促性腺素释放素类似物治疗儿童真性性早熟
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作者：嵇若旭 沈永年
单位：嵇若旭(上海市第二医科大学 附属新华医院 儿科，上海 200092)；沈永年(上海市儿科医学研究所，上海 200092)
关键词：促性腺素释放素；性成熟；学龄前儿童；儿童发育障碍；身高
中国新药与临床杂志000434 [摘要] 促性腺素释放素类似物(GnRH-A)能阻止天然促性腺素释放素的效应，抑制下丘脑-垂体-性腺轴的活动，使性激素分泌减少，从而使真性性早熟病儿第2性征逐渐退缩，骨龄生长减慢，改善最终身高。在予GnRH-A治疗时要掌握其适应证，规则、足量用药，适时停药，这对提高疗效很重要。
[中图分类号]R977.12; R725.8
[文献标识码]A
, 百拇医药 [文章编号]1007-7669(2000)04-0324-03
儿童性早熟(precocious puberty)是指青春期提早出现，即男性10 a以前，女性在8 a以前出现性腺增大和第2性征。因下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)提早发动引起者称真性性早熟。女性表现为体形丰满，骨盆加宽，乳房增大，乳头、乳晕色泽变深，出现阴毛和月经；男性表现为肩部增宽，睾丸增大，阴茎变粗，阴囊增大，出现阴毛和排精。另外，心理行为亦有重大变化，萌发自我意识，摆脱对父母的依赖，有自尊心，情绪变化大，易出现激动、烦躁和焦虑等情绪变化。性早熟中约有86 %女性和15 %男性HPGA过早发育成熟，属于特发性早熟，其中约15 %～20 %病例发生于2.5 a以前，常有家族倾向，其余继发于颅内肿瘤、颅内感染后、多发性骨纤维性发育不良伴性早熟综合征(MuCune-Albright综合征)、异位产生促性腺素肿瘤和甲状腺功能减退等。性早熟的病儿因性激素分泌增加，身高增长速率加快，骨成熟率加速，致病儿早期身材较高，但由于骨骺提早融合最终身高明显较正常身高矮小。统计显示未治疗的真性性早熟，女孩身高在151～155 cm；男孩在145～155 cm，平均为149.5 cm±4.1 cm，比双亲的平均身高矮，比父亲更矮[1]。近年来，引进促性腺素释放素类似物(gonadotropin releasing hormone analogus, GnRH-A)，特别是慢释放衍生物，从根本上改变性早熟的治疗。
, 百拇医药
促性腺素释放素类似物是在天然的GnRH分子结构上进行修饰而合成的一种肽类物质，它通过改变GnRH的结构，使其能与GnRH受体有较强的亲和力。有的GnRH-A虽与GnRH受体亲和力增强，但不具有GnRH刺激分泌促性腺素、性激素的生物作用。有的GnRH-A作用较天然GnRH强200倍，其对HPGA的功能影响随给药方式不同而有兴奋或抑制作用。小剂量脉冲式给药，药物与垂体LHRH受体结合，形成激素受体复合物，产生一系列的生物效应，促使垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和促黄体激素(LH)，然后作用于性腺，促使卵巢卵泡发育成熟，合成和分泌雌激素和少量雄激素；或促使雄性生精细胞成熟，合成和分泌雄激素和少量雌激素。如大剂量或长期持续给药，虽与LHRH受体结合，但只是过多占据、消耗受体，而不启动生物效应，故对垂体-性腺不起兴奋作用，相反起抑制作用，垂体FSH，LH分泌减少，性腺功能低下，卵巢发育障碍，成熟卵泡数减少，甾体激素分泌减少。因此GnRH-A治疗儿童真性性早熟相当于药物性去卵巢(medical oophorectomy)。
GnRH-A治疗儿童真性性早熟后的变化 许多研究支持GnRH-A对HPGA有高度特异抑制作用，它阻止天然GnRH的效应，抑制促性腺激素的分泌，使软骨生长作用减慢，随之发生骨骼生长速度和骨髓成熟减慢，增加病儿最终身高，减少忧郁、烦燥和使第2性征减轻或消失。
