胃泌素瘤的诊治新进展
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作者：孙凤蓬 宋于刚
单位：第一军医大学珠江医院消化科(510282)
关键词：
广东医学991147 胃泌素瘤也称作Zollinger-Ellison综合征。以往，大多数胃泌素瘤病人往往在出现了广泛肝转移和严重消化性溃疡时才确诊，唯一有效地控制高胃酸分泌的手段是全胃切除，且往往急诊手术，伴有相当的手术期死亡率。目前，由于诊断方法和影像技术的进步，以及高效抑酸药的应用，使得对本病的描述与诊断、肿瘤定位、手术实施、药物治疗诸方面都取得了很大的改观[1]。
大多数胃泌素瘤病人有胃酸分泌增多引起的症状，但不能与一般的消化性溃疡区分，因此在症状发生与确诊之间可能会有3～5a的延搁。腹痛是最常见症状，约40%病人有腹泻，约1/3病人有吞咽困难和烧心等表现。在临床上，对于具有下述特征的十二指肠溃疡病人，需要行进一步的检查：高钙血症或有肾结石，腹泻，多发性溃疡，位于远端十二指肠或空肠的溃疡，有内分泌疾病，尤其是MEN-I家族史，常规药物治疗无效的溃疡[2]。
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1 诊断
1.1 定性诊断 (1)胃液检查：胃泌素瘤病人的高胃泌素血症可刺激胃酸分泌增多。有90%以上病人基础胃酸分泌量(BAO)>15 mEq/h，有70%以上做过胃切除手术的病人BAO>5 mEq/h，一半以上病人BAO与最大胃酸排出量(MAO)比值>0.6。(2)血清胃泌素测定：大部分胃泌素瘤病人血清胃泌素值高。不同实验室间血清胃泌素正常值有所差异，但<50 ng/L可排除本病。基础血清胃泌素值>1 000 ng/L，且血钙正常、无幽门梗阻、肾功能正常、无胃酸缺乏，则可确认胃泌素瘤。在100～1 000 ng/L之间，则宜进一步做激发试验。(3)激发试验：①促胰液素激发试验：该试验结果灵敏度高，副作用少。以2 u/kg体重静脉注射促胰液素，并在注射后的0，2，5，10 min，各抽血样检测血清胃泌素浓度。血清胃泌素值增加>200 ng/L，可诊断胃泌素瘤。迷走神经切除术后、原发性G细胞增生、胃窦留置综合征、以及原发或继发于应用奥美拉唑的胃酸缺乏等，也可使胃泌素值增高，应予排除。②钙激发试验：当病人促胰液素试验阴性、胃酸分泌高、临床又高度怀疑胃泌素瘤时，应用此试验。以每小时54 mg/kg体重的10%葡萄糖酸钙(每小时5 mg/kg体重的钙)持续静脉滴注，3 h滴完，并自注射时始，每半小时抽血1次，检测血清胃泌素浓度。血清胃泌素值增加>395 ng/L为阳性。有高钙血症者忌做此试验，有肾脏病、心脏病者亦慎用。③标准餐试验：予病人进食含蛋白质30 g、脂肪20 g、碳水化合物25 g的标准餐(包括1片面包、200 mL牛奶、50 g奶酪和1个鸡蛋)，并自进餐时始，每半小时抽血1次，检测血清胃泌素浓度，共2 h。胃泌素瘤病人与胃窦留置综合征者血清胃泌素值增高不明显，一般增高小于50%。而原发或继发于胃迷走神经切除术的G细胞增生者，可增高2.5倍以上，十二指肠溃疡病人中度增加[3]。
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1.2 定位诊断 对胃泌素瘤的精确定位有利于确定病灶以便于手术切除治愈；用非剖腹探查方法确定肝转移灶；确定多发肿瘤灶以防手术中遗漏病灶；确定小肝脏转移灶或其它转移灶，以助于确认一部分可手术治愈的病人。(1)腹部超声、CT和MR：属非侵入性检查方法。腹部B超对胃泌素瘤的检出率为14%～25%，CT为20%～60%，MR为20%。这些检查方法的灵敏度与胃泌素瘤大小有关，大于3 cm者可检出70%，1～3 cm之间可检出30%～70%，小于1 cm则检出率近于0。对于小于1 cm的胃泌素瘤，不论在胰腺内，还是在胰腺外的空肠及区域淋巴结，上述方法都难于明确定位。(2)选择性腹腔动脉造影术：应用于超声和CT没有得出肿瘤位置和大小的结论时。选择性腹腔动脉及肠系膜上动脉造影对胃泌素瘤检出率为20%～70%，有研究认为，它比腹部超声和CT的检出率高。造影术与CT结合应用，可使有肝转移病人的检出率达90%[4]。(3)经肝门静脉置管取血检测术和选择性动脉内促胰液素刺激试验(SASI)：经皮经肝穿刺，门静脉内置管，于门静脉各属支取血检测胃泌素值，可知各属支引流区域胃泌素值有否升高的梯度，并据以推测胃泌素瘤的位置。但由于此方法仍不能区别原发或继发性病灶，及不能准确定位十二指肠、淋巴结等肠外病灶，故较少常规用于术前估测胃泌素瘤。