每一地区临床点的研究者和协调员每年开一次会议对研究进展和过程进行回顾。对治疗组不知道的国家协调中心的工作人员，评价所有的基准检查表明确保符合适应标准。同样地评价所有随访调查表明保证正确使用了研究结果标准。安全监测委员会对有疑问的适应标准和结果标准进行审查并作出最终的处理。

    表2 验证登记时的患者特点^*

    特点

    所有患者

    (n=287)

    治疗组
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    无环鸟苷

    (n=153)

    安慰剂

    (n=134)

    女性患者

    (SD)年龄，岁

    108(38)

    48(19)

    62(41)

    49(19)

    46(34)

    47(19)

, http://www.100md.com     人种

    白种人

    非裔美国人

    西班牙裔

    亚裔

    其他

    212(74)

    39(14)

    25(9)

    2(0.7)

    9(3)

    116(76)

    15(10)
, 百拇医药
    13(8)

    2(1)

    7(5)

    96(72)

    24(18)

    12(9)

    0(0)

    2(1)

    验证登记时上皮性角膜炎

    症状持续时间，天

    中位数(四分位数)

    双侧活动性

, 百拇医药     3(2，5)

    3

    3(2，5)

    3

    3(2，5)

    0

    类型

    树枝状

    地图状

    277(97)

    10(3)

    146(95)

    7(5)
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    131(98)

    3(2)

    以前眼部HSV发作次数

    0

    1

    2

    3-5

    >5

    133(46)

    52(18)

    21(7)

    49(17)

    32(11)
, 百拇医药
    69(44)

    24(16)

    15(10)

    24(16)

    21(14)

    64(18)

    28(21)

    6(4)

    25(19)

    11(8)

    过去累及眼的HSV的类型

    只有睑缘炎或结膜炎
, 百拇医药
    6(2)

    2(1)

    4(3)

    上皮性角膜炎

    全部

    无基质性角膜炎或

    虹膜炎史

    有基质性角膜炎或

    虹膜炎

    145(51)

    105(37)

    40(14)

    81(53)
, 百拇医药
    57(37)

    24(16)

    64(48)

    48(36)

    16(12)

    基质性角膜炎

    全部

    无上皮性角膜炎史

    有上皮性角膜炎史

    39(14)

    2(0.7)

    37(13)

, http://www.100md.com     24(16)

    1(0.7)

    23(15)

    15(11)

    1(0.7)

    14(10)

    虹膜炎

    全部

    无上皮性角膜炎或

    基质性角膜炎史

    有上皮性角膜炎史

    有非眼部HSV病史

, http://www.100md.com     11(4)

    1(0.3)

    10(3)

    134(47)

    6(4)

    0

    6(4)

    78(51)

    5(4)

    1(0.7)

    4(3)

    56(42)

    *所有数值以患者的数目(百分率)表达，除非另外注明
, 百拇医药
    +HSV表示单纯疱疹病毒

    数据分析

    需要的样本大小是根据：在502病例中，一年间基质性角膜炎或虹膜炎在安慰剂组中发病率为20%，治疗效果为50%，Ⅰ型误差(α)的机率为5%(双尾)和功效(1-β)为80%，加上以下的调整：10%的登记病例实际上没有HSV引起的上皮性角膜类以及10%的病例失去随访而估测的。为了评估是否在上皮性角膜炎发作的72小时内就开始用无环鸟苷治疗的亚组中有更好的效果，计算出在这一时间框架内需要254病例登记于这一验证中。

    遵循意愿治疗的原则进行初步分析，除非不适应或不包括在这个分析中的患者不予计算。所有报告的P值都是双尾的。

    12个月随访阶段发展有基质性角膜炎或虹膜炎的累计概率是通过对每个治疗小组应用Kaplan-Meiner产出限制法计算并用对数一列试验比较¹¹。患者在发展有初步结果前即从验证中去除者在去除时即予审查。未经校正和校正后的发生率比值通过Cox比例性机会模型而决定。成比例性机会的假设通过对治疗小组的一个时间依赖性协方差法进行测验，并发现其是合适的。
, 百拇医药
    招募新病例的工作接受了数据和安全监督委员会的建议从1995年11月9日即停止，因为直至该时积累的数据表明用口服无环鸟苷治疗的益处证据不足，而且根据条件性功效分析要用继续增加病例登记来发现有好处的治疗效果是难以置信的。在验证中已经登记的患者从该日起仍参与验证方案直至随访至12个月。