, 百拇医药
1 治疗后内分泌激素的变化
1.1 性激素的变化 真性性早熟儿童血FSH，LH，睾酮(T)及雌二醇(E2)含量均较正常同龄儿升高，予GnRH-A治疗后可降至青春期前水平。一般如女童血E2<36 pmol*L-1，男孩血T<0.7 pmol*L-1示性腺抑制。尿促性腺素水平也可反映病儿性激素水平，但是不够敏感。另外，治疗前后LHRH激发试验结果是不同的，治疗前LH，FSH峰值较基础值高2倍或更高，而治疗后LH，FSH峰值可明显下降。
1.2 其他与生长有关的内分泌激素及骨代谢指标的变化 性早熟病儿对于其实际年龄，血胰岛素样生长因子(IGF-1)与正常对照相比是升高的，予GnRH-A治疗后，其水平可降至对于其骨龄来讲的正常范围之内。另外性早熟病儿生长激素(GH)分泌水平与正常儿童相比亦是升高的，予GnRH-A治疗后可减少GH分泌，特别是夜间的GH分泌，同时GH激发试验的峰值亦降低。在予GnRH-A治疗过程中，血GH的水平和生长激素结合蛋白(GHBP)的活性比血IGF-1的水平和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)的活性影响生长速率的作用更大。此外，性早熟病儿的腰椎骨密度(BMD)明显高于正常对照组，予GnRH-A治疗后，BMD逐渐下降，治疗2 a后降至正常范围。而且在整个治疗过程中，骨转化生长指标如骨碱性磷酸酶、骨钙素、前胶原Ⅰ羧基端附加肽(PICP)等均下降。
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2 治疗后第2性征的改变 真性性早熟儿童因促性腺素水平升高，可以出现第2性征和性腺增大。予GnRH-A治疗后，随着性激素水平下降，病儿第2性征可逐渐退缩。男孩表现为阴毛变细，睾丸变小，阴茎勃起和遗精频率减少，进攻性行为消失；女孩表现为乳房变小，阴毛减少，月经停止，子宫、卵巢体积变小。Jensen[2]等对33个真性性早熟女童进行B超检查示，治疗前50 %病儿子宫、卵巢体积增大；治疗3 mo后，子宫和卵巢的平均体积明显缩小，且原有卵泡出现者均退化。停止治疗后再随访，发现子宫、卵巢体积保持在正常范围内。另外大多数性早熟病儿对自己的第2性征特别“关心”，会显得焦虑不安、恐惧、忧郁、孤僻，甚至有极端行为，特别是女孩对自己的乳房发育非常敏感。Xhrouet[3]等对20个真性性早熟女孩的行为情感作了调查研究，其中15个予GnRH-A治疗，5个未予治疗。调查表明所有病儿都非常注意自己与正常同龄儿的不同之处，特别是乳房大小。在予GnRH-A治疗的15个女孩中，5个女孩乳房缩小或不再增大，她们与其他病儿相比，不再感到烦恼。因此予GnRH-A治疗性早熟儿童，使其第2性征消退，对儿童的心理发育有一定的积极作用。
, 百拇医药
3 治疗后身高的改变 予GnRH-A治疗性早熟，随着性激素及其他一些与生长有关的内分泌激素水平的变化，骨转化下降，骨成熟速率明显减慢，生长速度减慢，σBA/σCA值下降。Tanaka[4]报道示在予GnRH-A治疗过程中，男孩的骨龄很少超过14 a，女孩的骨龄很少超过13 a；当男孩的骨龄达12 a，女孩的骨龄达10.5 a后，骨成熟明显减慢，男孩的骨成熟平均速率为0.48，女孩的骨成熟平均速率为0.56。但在治疗过程中，身高增长速率无明显减慢，仍保持在3～5 cm*a-1。骨龄生长减慢，可提高预测身高，改善最终身高。Kauli[5]等统计了102位真性性早熟女孩的治疗情况，其中28例未经治疗，26例予环丙孕酮(cyproterone)治疗，48例予GnRH-A治疗。未治疗者最终身高低于靶身高近10 cm，予环丙孕酮治疗者最终身高与靶身高相似，而予GnRH-A治疗者最终身高高于靶身高。另外，予GnRH-A治疗者最终身高比未治疗或用环丙孕酮治疗者均高，比未治疗者将高出近10 cm。另外，有较多学者认为予GnRH-A治疗后的性早熟病儿，虽然其最终身高仍矮于父母的平均身高，但治疗后的预测身高比治疗前的预测身高要高，其最终身高亦比治疗前预测身高要高。