SASI先明确供应胃泌素瘤的动脉，然后确定肿瘤位置，可使胃泌素瘤准确定位。将导管选择性插入胰周的胃十二指肠动脉(供应胰头上半部和十二指肠上段)、脾动脉(供应胰体尾部)、和胰十二脂肠上动脉(供应胰头下半部和十二指肠下段)，另将导管插入肝静脉，自动脉导管注入促胰液素30 u，于注射前和注射后20，40，60，90和120 s，分别取肝静脉血检测血清胃泌素值。如胃泌素值比基础值高1倍以上，则提示该胰周动脉供血区内有胃泌素瘤存在。SASI是胃泌素瘤定位的很有价值的方法[5]。(4)生长抑素受体闪烁法(SRS)：胃泌素瘤表面具有特异性生长抑素受体，应用123碘(123I-Octreotide)或111铟(111In-Octreotide)标记的奥曲肽作静脉内注射，以γ-相机摄取闪烁扫描影像并分析。对原发性和转移性胃泌素瘤的定位检出率，比传统的影像定位方法明显提高，可检出92%的肝转移瘤和58%的原发肿瘤，十二指肠和淋巴结胃泌素瘤的检出率为58%，对胰腺内胃泌素瘤的检出率则近于100%[6]。(5)超声内镜检查法(EUS)：超声内镜检查是对胰腺内分泌瘤定位高度敏感和特异的方法，可检出腹部B超和CT阴性的肿瘤，检出率约为82%，且最小可检出直径为2 mm的肿瘤。胃泌素瘤的临床与实验诊断成立后的术前定位时，宜考虑行EUS。(6)手术探查：具有重要价值。术前检查没有对胃泌素瘤定位及发现转移灶，则应剖腹探查。彻底检查胰、胰周区域、十二脂肠、肠系膜、肝和脾，结合施行术中超声、术中内镜十二指肠透照、十二指肠切开，以及术中选择性动脉内促胰液素刺激试验，和术中生长抑素受体闪烁法，有助于发现小的胃泌素瘤[7]。
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2 治疗
胃泌素瘤是有功能的，治疗须针对高胃泌素分泌状态。由于40%～100%的胃泌素瘤为恶性，故须针对肿瘤本身采取措施。
2.1 药物治疗 (1)质子泵抑制剂的应用使胃泌素瘤的内科治疗有了显著进展，它可有效地控制病人高胃酸分泌，其效用显著，持续时间长，服用方便，并使接受全胃切除术的病人大大减少。奥美拉唑用量因人而异，每日20～200 mg，多数病人每日用80 mg以内便可控制高胃酸分泌。应使下次服药前1 h的胃酸排出量低于10 mEq/h，并据此调整用药量。病人应长期用药，除非接受手术治疗后获愈。兰索拉唑每日用量30～165 mg。(2)在质子泵抑制剂应用前，主要应用H2受体拮抗剂抑制胃泌素瘤病人高胃酸分泌。西咪替丁能有效地控制高胃酸分泌，但其用药次数多，量大，常需辅以抗胆碱能药，并有一些副作用(雷尼替丁和法莫替丁副作用罕见)，对有严重食管疾病的胃泌素瘤病人或做过胃大部切除术后的吻合口溃疡，H2受体拮抗效果欠佳。一般西咪替丁每日不超过2.4 g，雷尼替丁不超过1.2 g，法莫替丁不超过250 mg，每日剂量分4次服。(3)长效生长抑素类似物奥曲肽通过直接降低血浆胃泌素水平抑制胃酸分泌，从而有效地控制胃泌素瘤病人高胃酸分泌。但奥曲肽需每日皮下注射2～3次，并且长期应用可能产生胆结石、脂肪泻、腹部不适等副作用[8]。
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2.2 外科手术治疗 (1)彻底手术切除肿瘤是治疗胃泌素瘤的最好方法，可有效地缓减高胃酸分泌状态，并防止肿瘤进展。手术的范围取决于仔细检查和探查后对肿瘤的定位。对不属于MEN-I的胃泌素瘤病人，未发现肝转移，也无手术禁忌者，均应剖腹探查，力争发现并切除肿瘤。如果彻底探查后未发现肿瘤，则不宜采取进一步手术措施。CT和选择性腹腔动脉造影等可发现90%的肝转移瘤，对于单发及局限于一叶者应争取切除。MEN-I病人伴甲状旁腺机能亢进者应考虑行甲状旁腺切除术，但对胃泌素瘤本身的外科治疗效果尚不明了。(2)对于少数不能耐受内科用药治疗，及经长期内科治疗后胃或十二指肠溃疡仍不愈合的病人，可采用全胃切除术，但目前已渐少采用该方法。高选择性胃迷走神经切除术可明显减少胃酸分泌，增强H2受体拮抗剂作用，减少用药剂量，但目前仅作为辅助治疗方法[9]。
2.3 化学疗法 转移性胃泌素瘤只有20%左右可手术切除，且复发率为50%。而且由于高效抑酸药的应用，使得转移瘤病人数增加。因此，有必要对伴转移的胃泌素瘤病人施行化疗。链脲菌素(streptozotocin)对胰腺肿瘤有效。链脲菌素与5-氟尿嘧啶(5-Fu)或与doxorubicin合用可提高化疗反应率，并延长病人寿命。干扰素对转移性类癌瘤及胰腺内分泌瘤有效，奥曲肽可减缓肿瘤的进展，但都不能延长病人生命[8]。