    结果

    从1992年10月30日至1995年11月9日期间有287例患者登记于此验证中，其中153例分配在无环鸟苷组，134例分配在安慰剂组(另有4例患者登记在验证中，1例无环鸟苷组，3例在安慰剂组，但是后来发现不符要求而被排除于分析之外)。96例患者(33%)在8个地区临床点登记，其余191例患者(67%)在另外52个临床点登记。每个地区登记患者的数目范围为26到51。

    验证登记中的基本的患者特点如表2中所示。患者的平均年龄为48岁。108例(38%)为女性，212例(74%)为白种人。验证登记中上皮性角膜炎症状持续时间的中位数是3天；164例患者(57%)有3天或更短时间的症状。大多数患者为树枝状角膜溃疡，仅10例(3%)为地图样角膜溃疡。
, 百拇医药
    133例患者(46%)HSV眼病为首次发作。145例患者(51%)有HSV上皮性角膜炎的病史，105例患者(37%)以前有上皮性角膜炎但没有HSV基质性角膜炎或虹膜炎的病史，40例患者(14%)以前有上皮性角膜炎和HSV基质性角膜炎或虹膜炎的病史。39例患者(14%)以前有HSV基质性角膜炎，11例患者(4%)以前有HSV虹膜炎。只有2例患者以前有基质性角膜炎而无上皮性角膜炎病史，仅1例患者以前有虹膜炎而无上皮性角膜炎病史。

    患者随访

    在12个月的随访阶段中，总的就诊完成率为88%：无环鸟苷组为89%，安慰剂组为87%。在256例验证过程中未发展成基质性角膜炎或虹膜炎的患者中，随访未完成的为34例(13%)。患者从每个治疗组中去除和撤消的原因如图所列。

    与完成验证的患者相比，未完成的患者较年轻(P=0.01)，并更多的是非洲裔或西班牙裔而不是白种人(P=0.02)(表3)。
, 百拇医药
    对治疗方案的顺从性

    由于形成了基质性角膜炎或虹膜睫状体炎(初步研究结果)，14例患者(5%)在验证中去除时停止应用研究药物。另外24例患者由于以下的原因未完成全部3周的治疗方案：副作用(N=8)，医生的决定(N=4)，患者与副作用无关的决定(N=5)，志愿的患者从验证中取消(N=4)和失去随访(N=3)。治疗组中提前中止口服研究药物的原因如表4所列。

    根据对药片计算，在243例完成3周治疗过程的患者中，其中无环鸟苷组80%和安慰剂组81%至少80%的患者遵嘱应用口服研究药物的分别为59%和68%，其顺从性至少为90%。在无环鸟苷组患者中，发生基质性角膜炎或虹膜炎的患者的用药物顺从率与那些没有发生这些结果的患者的顺从性相同，分别为76%和75%，顺从性至少有80%。

    HSV上皮性角膜炎的消退

    在271例上皮性角膜炎的原因可以估计的患者中，237例患者(87%)在第1周复诊时，264例患者(97%)在第2周复诊时，269例患者(99%)在第3周复诊时角膜炎的大小即缩小到小于1mm或已消退。在治疗组中，无环鸟苷组和安慰剂组的各个随访阶段的百分数分别为87%，96%和99%和89%，99%及100%。2例患者的上皮性角膜炎在第3周时仍未消散，至第4周复诊时才消退。 9802t5.gif (6214 bytes)

