异位妊娠的早期诊治近况
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作者：李梅英
单位：李梅英(广西玉林市第一人民医院，广西玉林537000)
关键词：异位妊娠；急腹症；诊断；治疗学
右江民族医学院学报0004136 中图分类号：R714.22 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0662-03
异位妊娠是妇科常见的急腹症，近年其发病率有上升的趋势。随着血β-HCG放免测定及高分辨的阴道B超和腹腔镜的应用，使异位妊娠的早期确诊率大大提高，能有条件选择比较恰当的治疗方式，从而减少威胁生命的出血性休克和并发症，并可保留生育功能。
1 异位妊娠的早期诊断
关于早期异位妊娠的定义，虽然目前尚不明确统一，但一般是指胎块仍局限在输卵管内，尚无破裂[1]。患者常常没有明显的症状和体征，很易被医生漏诊。异位妊娠的早期诊断除需根据临床症状、体征外，科学、合理地应用各种辅助检查是很重要的。
, 百拇医药
1.1 HCG测定 绒毛膜促性腺激素(HCG)在正常宫内孕时可在排卵后8～10天孕妇血清中测出，异位妊娠时，可能由于孕卵种植早，测出血清中的HCG较正常宫内妊娠早。血HCG测定以β-HCG放免测定的敏感性和特异性为高。β-HCG放免单次测定能区别是否妊娠，但不易区别正常或病理妊娠。在正常早期宫内妊娠，正常发育的绒毛所分泌的HCG量很大，每天滴度不断快速上升，48h上升66%以上。而在异位妊娠，由于输卵管肌层菲薄，血供不良，HCG分泌量较低，每天升高幅度较小，48h上升不足50%[2]，但一部分无症状的早期异位妊娠患者，最初HCG值上升正常，这些患者很难与正常早期宫内妊娠区别。因此对疑有异位妊娠的患者应作血HCG连续测定，动态观察增长速度，以鉴别是宫内妊娠或异位妊娠。HCG测定是一项很重要的诊断指标，但需结合其它诊断方法综合判断。
1.2 孕酮测定 异位妊娠的患者血孕酮水平低已被公认，故可作为异位妊娠的早期诊断方法之一。孕酮的测定可受很多因素影响。每个实验室必须建立自己的判断界限。龚健[3]对36例早期异位妊娠与30例正常宫内早期妊娠妇女，进行血孕酮检测，并以63nmol/L作为临界值，其区别异位妊娠与宫内妊娠的诊断效率达90%。但杜成杰等[4]通过对101例异位妊娠、49例早期正常宫内妊娠、24例先兆流产及32例难免流产妇女血孕酮检测，结果血孕酮水平平值在异位妊娠与正常宫内妊娠、先兆流产三组之间有明显差异，异位妊娠与难免流产之间无明显差异，且异位妊娠孕酮水平值与部分正常宫内妊娠、先兆流产、难免流产患者的孕酮水平值有交错。故不能单凭血孕酮的水平值来鉴别异位妊娠或宫内妊娠。血孕酮只能作为分析诊断的参考。
, 百拇医药
1.3 超声检查 B型超声检查有腹式或阴式，阴道超声的分辨力高于腹式，以彩色多普勒阴道超声更为先进。正常宫内妊娠6周左右，阴道B超即可显示宫内妊娠囊的双环征图像，但必须注意与假孕囊区别[5]。异位妊娠时子宫内膜呈蜕膜变化，或有积血，在10%～20%的患者中有可能形成假妊娠囊样改变。异位妊娠显像取决于异位包块的大小，有无破裂、流产及腹腔内出血。未破裂型异位妊娠附件区可见完整的妊娠囊，内有胎芽，月份稍大者有时可见胎心搏动，腹部B超检查发现上述可靠征象者约10%，阴道超声约占17%～21%[6]。多数病人附件区呈囊性或混合性包块，需仔细辨别卵巢，应以卵巢囊肿、巧克力囊肿或肠袢鉴别。子宫直肠陷凹或盆腔内有时可见游离的液性暗区，常是非特异性的。B超结合血HCG测定对诊断异位妊娠更有意义。
1.4 刮宫术 当各项检查均支持妊娠的诊断，且血HCG水平及动态变化，以及血孕酮值均提示异常妊娠，但不能鉴别是宫内妊娠流产或异位妊娠，则可进行刮宫术。如刮出物有绒毛，基本可排除异位妊娠。若刮出物无绒毛，刮宫后12～24h血HCG仍升高，可诊断为异位妊娠。故刮宫后，追踪血HCG很重要。据Stovall等[7]报道，刮宫后HCG下降≥15%，即使为异位妊娠，也无一例再发生异位妊娠破裂的危险。