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3 预后
胃泌素瘤预后取决于原发肿瘤大小、部位、肿瘤转移情况。没有发现肿瘤，或做过肿瘤完全切除术的病人，5 a生存率为90%，而有远处转移的病人5 a生存率降为30%[10]。
参考文献
1 Ellison EC. Forty-year appraisal of gastrinoma:back to the future. Ann Surg, 1995, 222(4):511
2 Hirschowitz BI. Zollinger-Ellison syndrome:pathogenesis, diagnosis, and management. Am J Gastroenterol, 1997, 92(4 suppl):44s
, http://www.100md.com 3 Cohen MS, Picus D, Lairmore TC, et al. Prospective study of provocative angiograms to localize functional islet cell tumors of the pancreas. Surgery, 1997, 122:1091
4 Cadiot G, Bonnaud G, Lebtahi R, et al. Usefulness of somatostatin receptor scintigraphy in the management of patients with Zollinger-Ellison syndrome. Gut, 1997, 41:107
5 Jais P, Mignon M, Rehfeld JF, et al. Processing-independent assay of serum gastrin for diagnosis of liver metastases in the Zollinger-Ellison syndrome. Int J Cancer, 1997, 71:308
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6 Termanini B, Gibril F, Doppman JL, et al. Distinguishing small hepatic hemangiomas from vascular liver metastases in gastrinoma: use of a somatostatin-receptor scintigraphic agent. Radiology, 1997, 202:151
7 Termanini B, Gibril F, Reynolds JC, et al. Value of somatostatin receptor scintigraphy:a prospective study in gastrinoma of its effect on clinical management. Gastroenterology, 1997, 112:335
8 Orloff SL, Debas HT. Advances in the management of patients with Zollinger-Ellison syndrome. Surgical Clinics of North America, 1995, 75(3):511
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9 McArthur KE, Richardson CT, Barnett CC, et al. Laparotomy and proximal gastric vogotomy in Zollinger-Ellison syndrome: results of a 16-year prospective study. The American Journal of Gastroenterology, 1996, 91(6):1104
10 Weber HC, Venzon DJ, Lin JT, et al. Determinants of matastatic rate and survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome: a prospective long-term study. Gastroenterology, 1995, 108:1637, 百拇医药