, 百拇医药
    无环鸟苷组

    有危险性的患者*

    形成基质性角膜炎或虹膜炎

    由于医疗原因取消的+

    自愿取消的患者

    死亡

    失去随访

    153

    11

    2
, 百拇医药
    1

    1

    138

    1

    2

    1

    134

    2

    1

    2

    129

    1

    1

    127
, 百拇医药
    127

    3

    124

    1

    123

    123

    1

    1

    121

    2

    1

    1

    117

    117
, 百拇医药
    总数

    153

    17

    4

    3

    2

    10

    安慰剂组

    有危险性的患者^*

    形成基质性角膜炎或虹膜炎

    由于医疗原因取消的+

    自愿取消的患者

    死亡

, 百拇医药
    失去随访

    134

    8

    2

    2

    6

    116

    2

    1

    1

    112

    2

    110

    2
, http://www.100md.com
    108

    1

    107

    1

    106

    106

    1

    105

    105

    105

    105

    134

    14

, 百拇医药     3

    4

    1

    7

    *未形成基质性角膜炎或虹膜炎的患者的数目仍存在于每月开始时的随访中

    +在无环鸟苷组中包括第一月中,1例患者对于研究的药物的不良反应和1例患者上皮溃疡的继发感染,第3个月中,1例患者的医师未按

    方案进行治疗;在第7个月,1例患者在研究药物外用了全身抗病毒药物,在安慰剂组中包括第一个月中,1例患者的上皮溃疡继发感染,1例患

    者对研究药物的不良反应,在第2个月,1例患者在研究眼中局部应用了皮质类固醇

死亡的原因:无环鸟苷组、心脏病(1例患者)和“自然原因”(1例患者);安慰剂组:心脏病(1例患者)
, 百拇医药
    Kalpan-Meiler曲线显示治疗组形成角膜基质炎或虹膜炎的累积机率。无环鸟苷组中的一年随访的形成基质性角膜炎或虹膜炎的累积机率为12%，而安慰剂组为11%；曲线通过对数列试验比较，P=0.92

    HSV基质性角膜炎或虹膜炎的发展

    与134例安慰剂组中的发生14例(10%)相比(11例基质性角膜炎和3例虹膜炎)，在153例无环鸟苷组中患者中有17例(11%)发生基质性角膜炎或虹膜炎(12例患者为基质性角膜炎，2例虹膜炎，3例兼有基质性角膜炎和虹膜炎)。

    与安慰剂组相比，无环鸟苷组中发生基质性角膜炎或虹膜炎的非调整发生率比为1.04(95%置信区间为0.51-2.10)。用基线协方差预兆性结果调整后不改变其结果(表5)。用生命表分析，1年随访中发生基质性角膜炎或虹膜炎的累积机率在两个治疗组间是相近的(无环鸟苷组为12%，安慰剂组11%；P=0.92)(图)。
, 百拇医药
    无论以前是否发生过上皮性角膜炎、基质性角膜炎或虹膜炎的还是在验证登记时处于上皮性角膜炎症状间期的组中均无治疗有效的证据(表6)。

    在发生基质性角膜炎或虹膜炎的患者中，发生的中位数时间在无环鸟苷组为19天(第25和第75的百分点是12和80)在安慰剂组为22天(第25和第75的百分点是10和75)(P=0.83)。

    发生HSV基质性角膜炎或虹膜炎的预见性因素

    在验证登记时发生上皮性角膜炎之前有HSV眼病病史的患者，尤其是过去发生过基质性角膜炎或虹膜炎者发生基质性角膜炎或虹膜炎更为普遍。与244例没有类似病史的患者中21例(9%)发生相比，43例有基质性角膜炎或虹膜炎病史的患者中有10例(23%)发生基质性角膜炎或虹膜炎(P=0.01)。没有其他的因素对结果更具重要的决定意义(表5)。发生基质性角膜炎的患者和那些未发生的患者的临床外观相比较也明显地没有意义(表7)。
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    表3 完成验证的和未完成验证的患者的比较^*

    可比较的

    完成者

    (n=253)

    未完成者

    (n=34)

    P

    治疗组

    无环鸟苷

    安慰剂

    134(53)

    119(47)
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    19(56)

    15(44)

    0.86

    女性患者

    平均(SD)年龄,岁

    96(38)

    49(19)

    12(35)

    40(20)

    0.85

    0.01

    人种

    白种人
, http://www.100md.com
    非裔美洲人

    西班牙裔

    亚裔

    其他

    194(77)

    32(13)

    18(7)

    2(0.8)

    7(3)

    18(53)

    7(21)

    7(21)