, 百拇医药
GnRH-A治疗的给药方式 GnRH-A给药方式可以是肌内注射或皮下注射或鼻内注射。鼻内注射疗效较差，因此很少应用。国内应用的GnRH-A如亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triporelin,商品名达必佳，达菲林)均为每支3.75 mg。一般用量为：体重大于20 kg者，每28 d注射1支；体重小于20 kg者，每28 d注射0.5支。
予GnRH-A治疗的注意事项 在予GnRH-A治疗性早熟儿童中，为提高疗效要注意以下几个问题：(1) 如果为继发性性早熟病儿，先要治疗原发病，例如颅内肿瘤先要手术切除。(2) 在治疗前，要确定该病儿是否需要予GnRH-A治疗。在治疗前，要明确该病儿性早熟类型，如为假性性早熟者予GnRH治疗无效。另外有一些性早熟病儿其发育过程较缓慢，其血性激素水平和IGF-1浓度正常或稍增高，最终身高与预测身高、父母间靶身高相似，因此这些病儿往往不需要予GnRH-A治疗。还有一些女孩因乳房发育就诊，是性早熟的乳房早发育还是单纯性乳房早发育，需要临床密切随访，不急于治疗。(3) 明确诊断需要予GnRH-A治疗者要尽早。有些病儿用GnRH-A治疗后，最终身高与治疗前预测身高相比增长不明显，与治疗太晚有关。Paul[6]对26个性早熟病儿的最终身高作分析示：5 a前予GnRH-A治疗者最终身高为(164.3±7.7) cm，治疗较晚者最终身高为(157.6±6.6) cm，未经治疗的最终身高为(152.7±8.6) cm。因此治疗越早，疗效越好。(4) 要规则、足量治疗，定期随访。不规则或不足量的随心所欲的治疗，不但不会抑制性激素水平，反而可致血性激素水平升高，影响疗效。因此在予GnRH-A治疗过程中，监测血E2，T水平非常重要。另外每隔1～3 mo随访观察其身高、第2性征、骨龄、GnRH激发试验中LH，FSH的峰值变化，对于女孩可行B超监测卵巢、子宫的大小，这些临床资料有助于判断疗效。(5) 适时停止治疗。在用GnRH-A治疗中，何时停止治疗对其最终身高很重要。Bereellon[7]等提示停止治疗时骨龄<12 a者最终身高比停止治疗时骨龄>12 a者最终身高高出7 cm左右，因为当骨龄在12 a左右时，骨还有生长剩余能力，因此在此时停止治疗是最佳的，可以提高其最终身高。
, 百拇医药
GnRH-A治疗的副作用 予GnRH-A治疗儿童性早熟除了极少数病儿会影响肝功能，局部注射部位疼痛、硬结或发红之外，在女孩中约有28.5%会出现一过性的阴道出血，极少数病儿不仅在第1个疗程中出现，而且在以后几个疗程也可能会发生，有时出血量也可能较多。但由于这是自发性的，不需要进一步治疗，可短期的对症处理[8]。另外，予GnRH-A治疗女孩性早熟，可能会引起多囊性卵泡出现，但很多学者对予GnRH-A治疗的女孩进行检查，并未发现这种情况。
予GnRH-A治疗是否会影响病儿以后的青春发育，这是很多家长最关心的问题。Jay等[9]等对46位予GnRH-A治疗至少2 a的真性性早熟女孩随访，提示平均停止治疗1.2 a来月经，月经来后1 a 50 %女孩有排卵，2 a以后90 %女孩有排卵，与正常青春发育的女孩相似。因此予GnRH-A治疗不会影响HPGA的发育。
[参考文献]
, 百拇医药
[1] Styne MD. New aspects in the diagnosis [J]. Pediatr Clin North Am, 1997,44:505-529.