单位：第一军医大学珠江医院消化科(510282)
关键词：
广东医学991147 胃泌素瘤也称作Zollinger-Ellison综合征。以往，大多数胃泌素瘤病人往往在出现了广泛肝转移和严重消化性溃疡时才确诊，唯一有效地控制高胃酸分泌的手段是全胃切除，且往往急诊手术，伴有相当的手术期死亡率。目前，由于诊断方法和影像技术的进步，以及高效抑酸药的应用，使得对本病的描述与诊断、肿瘤定位、手术实施、药物治疗诸方面都取得了很大的改观[1]。
大多数胃泌素瘤病人有胃酸分泌增多引起的症状，但不能与一般的消化性溃疡区分，因此在症状发生与确诊之间可能会有3～5a的延搁。腹痛是最常见症状，约40%病人有腹泻，约1/3病人有吞咽困难和烧心等表现。在临床上，对于具有下述特征的十二指肠溃疡病人，需要行进一步的检查：高钙血症或有肾结石，腹泻，多发性溃疡，位于远端十二指肠或空肠的溃疡，有内分泌疾病，尤其是MEN-I家族史，常规药物治疗无效的溃疡[2]。
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1 诊断
1.1 定性诊断 (1)胃液检查：胃泌素瘤病人的高胃泌素血症可刺激胃酸分泌增多。有90%以上病人基础胃酸分泌量(BAO)>15 mEq/h，有70%以上做过胃切除手术的病人BAO>5 mEq/h，一半以上病人BAO与最大胃酸排出量(MAO)比值>0.6。(2)血清胃泌素测定：大部分胃泌素瘤病人血清胃泌素值高。不同实验室间血清胃泌素正常值有所差异，但<50 ng/L可排除本病。基础血清胃泌素值>1 000 ng/L，且血钙正常、无幽门梗阻、肾功能正常、无胃酸缺乏，则可确认胃泌素瘤。在100～1 000 ng/L之间，则宜进一步做激发试验。(3)激发试验：①促胰液素激发试验：该试验结果灵敏度高，副作用少。以2 u/kg体重静脉注射促胰液素，并在注射后的0，2，5，10 min，各抽血样检测血清胃泌素浓度。血清胃泌素值增加>200 ng/L，可诊断胃泌素瘤。迷走神经切除术后、原发性G细胞增生、胃窦留置综合征、以及原发或继发于应用奥美拉唑的胃酸缺乏等，也可使胃泌素值增高，应予排除。②钙激发试验：当病人促胰液素试验阴性、胃酸分泌高、临床又高度怀疑胃泌素瘤时，应用此试验。以每小时54 mg/kg体重的10%葡萄糖酸钙(每小时5 mg/kg体重的钙)持续静脉滴注，3 h滴完，并自注射时始，每半小时抽血1次，检测血清胃泌素浓度。血清胃泌素值增加>395 ng/L为阳性。有高钙血症者忌做此试验，有肾脏病、心脏病者亦慎用。③标准餐试验：予病人进食含蛋白质30 g、脂肪20 g、碳水化合物25 g的标准餐(包括1片面包、200 mL牛奶、50 g奶酪和1个鸡蛋)，并自进餐时始，每半小时抽血1次，检测血清胃泌素浓度，共2 h。胃泌素瘤病人与胃窦留置综合征者血清胃泌素值增高不明显，一般增高小于50%。而原发或继发于胃迷走神经切除术的G细胞增生者，可增高2.5倍以上，十二指肠溃疡病人中度增加[3]。
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1.2 定位诊断 对胃泌素瘤的精确定位有利于确定病灶以便于手术切除治愈；用非剖腹探查方法确定肝转移灶；确定多发肿瘤灶以防手术中遗漏病灶；确定小肝脏转移灶或其它转移灶，以助于确认一部分可手术治愈的病人。(1)腹部超声、CT和MR：属非侵入性检查方法。腹部B超对胃泌素瘤的检出率为14%～25%，CT为20%～60%，MR为20%。这些检查方法的灵敏度与胃泌素瘤大小有关，大于3 cm者可检出70%，1～3 cm之间可检出30%～70%，小于1 cm则检出率近于0。对于小于1 cm的胃泌素瘤，不论在胰腺内，还是在胰腺外的空肠及区域淋巴结，上述方法都难于明确定位。(2)选择性腹腔动脉造影术：应用于超声和CT没有得出肿瘤位置和大小的结论时。选择性腹腔动脉及肠系膜上动脉造影对胃泌素瘤检出率为20%～70%，有研究认为，它比腹部超声和CT的检出率高。造影术与CT结合应用，可使有肝转移病人的检出率达90%[4]。(3)经肝门静脉置管取血检测术和选择性动脉内促胰液素刺激试验(SASI)：经皮经肝穿刺，门静脉内置管，于门静脉各属支取血检测胃泌素值，可知各属支引流区域胃泌素值有否升高的梯度，并据以推测胃泌素瘤的位置。