    0
, http://www.100md.com
    2(6)

    0.02

    验证登记时上皮性角膜炎

    症状持续的时间,天

    中位数(四分位数)

    3(2,5)

    3(2,5)

    0.70

    过去眼部HSV发生的次数§

    0

    1-5

    >5

, http://www.100md.com     114(45)

    112(44)

    27(11)

    19(56)

    10(29)

    5(15)

    0.22

    非眼部HSV病史

    122(48)

    12(35)

    0.20

    *所有数值以患者的数目(百分比)表示，除非另外指明
, http://www.100md.com
    +包括那些既发生基质性角膜炎或虹膜炎(n=31)又完成12个月随访的患者(n=222)

P值对连续变量t试验(年龄和症状持续时间)对范畴变量作Fish精确检验(所有其他变量)

    §HSV表示单纯疱疹病毒

    HSV上皮性角膜炎的复发

    在验证中，21例无环鸟苷组的患者(1例复发2次)和16例安慰剂组的患者(2例复发2次)HSV上皮性角膜炎复发(P=0.73)。37例验证中发生上皮性角膜炎的患者中的21例(57%)在验证登记时即有HSV上皮性角膜炎病史。复发的时间如表8所示。无环鸟苷组的患者与安慰剂组的患者相比倾向于在3周治疗阶段的复发较少(P=0.05)而在余下的12个月的随访中较安慰剂组复发更多(P=0.19)。
, 百拇医药
    表4 对于治疗方案的依从性^*

    口服研究药物

    所有患者

    治疗组

    无环鸟苷

    安慰剂

    治疗方案完成的时间,周

    <1

    1-<2

    2-<3

    3,全过程

    直至研究结果发生
, http://www.100md.com
    不能提供药片数

    总数

    10(3)

    6(2)

    8(3)

    243(85)

    14(5)

    6(2)

    287

    7(5)

    3(2)

    5(3)

    129(84)
, http://www.100md.com
    8(5)

    1(0.7)

    153

    3(2)

    3(2)

    3(2)

    114(85)

    6(4)

    5(4)

    134

    早期停用口服研究药物

    的原因,患者的数目

    副作用§
, 百拇医药
    医师的决定

    没有医疗上正当的理由

    患者自行停药

    21天前自愿取消的患者

    21天前失去随访者

    小计

    8

    4

    5

    4

    3

    24

    6
, 百拇医药
    2

    3

    2

    2

    15

    2

    2

    2

    2

    1

    9

    *所有数值以患者的数目(百分比)表示，除非另外指明。由于四舍五入，百分数加起来不总是100%

    +在头21天内发生研究结果的患者自检查那日起不再续用研究药物以证实结果

患者未返还药片瓶
, http://www.100md.com
    §副作用有：无环鸟苷组的腹泻(2例患者)，头晕(1例患者)，恶心(1例患者)，头痛和恶心(1例患者)，尿潴留(1例患者)和安慰剂组的头晕(1例患者)和恶心(1例患者)

    评论

    《上皮性角膜炎验证》是设计来评价全身抗病毒药物，口服无环鸟苷，以预防用表面滴三氟胸苷治疗急性HSV上皮性角膜炎的患者发生基质性角膜炎或虹膜炎的效果。验证为前瞻性、随机抽样、双盲和设有安慰剂对照者。选择无环鸟苷是因为在验证开始时，它是美国仅有的商业上可用的口服抗病毒药物，并且因为它对眼内渗透较好¹²。当剂量为400一天五次时，口服无环鸟苷在房水中可提供药物有效的治疗水平¹²。在本验证中，我们没有发现在HSV上皮性角膜炎发作时给予口服无环鸟苷以抑制病毒的增殖可能预防基质性角膜炎或虹膜炎假设的支持。我们也发现在本验证中，基质性角膜炎或虹膜炎的发病率较先前报告中提出的低。