[2] Jensen AM, Brocks V, Holm K, Laursen EM. Central precocious puberty in girls: internal genitalia before, during and after teatment with long-acting gonadotropin-releasing hormone analogues[J]. J Pediatr, 1998,132:105-108.
[3] Xhrouet-Heinrichs D, Lagrou K, Heinrichs C, et al. Longitudinal study of behavioral and affective patterns in girls with central precocious puberty during long-acting triptorelin therapy[J]. Acta Paediatr, 1997,86:808-815.
, 百拇医药
[4] Tanaka T, Satoh M, Yasunaga T, Horikawa R, Tanae A, Hibi I. GH and GnRH analog treatment in children who enter puberty at short stature[J]. J Pediatr Endocrinol Metab,1997,10:623-628.
[5] Kauli R, Galatzer A, Kornreich L, Lazar L, Pertzelan A, Laron Z. Final height of girls with central precocious puberty, untreated versus treated with cyproterone acetate or GnRH analogue. A comparative study with re-evaluation of preictions by the Bayley-Pinneau method[J]. Horm Res,1997,47(2):54-61.
, 百拇医药
[6] Paul D, Conte FA, Grumbach MM, Kaplan SL. Long-term effect of gondadotropin-releasing hormone agonist therapy on final and near-final height in 26 children with true precocious puberty treated at a median age of less than 5 years[J]. J Clin Endocrinol Metab,1995,80:546-551.
[7] Bertelloni S, Baroncelli GI, Sorrentino MC, Perri G, Saggese G. Effect of central precocious puberty and gonadotropin-releasing hormone analogue treatment on peak bone mass and final height in females[J]. Eur J Pediatr,1998,157:363-376.
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[8] Yeshaya A, Kauschansky A, Orivieto R, Varsano I, Nussinovitch M, Ben-Rafael Z. Prolonged vaginal bleeding during central precocious puberty therapy with a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist[J]. Acta Obstet Gynecol Scand,1998,77:327-329.
[9] Jay N, Joan Mansfield M, Blizzared RM, et al. Ovulation and menstrual function of adolescent girls with central precocious puberty after therapy with gonadotropin-releasing hormone agonists[J]. J Clin Endocrinol Metab,1992,75:890-894.
[收稿日期]1999-06-11 [接受日期]1999-09-19, http://www.100md.com
单位：嵇若旭(上海市第二医科大学 附属新华医院 儿科，上海 200092)；沈永年(上海市儿科医学研究所，上海 200092)
关键词：促性腺素释放素；性成熟；学龄前儿童；儿童发育障碍；身高
中国新药与临床杂志000434 [摘要] 促性腺素释放素类似物(GnRH-A)能阻止天然促性腺素释放素的效应，抑制下丘脑-垂体-性腺轴的活动，使性激素分泌减少，从而使真性性早熟病儿第2性征逐渐退缩，骨龄生长减慢，改善最终身高。在予GnRH-A治疗时要掌握其适应证，规则、足量用药，适时停药，这对提高疗效很重要。