但由于此方法仍不能区别原发或继发性病灶，及不能准确定位十二指肠、淋巴结等肠外病灶，故较少常规用于术前估测胃泌素瘤。SASI先明确供应胃泌素瘤的动脉，然后确定肿瘤位置，可使胃泌素瘤准确定位。将导管选择性插入胰周的胃十二指肠动脉(供应胰头上半部和十二指肠上段)、脾动脉(供应胰体尾部)、和胰十二脂肠上动脉(供应胰头下半部和十二指肠下段)，另将导管插入肝静脉，自动脉导管注入促胰液素30 u，于注射前和注射后20，40，60，90和120 s，分别取肝静脉血检测血清胃泌素值。如胃泌素值比基础值高1倍以上，则提示该胰周动脉供血区内有胃泌素瘤存在。SASI是胃泌素瘤定位的很有价值的方法[5]。(4)生长抑素受体闪烁法(SRS)：胃泌素瘤表面具有特异性生长抑素受体，应用123碘(123I-Octreotide)或111铟(111In-Octreotide)标记的奥曲肽作静脉内注射，以γ-相机摄取闪烁扫描影像并分析。对原发性和转移性胃泌素瘤的定位检出率，比传统的影像定位方法明显提高，可检出92%的肝转移瘤和58%的原发肿瘤，十二指肠和淋巴结胃泌素瘤的检出率为58%，对胰腺内胃泌素瘤的检出率则近于100%[6]。(5)超声内镜检查法(EUS)：超声内镜检查是对胰腺内分泌瘤定位高度敏感和特异的方法，可检出腹部B超和CT阴性的肿瘤，检出率约为82%，且最小可检出直径为2 mm的肿瘤。胃泌素瘤的临床与实验诊断成立后的术前定位时，宜考虑行EUS。(6)手术探查：具有重要价值。术前检查没有对胃泌素瘤定位及发现转移灶，则应剖腹探查。彻底检查胰、胰周区域、十二脂肠、肠系膜、肝和脾，结合施行术中超声、术中内镜十二指肠透照、十二指肠切开，以及术中选择性动脉内促胰液素刺激试验，和术中生长抑素受体闪烁法，有助于发现小的胃泌素瘤[7]。
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2 治疗
胃泌素瘤是有功能的，治疗须针对高胃泌素分泌状态。由于40%～100%的胃泌素瘤为恶性，故须针对肿瘤本身采取措施。
2.1 药物治疗 (1)质子泵抑制剂的应用使胃泌素瘤的内科治疗有了显著进展，它可有效地控制病人高胃酸分泌，其效用显著，持续时间长，服用方便，并使接受全胃切除术的病人大大减少。奥美拉唑用量因人而异，每日20～200 mg，多数病人每日用80 mg以内便可控制高胃酸分泌。应使下次服药前1 h的胃酸排出量低于10 mEq/h，并据此调整用药量。病人应长期用药，除非接受手术治疗后获愈。兰索拉唑每日用量30～165 mg。(2)在质子泵抑制剂应用前，主要应用H2受体拮抗剂抑制胃泌素瘤病人高胃酸分泌。西咪替丁能有效地控制高胃酸分泌，但其用药次数多，量大，常需辅以抗胆碱能药，并有一些副作用(雷尼替丁和法莫替丁副作用罕见)，对有严重食管疾病的胃泌素瘤病人或做过胃大部切除术后的吻合口溃疡，H2受体拮抗效果欠佳。一般西咪替丁每日不超过2.4 g，雷尼替丁不超过1.2 g，法莫替丁不超过250 mg，每日剂量分4次服。(3)长效生长抑素类似物奥曲肽通过直接降低血浆胃泌素水平抑制胃酸分泌，从而有效地控制胃泌素瘤病人高胃酸分泌。但奥曲肽需每日皮下注射2～3次，并且长期应用可能产生胆结石、脂肪泻、腹部不适等副作用[8]。
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2.2 外科手术治疗 (1)彻底手术切除肿瘤是治疗胃泌素瘤的最好方法，可有效地缓减高胃酸分泌状态，并防止肿瘤进展。手术的范围取决于仔细检查和探查后对肿瘤的定位。对不属于MEN-I的胃泌素瘤病人，未发现肝转移，也无手术禁忌者，均应剖腹探查，力争发现并切除肿瘤。如果彻底探查后未发现肿瘤，则不宜采取进一步手术措施。CT和选择性腹腔动脉造影等可发现90%的肝转移瘤，对于单发及局限于一叶者应争取切除。MEN-I病人伴甲状旁腺机能亢进者应考虑行甲状旁腺切除术，但对胃泌素瘤本身的外科治疗效果尚不明了。(2)对于少数不能耐受内科用药治疗，及经长期内科治疗后胃或十二指肠溃疡仍不愈合的病人，可采用全胃切除术，但目前已渐少采用该方法。高选择性胃迷走神经切除术可明显减少胃酸分泌，增强H2受体拮抗剂作用，减少用药剂量，但目前仅作为辅助治疗方法[9]。
2.3 化学疗法 转移性胃泌素瘤只有20%左右可手术切除，且复发率为50%。而且由于高效抑酸药的应用，使得转移瘤病人数增加。因此，有必要对伴转移的胃泌素瘤病人施行化疗。链脲菌素(streptozotocin)对胰腺肿瘤有效。链脲菌素与5-氟尿嘧啶(5-Fu)或与doxorubicin合用可提高化疗反应率，并延长病人寿命。干扰素对转移性类癌瘤及胰腺内分泌瘤有效，奥曲肽可减缓肿瘤的进展，但都不能延长病人生命[8]。