, 百拇医药     文献中所报道的5年观察期间的HSV上皮性角膜炎后HSV基质性角膜炎或虹膜炎的发病率大约为25%，1年内发生者最多(75%)(表9)。根据这些报道，我们计划安慰剂组中1年基质性角膜炎或虹膜炎的发病率约为20%。这一发病率估计过高。因此，验证已降低了功效以测定在方案中用无环鸟苷对患有急性HSV角膜上皮炎的患者是否有益。数据和安全监测委员会根据即使原先登记502例验证患者的最初目标能达到，也没有足够的功效去检测一个有利的验证结果的事实，因此推荐提早结束征募。在决定结束验证时，安慰剂组的基质性角膜炎或虹膜炎的发生率为9%，无环鸟苷组为12%。如果继续征募直到登记到502例患者，那么基质性角膜炎或虹膜炎的发病率在安慰剂组必须为20%而在无环鸟苷组为5%才能通过额外补充的患者得出口服无环鸟苷是有效的结论。鉴于那时验证中的经验，这些发病率看来是不可能的因此认为继续征募是无效的。如果我们已计划安慰剂组内的发病率为10%(与我们所发现的相近)，那么对应于50%的治疗效果，所需样本大小将是1000例以上而不是我们计划登记的502例患者。我们也认识到验证提供了关于HSV上皮性角膜炎结果的非常宝贵的数据，因此，决定继续对所有登记的患者进行12个月的随访。
, http://www.100md.com
    表5 治疗组和基线因素发生基质性角膜炎或虹膜炎的发生率比值^*

    特点

    所有

    患者

    发生基质

    性角膜炎

    或虹膜炎

    发生率比值(95% Cl)

    未调节的

    调节的

    治疗组

    安慰剂
, 百拇医药
    无环鸟苷

    134

    153

    14(10)

    17(11)

    1.0

    1.04

    (0.51-2.10)

    1.0

    1.16

    (0.56-2.43)

    性别

    男
, http://www.100md.com
    女

    108

    179

    15(14)

    16(9)

    1.0

    0.63

    (0.31-1.27)

    1.0

    0.60

    (0.30-1.24)

    年龄,岁

    ≤48
, 百拇医药
    >48

    151

    136

    17(11)

    14(10)

    1.0

    0.86

    (0.43-1.75)

    1.0

    0.78

    (0.38-1.61)

    人种

    非白种人
, 百拇医药
    白种人

    75

    212

    10(13)

    21(10)

    1.0

    0.68

    (0.32-1.45)

    1.0

    0.67

    (0.31-1.44)

    过去累及眼部的

    HSV§的类型
, 百拇医药
    无

    133

    9(7)

    1.0

    1.0

    只有上皮性角膜炎

    或结膜炎,‖以前

    发作的次数

    1

    >1

    45

    66

    6(13)
, http://www.100md.com
    6(9)

    1.95

    (0.69-5.47)

    1.33

    (0.47-3.74)

    1.86

    (0.65-5.34)

    1.33

    (0.45-3.62)

    基质性角膜炎或

    虹膜炎,

以前发
, http://www.100md.com
    作的次数

    1

    >1

    20

    23

    4(20)

    6(26)

    3.03

    (0.93-9.83)

    4.09

    (1.46-11.50)

    3.36

    (1.02-11.09)
, 百拇医药
    4.94

    (1.71-14.21)

    非眼部HSV病史

    无

    有

    153

    134

    19(12)

    12(9)

    1.0

    0.66

    (0.32-1.36)

    1.0
, http://www.100md.com
    0.61

    (0.29-1.29)

    验证登记时上皮性

    角膜炎症状的

    持续时间,天

    0-3

    4-7

    164

    123

    17(10)

    14(11)

    1.0

    1.09
, 百拇医药
    (0.54-2.21)

    1.0

    1.11

    (0.54-2.31)

    类型

    树枝状

    地图状

    277

    10

    31(11)

    0

    *所有数值以患者的数目(百分率)表示，除非另外指明。CL表示置信区间
, 百拇医药
    +来自COX均衡机会模型。未调整的率比来自单变量模型；调整后的率比来自全模型包括所有列出的变量，除外上皮性角膜炎类型。每一个变量中，第一层(率比列为1.0)作为与其他层比较的参考水平