[中图分类号]R977.12; R725.8
[文献标识码]A
, 百拇医药 [文章编号]1007-7669(2000)04-0324-03
儿童性早熟(precocious puberty)是指青春期提早出现，即男性10 a以前，女性在8 a以前出现性腺增大和第2性征。因下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)提早发动引起者称真性性早熟。女性表现为体形丰满，骨盆加宽，乳房增大，乳头、乳晕色泽变深，出现阴毛和月经；男性表现为肩部增宽，睾丸增大，阴茎变粗，阴囊增大，出现阴毛和排精。另外，心理行为亦有重大变化，萌发自我意识，摆脱对父母的依赖，有自尊心，情绪变化大，易出现激动、烦躁和焦虑等情绪变化。性早熟中约有86 %女性和15 %男性HPGA过早发育成熟，属于特发性早熟，其中约15 %～20 %病例发生于2.5 a以前，常有家族倾向，其余继发于颅内肿瘤、颅内感染后、多发性骨纤维性发育不良伴性早熟综合征(MuCune-Albright综合征)、异位产生促性腺素肿瘤和甲状腺功能减退等。性早熟的病儿因性激素分泌增加，身高增长速率加快，骨成熟率加速，致病儿早期身材较高，但由于骨骺提早融合最终身高明显较正常身高矮小。统计显示未治疗的真性性早熟，女孩身高在151～155 cm；男孩在145～155 cm，平均为149.5 cm±4.1 cm，比双亲的平均身高矮，比父亲更矮[1]。近年来，引进促性腺素释放素类似物(gonadotropin releasing hormone analogus, GnRH-A)，特别是慢释放衍生物，从根本上改变性早熟的治疗。
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促性腺素释放素类似物是在天然的GnRH分子结构上进行修饰而合成的一种肽类物质，它通过改变GnRH的结构，使其能与GnRH受体有较强的亲和力。有的GnRH-A虽与GnRH受体亲和力增强，但不具有GnRH刺激分泌促性腺素、性激素的生物作用。有的GnRH-A作用较天然GnRH强200倍，其对HPGA的功能影响随给药方式不同而有兴奋或抑制作用。小剂量脉冲式给药，药物与垂体LHRH受体结合，形成激素受体复合物，产生一系列的生物效应，促使垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和促黄体激素(LH)，然后作用于性腺，促使卵巢卵泡发育成熟，合成和分泌雌激素和少量雄激素；或促使雄性生精细胞成熟，合成和分泌雄激素和少量雌激素。如大剂量或长期持续给药，虽与LHRH受体结合，但只是过多占据、消耗受体，而不启动生物效应，故对垂体-性腺不起兴奋作用，相反起抑制作用，垂体FSH，LH分泌减少，性腺功能低下，卵巢发育障碍，成熟卵泡数减少，甾体激素分泌减少。因此GnRH-A治疗儿童真性性早熟相当于药物性去卵巢(medical oophorectomy)。
GnRH-A治疗儿童真性性早熟后的变化 许多研究支持GnRH-A对HPGA有高度特异抑制作用，它阻止天然GnRH的效应，抑制促性腺激素的分泌，使软骨生长作用减慢，随之发生骨骼生长速度和骨髓成熟减慢，增加病儿最终身高，减少忧郁、烦燥和使第2性征减轻或消失。
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1 治疗后内分泌激素的变化
1.1 性激素的变化 真性性早熟儿童血FSH，LH，睾酮(T)及雌二醇(E2)含量均较正常同龄儿升高，予GnRH-A治疗后可降至青春期前水平。一般如女童血E2<36 pmol*L-1，男孩血T<0.7 pmol*L-1示性腺抑制。尿促性腺素水平也可反映病儿性激素水平，但是不够敏感。另外，治疗前后LHRH激发试验结果是不同的，治疗前LH，FSH峰值较基础值高2倍或更高，而治疗后LH，FSH峰值可明显下降。
1.2 其他与生长有关的内分泌激素及骨代谢指标的变化 性早熟病儿对于其实际年龄，血胰岛素样生长因子(IGF-1)与正常对照相比是升高的，予GnRH-A治疗后，其水平可降至对于其骨龄来讲的正常范围之内。另外性早熟病儿生长激素(GH)分泌水平与正常儿童相比亦是升高的，予GnRH-A治疗后可减少GH分泌，特别是夜间的GH分泌，同时GH激发试验的峰值亦降低。在予GnRH-A治疗过程中，血GH的水平和生长激素结合蛋白(GHBP)的活性比血IGF-1的水平和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)的活性影响生长速率的作用更大。此外，性早熟病儿的腰椎骨密度(BMD)明显高于正常对照组，予GnRH-A治疗后，BMD逐渐下降，治疗2 a后降至正常范围。而且在整个治疗过程中，骨转化生长指标如骨碱性磷酸酶、骨钙素、前胶原Ⅰ羧基端附加肽(PICP)等均下降。