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胃泌素瘤预后取决于原发肿瘤大小、部位、肿瘤转移情况。没有发现肿瘤，或做过肿瘤完全切除术的病人，5 a生存率为90%，而有远处转移的病人5 a生存率降为30%[10]。
参考文献
1 Ellison EC. Forty-year appraisal of gastrinoma:back to the future. Ann Surg, 1995, 222(4):511
2 Hirschowitz BI. Zollinger-Ellison syndrome:pathogenesis, diagnosis, and management. Am J Gastroenterol, 1997, 92(4 suppl):44s
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4 Cadiot G, Bonnaud G, Lebtahi R, et al. Usefulness of somatostatin receptor scintigraphy in the management of patients with Zollinger-Ellison syndrome. Gut, 1997, 41:107
5 Jais P, Mignon M, Rehfeld JF, et al. Processing-independent assay of serum gastrin for diagnosis of liver metastases in the Zollinger-Ellison syndrome. Int J Cancer, 1997, 71:308
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6 Termanini B, Gibril F, Doppman JL, et al. Distinguishing small hepatic hemangiomas from vascular liver metastases in gastrinoma: use of a somatostatin-receptor scintigraphic agent. Radiology, 1997, 202:151
7 Termanini B, Gibril F, Reynolds JC, et al. Value of somatostatin receptor scintigraphy:a prospective study in gastrinoma of its effect on clinical management. Gastroenterology, 1997, 112:335
8 Orloff SL, Debas HT. Advances in the management of patients with Zollinger-Ellison syndrome. Surgical Clinics of North America, 1995, 75(3):511
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9 McArthur KE, Richardson CT, Barnett CC, et al. Laparotomy and proximal gastric vogotomy in Zollinger-Ellison syndrome: results of a 16-year prospective study. The American Journal of Gastroenterology, 1996, 91(6):1104
10 Weber HC, Venzon DJ, Lin JT, et al. Determinants of matastatic rate and survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome: a prospective long-term study. Gastroenterology, 1995, 108:1637, 百拇医药
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