, 百拇医药
1.5 后穹窿穿刺 后穹窿穿刺是一种传统的诊断腹腔内出血简易快速的方法。程玉兰等[8]报道，后穹窿穿刺的阳性率在破裂型达85%，在未破型达65%。如结合血HCG能提高其诊断的特异性。
1.6 腹腔镜检查 在大多数情况下，根据血HCG、血孕酮、阴道B超或刮宫术，即可对早期异位妊娠作出诊断，不必经过腹腔镜检查。对一部分疑难的病例或异位包块较大估计药物治疗困难，决定同时行腹腔镜下手术时应用。腹腔镜可以直接观察子宫及输卵管的形态变化作出明确诊断。在其早期受累的部位尚无形态学变化前，腹腔镜也可以造成漏诊。
2 异位妊娠的早期治疗
2.1 药物保守治疗 随着现代检测技术的进展，早期未破裂型异位妊娠的诊断率不断提高，为药物治疗成功创造了条件。使很多异位妊娠的治疗，从以手术为主转向药物保守治疗为主[9]。
, 百拇医药
药物保守治疗的适应证[10]为：①输卵管妊娠直径不超过3cm；②输卵管妊娠未破裂或流产；③无明显内出血；④血β-HCG<3000U/L。
2.1.1 药物治疗的方法 中药治疗：祖国医学将异位妊娠归为瘀症，故中药治疗异位妊娠原理为活血化瘀[11]。常用药物有丹参、赤芍、三棱、莪术、乳香、没药、天花粉等。中药治疗异位妊娠虽然取得一定疗效，但由于中药杀胚作用不甚满意，治疗时间长，胎盘绒毛不能迅速变性坏死，易致内出血[12]。化学疗法：氨甲喋呤(MTX)是一种对滋养细胞高度敏感的药物，可以抑制滋养细胞增殖，并致死亡。1982年TanaKa首次报道用MTX治疗输卵管间质部妊娠成功。以后在临床上应用日益增多，目前MTX已成为最常用的药物。
MTX用药途径有全身和局部用药。MTX用量各学者报道不一。全身用药一般以MTX 0.4mg/kg.d-1，肌肉或静脉注射，5天为1疗程，如1疗程后HCG尚未转阴，间隔1周后开始第2疗程。另还有以MTX 50mg/m2作为单次肌肉注射。局部用药方法有在腹腔镜下或宫腔镜或阴道B超指导下经阴道作妊娠包块内注射，也有经宫颈导管通过宫腔由输卵管开口注射，MTX用量为每次10～50mg。
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全身性用药与局部用药各有其优缺点：①全身性用药简而易行。局部用药须使用腹腔镜、宫腔镜或阴道B超，需要操作人员熟练的技术。②全身性用药有一定的毒副作用。局部注射虽然可使局部药物浓度高，效果加强，但如注入胚泡的血管内，也会产生一定的副作用。两种方法的成功率较一致，大多数在80%～90%[3]。
其它药物：除MTX、中药外，尚有其它一些药物试用于治疗异位妊娠。如RU486、前列腺素F2a、高渗葡萄糖、5-FU、放线菌素D等。近年国内外已有应用口服米非司酮(RU486)，治疗早期异位妊娠并获得成功的报道[13]。RU486是一种作用于受体水平的新型抗孕酮药物，与孕酮受体的亲和力比孕激素强5倍。主要作用于子宫内膜受体，能与内源性孕酮竞争结合受体，产生较强的抗孕酮作用，引起蜕膜和绒毛变性，导致出血，阻止胚胎发育。正是利用RU486这一特点而用于治疗早期异位妊娠。林晓华等[14]报道用不同剂量的RU486治疗未破裂型异位妊娠26例，25例成功。邱仙华等[15]通过对4种药物治疗早期异位妊娠的疗效和副作用进行比较研究，结果RU486与MTX的疗效相近，且其副作用最小。RU486与MTX的作用机理不同，若两者联合应用有可能取长补短，进一步提高疗效，减少用药剂量，减轻毒副反应，缩短疗程，值得进一步研究。