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2 治疗后第2性征的改变 真性性早熟儿童因促性腺素水平升高，可以出现第2性征和性腺增大。予GnRH-A治疗后，随着性激素水平下降，病儿第2性征可逐渐退缩。男孩表现为阴毛变细，睾丸变小，阴茎勃起和遗精频率减少，进攻性行为消失；女孩表现为乳房变小，阴毛减少，月经停止，子宫、卵巢体积变小。Jensen[2]等对33个真性性早熟女童进行B超检查示，治疗前50 %病儿子宫、卵巢体积增大；治疗3 mo后，子宫和卵巢的平均体积明显缩小，且原有卵泡出现者均退化。停止治疗后再随访，发现子宫、卵巢体积保持在正常范围内。另外大多数性早熟病儿对自己的第2性征特别“关心”，会显得焦虑不安、恐惧、忧郁、孤僻，甚至有极端行为，特别是女孩对自己的乳房发育非常敏感。Xhrouet[3]等对20个真性性早熟女孩的行为情感作了调查研究，其中15个予GnRH-A治疗，5个未予治疗。调查表明所有病儿都非常注意自己与正常同龄儿的不同之处，特别是乳房大小。在予GnRH-A治疗的15个女孩中，5个女孩乳房缩小或不再增大，她们与其他病儿相比，不再感到烦恼。因此予GnRH-A治疗性早熟儿童，使其第2性征消退，对儿童的心理发育有一定的积极作用。
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3 治疗后身高的改变 予GnRH-A治疗性早熟，随着性激素及其他一些与生长有关的内分泌激素水平的变化，骨转化下降，骨成熟速率明显减慢，生长速度减慢，σBA/σCA值下降。Tanaka[4]报道示在予GnRH-A治疗过程中，男孩的骨龄很少超过14 a，女孩的骨龄很少超过13 a；当男孩的骨龄达12 a，女孩的骨龄达10.5 a后，骨成熟明显减慢，男孩的骨成熟平均速率为0.48，女孩的骨成熟平均速率为0.56。但在治疗过程中，身高增长速率无明显减慢，仍保持在3～5 cm*a-1。骨龄生长减慢，可提高预测身高，改善最终身高。Kauli[5]等统计了102位真性性早熟女孩的治疗情况，其中28例未经治疗，26例予环丙孕酮(cyproterone)治疗，48例予GnRH-A治疗。未治疗者最终身高低于靶身高近10 cm，予环丙孕酮治疗者最终身高与靶身高相似，而予GnRH-A治疗者最终身高高于靶身高。另外，予GnRH-A治疗者最终身高比未治疗或用环丙孕酮治疗者均高，比未治疗者将高出近10 cm。另外，有较多学者认为予GnRH-A治疗后的性早熟病儿，虽然其最终身高仍矮于父母的平均身高，但治疗后的预测身高比治疗前的预测身高要高，其最终身高亦比治疗前预测身高要高。
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GnRH-A治疗的给药方式 GnRH-A给药方式可以是肌内注射或皮下注射或鼻内注射。鼻内注射疗效较差，因此很少应用。国内应用的GnRH-A如亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triporelin,商品名达必佳，达菲林)均为每支3.75 mg。一般用量为：体重大于20 kg者，每28 d注射1支；体重小于20 kg者，每28 d注射0.5支。
予GnRH-A治疗的注意事项 在予GnRH-A治疗性早熟儿童中，为提高疗效要注意以下几个问题：(1) 如果为继发性性早熟病儿，先要治疗原发病，例如颅内肿瘤先要手术切除。(2) 在治疗前，要确定该病儿是否需要予GnRH-A治疗。在治疗前，要明确该病儿性早熟类型，如为假性性早熟者予GnRH治疗无效。另外有一些性早熟病儿其发育过程较缓慢，其血性激素水平和IGF-1浓度正常或稍增高，最终身高与预测身高、父母间靶身高相似，因此这些病儿往往不需要予GnRH-A治疗。还有一些女孩因乳房发育就诊，是性早熟的乳房早发育还是单纯性乳房早发育，需要临床密切随访，不急于治疗。(3) 明确诊断需要予GnRH-A治疗者要尽早。有些病儿用GnRH-A治疗后，最终身高与治疗前预测身高相比增长不明显，与治疗太晚有关。Paul[6]对26个性早熟病儿的最终身高作分析示：5 a前予GnRH-A治疗者最终身高为(164.3±7.7) cm，治疗较晚者最终身高为(157.6±6.6) cm，未经治疗的最终身高为(152.7±8.6) cm。因此治疗越早，疗效越好。(4) 要规则、足量治疗，定期随访。不规则或不足量的随心所欲的治疗，不但不会抑制性激素水平，反而可致血性激素水平升高，影响疗效。因此在予GnRH-A治疗过程中，监测血E2，T水平非常重要。另外每隔1～3 mo随访观察其身高、第2性征、骨龄、GnRH激发试验中LH，FSH的峰值变化，对于女孩可行B超监测卵巢、子宫的大小，这些临床资料有助于判断疗效。(5) 适时停止治疗。在用GnRH-A治疗中，何时停止治疗对其最终身高很重要。Bereellon[7]等提示停止治疗时骨龄<12 a者最终身高比停止治疗时骨龄>12 a者最终身高高出7 cm左右，因为当骨龄在12 a左右时，骨还有生长剩余能力，因此在此时停止治疗是最佳的，可以提高其最终身高。
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GnRH-A治疗的副作用 予GnRH-A治疗儿童性早熟除了极少数病儿会影响肝功能，局部注射部位疼痛、硬结或发红之外，在女孩中约有28.5%会出现一过性的阴道出血，极少数病儿不仅在第1个疗程中出现，而且在以后几个疗程也可能会发生，有时出血量也可能较多。但由于这是自发性的，不需要进一步治疗，可短期的对症处理[8]。另外，予GnRH-A治疗女孩性早熟，可能会引起多囊性卵泡出现，但很多学者对予GnRH-A治疗的女孩进行检查，并未发现这种情况。