按中位数分组

§HSV表示单纯疱疹病毒

‖无基质性角膜炎或虹膜炎病史

无上皮性角膜炎病史表6 根据验证开始时的症状持续时间和以前眼部

    HSV病史和类型的治疗效果^*
, http://www.100md.com
    特点

    治疗组

    数目(%),有基质性角膜炎或

    虹膜炎/总数

    P+

    无环鸟苷

    安慰剂

    验证登记时上皮性角膜炎

    症状持续的时间,天

    0-3

    4-7

    9(10)/92

, 百拇医药     8(12)/61

    8(11)/72

    6(10)/60

    0.80

    0.50

    眼部HSV病史

    无

    有

    6(9)/69

    11(13)/84

    3(5)/64

    11(16)/70

, http://www.100md.com     0.50

    0.65

    以前累及眼部的

    HSV的类型

    只有上皮性角

    膜炎

    基质性角膜炎或

    虹膜炎§

    5(9)/57

    6(24)/25

    7(15)/48

    4(22)/18

    0.38
, 百拇医药
    1.0

    *HSV表示单纯疱疹病毒

    +P通过Fisher精确试验

无基质性角膜炎或虹膜炎

    §有或无上皮性角膜炎表7 有和无初步结果的患者比较:发生

    基质性角膜炎或虹膜炎^*

    特点

    发生基质性角膜炎或虹膜炎

    是

    (n=31)
, 百拇医药
    否

    (n=256)

    女性患者

    平均(SD)年龄,岁

    15(48)

    44.1(19.4)

    93(36)

    48.3(19.1)

    人种

    白种人

    非裔美洲人

    西班牙裔

, http://www.100md.com     亚裔

    其他

    21(68)

    5(16)

    4(13)

    0(0)

    1(3)

    191(75)

    34(13)

    21(8)

    2(0.8)

    8(3)

    验证登记时上皮性角膜炎症状
, 百拇医药
    的持续时间,天

    中位数(四分位数)

    3(2,4)

    3(2,5)

    过去眼部HSV发作史

    0

    1-5

    >5

    9(29)

    15(48)

    7(23)

    124(48)

, 百拇医药     107(42)

    25(10)

    过去累及的眼部HSV的类型

    只有上皮性角膜炎

    基质性角膜炎或虹膜炎§

    非眼部HSV病史

    12(39)

    10(32)

    12(39)

    93(36)

    33(13)

    122(48)
, 百拇医药
    第一周就诊时上皮性角膜炎减

    小至<1mm或消散‖

    23(79)

    214(88)

    *所有数值以患者的数目(百分比)表示，除非另外提及

    +HSV表示单纯疱疹病毒

无基质性角膜炎或虹膜炎

    §有或无上皮性角膜炎

    ‖除外一例患者，其上皮性角膜炎在第一周就诊时未消散已被诊断为基质性角膜炎和15例错过第一周就诊的患者；2组的n=29和242 表8 上皮性角膜炎的复发^*
, 百拇医药
    距验证登记

    的时间

    第一次复发间隔的患者数(%)[累积%]+

    所有患者

    (N=287)

    无环鸟苷组

    (n=153)

    安慰剂组

    (n=134)

    ≤3wk

    3wk-3mo

    3-6mo
, http://www.100md.com
    6-9mo

    9-12mo

    7(2)[3]

    9(3)[6]

    8(3)[10]

    5(2)[12]

    8(3)[16]

    1(0.7)[0.7]

    4(3)[4]

    7(5)[9]

    3(2)[12]

    6(4)[18]
, 百拇医药
    6(4)[5]

    5(4)[9]

    1(0.7)[10]

    2(1)[12]

    2(0.7)[14]

    *只包括每一例患者的第一次上皮性角膜炎的复发；无环鸟苷组中的1例和安慰剂组中的2例2次复发。表明患者从验证中取消并且在形成基质性角膜炎或虹膜炎后不再随访可能的上皮性角膜炎复发