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2.1.2 监测指标 用药期间应对患者的临床征象、血β-HCG水平及B超检查等指标进行严密观察，以了解药物是否对病情产生了预期的效果。如疗效反应太慢，可追加一次全身性用药。一般用药5～7天后HCG浓度开始逐渐下降，胎心逐渐消失，胎囊萎缩。如果HCG不下降或又升高或胎囊增大，应及时选择手术治疗。另用药后3个月还应行子宫输卵管造影，以了解输卵管通畅情况。
2.2 手术治疗
2.2.1 传统手术 对输卵管妊娠的传统手术方法，大部分是开腹行患侧输卵管切除术，对未破裂的早期异位妊娠，特别是要保留生育功能者，一律行输卵管切除已不适合[16]。近年由于显微外科技术的发展，改进了剖腹手术方式，根据受精卵着床部位及输卵管病变情况选择不同的保守性手术，若为伞部妊娠可行胚胎挤出术；壶腹部妊娠行切开取出胚胎；峡部妊娠行病变切除及断端吻合。使术后妇女生殖能力有所提高。
2.2.2 腹腔镜手术 腹腔镜手术治疗输卵管妊娠已被认为是目前最佳的方法[17]。根据患者是否需要再育、输卵管妊娠部位、病灶大小、破裂与否、内出血量、术中止血成功与否采用不同的手术方法。保守性手术方式有吸引取胎术，输卵妊娠部位切开取胎术。术后输卵管再通率可达80%以上。由于腹腔镜手术有损伤小、恢复快、术后粘连少等优点，所以再次异位妊娠发生率比剖腹手术明显低，仅为0～14%，而剖腹手术高达20%～25%[18]。保守性手术后，还要继续监测血HCG的变化，注意胚胎未取净造成继发出血。如腹腔镜下见输卵管妊娠已破裂，且出血活跃，或不需保留输卵管者，应行根治性输卵管切除术。
, 百拇医药
参考文献：
[1] 连利娟.早期异位妊娠的诊断和治疗[J].中华妇产科杂志，1995；30：246.
[2] Stovall TG, Ling FW. Single dose methotraxate: an expended clinical trial [J]. Am J Obstet Gynecol，1993；168：1759.
[3] 龚健.血清孕酮水平在诊断异位妊娠中的价值[J].中华妇产科杂志，1993；28：100.
[4] 杜成杰，石一复，罗勤，等.血清孕酮及β-HCG沉淀诊断异位妊娠的价值[J].中国实用妇科与产科杂志，1997；(1)：35.
[5] 凌梅立.异位妊娠的超声图像诊断[J].实用妇产科杂志，1996；(4)：170.
, 百拇医药
[6] 刘珠凤，黄荣丽.异位妊娠的早期诊断方法[J].中国实用妇科与产科杂志，1998；(1)：52.
[7] Stovall TG, Ling FW, Carson SA, et al. Serum pro gesterone and uterine curettage in differential diagnosis of ectopic pregnacy [J]. Fertil，1992；57：456.
[8] 程玉兰，高眉扬.浅评后穹窿穿刺术对输卵管妊娠诊断的临床价值[J].广东医学，1992；13：308.
[9] 李自新.早期异位妊娠的治疗动态[J].中华妇产科杂志，1994；29(9)：568.
[10] 乐杰.妇产科学[M].第4版.北京：人民卫生出版社，1997：104～110.
, 百拇医药
[11] 高湘.强华化瘀方案治疗宫外孕45例分析[J].实用妇产科杂志，1993；(9)：181.
[12] 吴银雪.异位妊娠的保守治疗[J].实用妇产科杂志，1996；(4)：188.
[13] 戴钟英.异位妊娠的保守治疗[J].实用妇产科杂志，1996；(4)：179.
[14] 林晓华，朱勇.米非司酮在治疗异位妊娠的应用[J].现代妇产科进展，1997；1：81.
[15] 邱仙华，辜荣飞，方爱华，等.异位妊娠药物治疗的四种方法比较[J].中华妇产科杂志，1998；33(5)：293.
[16] 常立达.异位妊娠诊断和治疗的新进展[J].国外医学(妇产科学分册)，1994；21：250.