予GnRH-A治疗是否会影响病儿以后的青春发育，这是很多家长最关心的问题。Jay等[9]等对46位予GnRH-A治疗至少2 a的真性性早熟女孩随访，提示平均停止治疗1.2 a来月经，月经来后1 a 50 %女孩有排卵，2 a以后90 %女孩有排卵，与正常青春发育的女孩相似。因此予GnRH-A治疗不会影响HPGA的发育。
[参考文献]
, 百拇医药
[1] Styne MD. New aspects in the diagnosis [J]. Pediatr Clin North Am, 1997,44:505-529.
[2] Jensen AM, Brocks V, Holm K, Laursen EM. Central precocious puberty in girls: internal genitalia before, during and after teatment with long-acting gonadotropin-releasing hormone analogues[J]. J Pediatr, 1998,132:105-108.
[3] Xhrouet-Heinrichs D, Lagrou K, Heinrichs C, et al. Longitudinal study of behavioral and affective patterns in girls with central precocious puberty during long-acting triptorelin therapy[J]. Acta Paediatr, 1997,86:808-815.
, 百拇医药
[4] Tanaka T, Satoh M, Yasunaga T, Horikawa R, Tanae A, Hibi I. GH and GnRH analog treatment in children who enter puberty at short stature[J]. J Pediatr Endocrinol Metab,1997,10:623-628.
[5] Kauli R, Galatzer A, Kornreich L, Lazar L, Pertzelan A, Laron Z. Final height of girls with central precocious puberty, untreated versus treated with cyproterone acetate or GnRH analogue. A comparative study with re-evaluation of preictions by the Bayley-Pinneau method[J]. Horm Res,1997,47(2):54-61.
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[6] Paul D, Conte FA, Grumbach MM, Kaplan SL. Long-term effect of gondadotropin-releasing hormone agonist therapy on final and near-final height in 26 children with true precocious puberty treated at a median age of less than 5 years[J]. J Clin Endocrinol Metab,1995,80:546-551.
[7] Bertelloni S, Baroncelli GI, Sorrentino MC, Perri G, Saggese G. Effect of central precocious puberty and gonadotropin-releasing hormone analogue treatment on peak bone mass and final height in females[J]. Eur J Pediatr,1998,157:363-376.
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[8] Yeshaya A, Kauschansky A, Orivieto R, Varsano I, Nussinovitch M, Ben-Rafael Z. Prolonged vaginal bleeding during central precocious puberty therapy with a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist[J]. Acta Obstet Gynecol Scand,1998,77:327-329.
[9] Jay N, Joan Mansfield M, Blizzared RM, et al. Ovulation and menstrual function of adolescent girls with central precocious puberty after therapy with gonadotropin-releasing hormone agonists[J]. J Clin Endocrinol Metab,1992,75:890-894.
[收稿日期]1999-06-11 [接受日期]1999-09-19, http://www.100md.com