    +生命表估计。表明在治疗的3周内无环鸟苷组上皮性角膜炎复发率比安慰剂组低，以后复发率更高。经Fish精确检验，2组患者3周内的复发率比例相比较P=0.05，在剩下的12个月的随访中2组相比较P=0.19。后一项比较只包括设有研究结果的(形成基质性角膜炎或虹膜炎)和在起始3周内未删除者
, 百拇医药
    看来偏倚(bias)不象是我们未检验出治疗效果的解释。用药的顺从性处于一个令人满意的水平，没有任何征象显示那些发生基质性角膜炎或虹膜炎的患者比那些未发生这些疾病的患者的顺从性差。药物研究采用随机化测定，证实患者正当地得到无环鸟苷或安慰剂。2个组中未完成随访患者的百分点(13%的患者没有初步结果)相近，没有理由相信，发生基质性角膜炎或虹膜炎的患者比不发生的患者更多或更少地回来随访。事实上看来，即使有也只有极少的未完成随访的患者在验证过程中复制了HSV眼病，因为预期他们将从对他们进行研究的眼科医师那里要求解决问题的医学照顾。

    我们推断，在HSV上皮性角膜炎发作后很快进行治疗的患者(在症状发作后的72小时之内)可能比那些晚治疗的患者口服无环鸟苷的效果要更好，没有基质性角膜炎或虹膜炎病史的患者可能要比那些以前有基质性角膜炎或虹膜炎发作史的患者获得更好的效果。但是没有有关这些亚群治疗效果好的提示,尽管没有这类病史的患者的基质性角膜炎或虹膜炎的发病率如此之低(9%)，使研究的功效实际上不能评价这些患者的治疗效果。
, http://www.100md.com
    从本验证中收集的数据对确定三氟胸苷治疗上皮性角膜炎的病程和在接着的一年中发生基质性角膜炎或虹膜炎的危险性是有价值的。局部应用三氟胸苷治疗使HSV上皮性角膜炎迅速消散。第一次发作HSV上皮性角膜炎的患者在今后的一年内发生基质性角膜炎的危险性较低(7%)。有HSV眼病史的患者则有较高的危险性,有多次发作基质性角膜炎或虹膜炎病史的患者的危险性最高(26%)。没有发现加用口服无环鸟苷对于减少这些危险性有明显的益处。

    本验证中的发现仅适用于典型的具有免疫活性的

    表9 在文献中报告HSV上皮性角膜炎后基质性角膜炎或虹膜炎的发病率^*

    来源,年

    所有患者

    治疗

    发生基质性角膜炎
, 百拇医药
    或虹膜炎的患者数

    平均随访

    时间,年

    Norn,⁶ 1970

    McGill et al,⁷ 1974

    McGill et al,⁸ 1974

    Wilhelmus et al,⁹ 1981

    目前的研究

    109

    26

, http://www.100md.com     27

    14

    152

    153

    134

    无,碘酊烧灼,或idxuridine

    安慰剂

    碘苷

    碘苷

    三氟胸苷

    清创,阿糖胞苷，或三氟胸苷

    三氟胸苷和口服无环鸟苷

    三氟胸苷和口服安慰剂
, http://www.100md.com
    53(49)

    6(23)

    7(26)

    5(24)

    4(29)

    38(25)

    17(11)

    14(10)

    13

    6.5

    8.2

    NR

    NR
, 百拇医药
    5

    1

    1

    *HSV表示单纯疱疹病毒；NR，未报道

    +在角膜溃疡后的第一年内发生了29次发作(19%)

    急性上皮性角膜炎的患者。和任何研究一样，对不符合验证适应标准的患者推广应用本验证的结果时应谨慎。

    Prepared for The Herpetic Eye Disease Study Group by Bruce A. Barron,MD; Roy W. Beck,MD,PhD; Penny A. Asbell,MD; Elisabeth J. Cohen,MD; Chandler R. Dawson,MD; Robert A. Hyndiuk,MD; Dan B. Jones,MD; Herbert E. Kaufman,MD; Natalie Kurinij,PhD; Pamela S. Moke, MSPH; R. Doyle Stulting,MD; PhD; Joel Sugar,MD; Kirk R. Wilhelmus,MD. A complete list of the members of the Herpetic Eye Discase Study Group appcars in the box on page 706. The authors have no proprietary interest in any of the drugs used in this study.

    Arch Opthalmol 1997;115∶703-712

    李子良校

    参考文献

    上接73页, 百拇医药

百拇医药网 http://www.100md.com/html/analecta/2003/09/01/91/111.htm