[17] Semm K, Pelviscopy-operative. Kiel Germany: Guidelines [M]. Wisapco，1992：3.
[18] Murphy AA. operarive laparoscopy versus Laparotomy for the management of ectopic pregnancy: a prospective trial Fertil steril [J]，1992；57：1108.
收稿日期：1999-08-31, http://www.100md.com
单位：李梅英(广西玉林市第一人民医院，广西玉林537000)
关键词：异位妊娠；急腹症；诊断；治疗学
右江民族医学院学报0004136 中图分类号：R714.22 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0662-03
异位妊娠是妇科常见的急腹症，近年其发病率有上升的趋势。随着血β-HCG放免测定及高分辨的阴道B超和腹腔镜的应用，使异位妊娠的早期确诊率大大提高，能有条件选择比较恰当的治疗方式，从而减少威胁生命的出血性休克和并发症，并可保留生育功能。
1 异位妊娠的早期诊断
关于早期异位妊娠的定义，虽然目前尚不明确统一，但一般是指胎块仍局限在输卵管内，尚无破裂[1]。患者常常没有明显的症状和体征，很易被医生漏诊。异位妊娠的早期诊断除需根据临床症状、体征外，科学、合理地应用各种辅助检查是很重要的。
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1.1 HCG测定 绒毛膜促性腺激素(HCG)在正常宫内孕时可在排卵后8～10天孕妇血清中测出，异位妊娠时，可能由于孕卵种植早，测出血清中的HCG较正常宫内妊娠早。血HCG测定以β-HCG放免测定的敏感性和特异性为高。β-HCG放免单次测定能区别是否妊娠，但不易区别正常或病理妊娠。在正常早期宫内妊娠，正常发育的绒毛所分泌的HCG量很大，每天滴度不断快速上升，48h上升66%以上。而在异位妊娠，由于输卵管肌层菲薄，血供不良，HCG分泌量较低，每天升高幅度较小，48h上升不足50%[2]，但一部分无症状的早期异位妊娠患者，最初HCG值上升正常，这些患者很难与正常早期宫内妊娠区别。因此对疑有异位妊娠的患者应作血HCG连续测定，动态观察增长速度，以鉴别是宫内妊娠或异位妊娠。HCG测定是一项很重要的诊断指标，但需结合其它诊断方法综合判断。
1.2 孕酮测定 异位妊娠的患者血孕酮水平低已被公认，故可作为异位妊娠的早期诊断方法之一。孕酮的测定可受很多因素影响。每个实验室必须建立自己的判断界限。龚健[3]对36例早期异位妊娠与30例正常宫内早期妊娠妇女，进行血孕酮检测，并以63nmol/L作为临界值，其区别异位妊娠与宫内妊娠的诊断效率达90%。但杜成杰等[4]通过对101例异位妊娠、49例早期正常宫内妊娠、24例先兆流产及32例难免流产妇女血孕酮检测，结果血孕酮水平平值在异位妊娠与正常宫内妊娠、先兆流产三组之间有明显差异，异位妊娠与难免流产之间无明显差异，且异位妊娠孕酮水平值与部分正常宫内妊娠、先兆流产、难免流产患者的孕酮水平值有交错。故不能单凭血孕酮的水平值来鉴别异位妊娠或宫内妊娠。血孕酮只能作为分析诊断的参考。
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1.3 超声检查 B型超声检查有腹式或阴式，阴道超声的分辨力高于腹式，以彩色多普勒阴道超声更为先进。正常宫内妊娠6周左右，阴道B超即可显示宫内妊娠囊的双环征图像，但必须注意与假孕囊区别[5]。异位妊娠时子宫内膜呈蜕膜变化，或有积血，在10%～20%的患者中有可能形成假妊娠囊样改变。异位妊娠显像取决于异位包块的大小，有无破裂、流产及腹腔内出血。未破裂型异位妊娠附件区可见完整的妊娠囊，内有胎芽，月份稍大者有时可见胎心搏动，腹部B超检查发现上述可靠征象者约10%，阴道超声约占17%～21%[6]。多数病人附件区呈囊性或混合性包块，需仔细辨别卵巢，应以卵巢囊肿、巧克力囊肿或肠袢鉴别。子宫直肠陷凹或盆腔内有时可见游离的液性暗区，常是非特异性的。B超结合血HCG测定对诊断异位妊娠更有意义。
1.4 刮宫术 当各项检查均支持妊娠的诊断，且血HCG水平及动态变化，以及血孕酮值均提示异常妊娠，但不能鉴别是宫内妊娠流产或异位妊娠，则可进行刮宫术。如刮出物有绒毛，基本可排除异位妊娠。若刮出物无绒毛，刮宫后12～24h血HCG仍升高，可诊断为异位妊娠。故刮宫后，追踪血HCG很重要。据Stovall等[7]报道，刮宫后HCG下降≥15%，即使为异位妊娠，也无一例再发生异位妊娠破裂的危险。
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1.5 后穹窿穿刺 后穹窿穿刺是一种传统的诊断腹腔内出血简易快速的方法。程玉兰等[8]报道，后穹窿穿刺的阳性率在破裂型达85%，在未破型达65%。如结合血HCG能提高其诊断的特异性。
1.6 腹腔镜检查 在大多数情况下，根据血HCG、血孕酮、阴道B超或刮宫术，即可对早期异位妊娠作出诊断，不必经过腹腔镜检查。对一部分疑难的病例或异位包块较大估计药物治疗困难，决定同时行腹腔镜下手术时应用。腹腔镜可以直接观察子宫及输卵管的形态变化作出明确诊断。在其早期受累的部位尚无形态学变化前，腹腔镜也可以造成漏诊。
2 异位妊娠的早期治疗
2.1 药物保守治疗 随着现代检测技术的进展，早期未破裂型异位妊娠的诊断率不断提高，为药物治疗成功创造了条件。使很多异位妊娠的治疗，从以手术为主转向药物保守治疗为主[9]。
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药物保守治疗的适应证[10]为：①输卵管妊娠直径不超过3cm；②输卵管妊娠未破裂或流产；③无明显内出血；④血β-HCG<3000U/L。
2.1.1 药物治疗的方法 中药治疗：祖国医学将异位妊娠归为瘀症，故中药治疗异位妊娠原理为活血化瘀[11]。常用药物有丹参、赤芍、三棱、莪术、乳香、没药、天花粉等。中药治疗异位妊娠虽然取得一定疗效，但由于中药杀胚作用不甚满意，治疗时间长，胎盘绒毛不能迅速变性坏死，易致内出血[12]。化学疗法：氨甲喋呤(MTX)是一种对滋养细胞高度敏感的药物，可以抑制滋养细胞增殖，并致死亡。1982年TanaKa首次报道用MTX治疗输卵管间质部妊娠成功。以后在临床上应用日益增多，目前MTX已成为最常用的药物。
MTX用药途径有全身和局部用药。MTX用量各学者报道不一。全身用药一般以MTX 0.4mg/kg.d-1，肌肉或静脉注射，5天为1疗程，如1疗程后HCG尚未转阴，间隔1周后开始第2疗程。另还有以MTX 50mg/m2作为单次肌肉注射。局部用药方法有在腹腔镜下或宫腔镜或阴道B超指导下经阴道作妊娠包块内注射，也有经宫颈导管通过宫腔由输卵管开口注射，MTX用量为每次10～50mg。
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全身性用药与局部用药各有其优缺点：①全身性用药简而易行。局部用药须使用腹腔镜、宫腔镜或阴道B超，需要操作人员熟练的技术。②全身性用药有一定的毒副作用。局部注射虽然可使局部药物浓度高，效果加强，但如注入胚泡的血管内，也会产生一定的副作用。两种方法的成功率较一致，大多数在80%～90%[3]。
其它药物：除MTX、中药外，尚有其它一些药物试用于治疗异位妊娠。如RU486、前列腺素F2a、高渗葡萄糖、5-FU、放线菌素D等。近年国内外已有应用口服米非司酮(RU486)，治疗早期异位妊娠并获得成功的报道[13]。RU486是一种作用于受体水平的新型抗孕酮药物，与孕酮受体的亲和力比孕激素强5倍。主要作用于子宫内膜受体，能与内源性孕酮竞争结合受体，产生较强的抗孕酮作用，引起蜕膜和绒毛变性，导致出血，阻止胚胎发育。正是利用RU486这一特点而用于治疗早期异位妊娠。林晓华等[14]报道用不同剂量的RU486治疗未破裂型异位妊娠26例，25例成功。邱仙华等[15]通过对4种药物治疗早期异位妊娠的疗效和副作用进行比较研究，结果RU486与MTX的疗效相近，且其副作用最小。RU486与MTX的作用机理不同，若两者联合应用有可能取长补短，进一步提高疗效，减少用药剂量，减轻毒副反应，缩短疗程，值得进一步研究。
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2.1.2 监测指标 用药期间应对患者的临床征象、血β-HCG水平及B超检查等指标进行严密观察，以了解药物是否对病情产生了预期的效果。如疗效反应太慢，可追加一次全身性用药。一般用药5～7天后HCG浓度开始逐渐下降，胎心逐渐消失，胎囊萎缩。如果HCG不下降或又升高或胎囊增大，应及时选择手术治疗。另用药后3个月还应行子宫输卵管造影，以了解输卵管通畅情况。
2.2 手术治疗
2.2.1 传统手术 对输卵管妊娠的传统手术方法，大部分是开腹行患侧输卵管切除术，对未破裂的早期异位妊娠，特别是要保留生育功能者，一律行输卵管切除已不适合[16]。近年由于显微外科技术的发展，改进了剖腹手术方式，根据受精卵着床部位及输卵管病变情况选择不同的保守性手术，若为伞部妊娠可行胚胎挤出术；壶腹部妊娠行切开取出胚胎；峡部妊娠行病变切除及断端吻合。使术后妇女生殖能力有所提高。
2.2.2 腹腔镜手术 腹腔镜手术治疗输卵管妊娠已被认为是目前最佳的方法[17]。根据患者是否需要再育、输卵管妊娠部位、病灶大小、破裂与否、内出血量、术中止血成功与否采用不同的手术方法。保守性手术方式有吸引取胎术，输卵妊娠部位切开取胎术。术后输卵管再通率可达80%以上。由于腹腔镜手术有损伤小、恢复快、术后粘连少等优点，所以再次异位妊娠发生率比剖腹手术明显低，仅为0～14%，而剖腹手术高达20%～25%[18]。保守性手术后，还要继续监测血HCG的变化，注意胚胎未取净造成继发出血。如腹腔镜下见输卵管妊娠已破裂，且出血活跃，或不需保留输卵管者，应行根治性输卵管切除术。
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参考文献：
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[4] 杜成杰，石一复，罗勤，等.血清孕酮及β-HCG沉淀诊断异位妊娠的价值[J].中国实用妇科与产科杂志，1997；(1)：35.
[5] 凌梅立.异位妊娠的超声图像诊断[J].实用妇产科杂志，1996；(4)：170.
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[6] 刘珠凤，黄荣丽.异位妊娠的早期诊断方法[J].中国实用妇科与产科杂志，1998；(1)：52.
[7] Stovall TG, Ling FW, Carson SA, et al. Serum pro gesterone and uterine curettage in differential diagnosis of ectopic pregnacy [J]. Fertil，1992；57：456.
[8] 程玉兰，高眉扬.浅评后穹窿穿刺术对输卵管妊娠诊断的临床价值[J].广东医学，1992；13：308.
[9] 李自新.早期异位妊娠的治疗动态[J].中华妇产科杂志，1994；29(9)：568.
[10] 乐杰.妇产科学[M].第4版.北京：人民卫生出版社，1997：104～110.
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[11] 高湘.强华化瘀方案治疗宫外孕45例分析[J].实用妇产科杂志，1993；(9)：181.
[12] 吴银雪.异位妊娠的保守治疗[J].实用妇产科杂志，1996；(4)：188.
[13] 戴钟英.异位妊娠的保守治疗[J].实用妇产科杂志，1996；(4)：179.
[14] 林晓华，朱勇.米非司酮在治疗异位妊娠的应用[J].现代妇产科进展，1997；1：81.
[15] 邱仙华，辜荣飞，方爱华，等.异位妊娠药物治疗的四种方法比较[J].中华妇产科杂志，1998；33(5)：293.
[16] 常立达.异位妊娠诊断和治疗的新进展[J].国外医学(妇产科学分册)，1994；21：250.
[17] Semm K, Pelviscopy-operative. Kiel Germany: Guidelines [M]. Wisapco，1992：3.
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收稿日期：1999-08-31, http://www.100md.com