阿克拉霉素和足叶乙甙联合治疗晚期急性髓系白血病:一项前瞻性多中心Ⅱ期临床研究结果
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37c医学网
作者：雷小勇(译) 祁明芳 李扬秋(校)
单位：广州暨南大学医学院
关键词：
德国医学000110Combination of aclarubicin and etoposide for the treatment
of advanced acute myeloid leukemia:results of a
prospective multicenter phase Ⅱ trial
W.Kern, J.Braess, A.Grote-Metke, H.Kuse, R.Fuchs, DK Hossfeld, A.Reichle,B.Wörmann, T.Büchner, W.Hiddemann
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(Georg-August-University,Department of Hematology and Oncology, Robert-Koch-Strae 40,D-37075 Gttingen,Germany)
尽管通过蒽环类化疗药物和标准或大剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗急性髓系白血病(AML)患者，可以使近1/3的病例获得长期缓解, 但是大多数病人都会复发并最终死于耐药和疾病进展。因此有必要设计一些新的治疗方案, 以提高成人AML患者的长期疗效。联合应用无交叉耐药性的药物, 有可能完善已有的方案和支持以上目标。阿克拉霉素(阿克拉霉素) 对阿霉素(ADR)和柔红霉素(DNR)表现出相当低水平的交叉耐药，因而是一种有希望替代旧的蒽环类制剂和受P-170蛋白的表达所致细胞毒性降低的影响较小的药物。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂足叶乙甙(VP-16)单独应用表现出很好的抗白血病的效果而毒性作用较低,但极少作为一线治疗药物。在既往工作的基础上，德国AML协作组首先发起了一项由多个中心合作的Ⅱ期临床研究，以评价阿克拉霉素 和VP-16联合对晚期AML病人的治疗效果。
, 百拇医药
病例和方法
病例 1988年8月～1990年12月, 收集所有参与本研究的各中心的第一次挽救治疗无效或第二次及再次复发的AML患者进入本研究, 患者年龄≥18岁, AML的诊断是基于修订的FAB标准。所有患者都来源于德国AML协作组和德国南部骨髓组织增殖协作组的第一线和第二线临床研究的患者，在进入本研究前，都接受了标准治疗。第一线治疗包括TAD-9方案(硫鸟嘌呤、Ara-C、DNR)或DAV(DNR、Ara-C、VP-16)或两次用TAD-9/TAD-9或DAV/DAV或TAD-9/HAM(大剂量Ara-C、米托蒽醌)诱导缓解治疗。对年龄大于60岁的患者，只有第一线治疗方案(TAD-9或DAV)疗效欠佳时，才用第二个疗程的诱导治疗。获得完全缓解(CR)的所有年龄组患者，以后每月用TAD-9或DAV行巩固和维持治疗，疗程为3年。第二线治疗包括TAD-9或序贯性大剂量Ara-C+米托蒽醌方案(S-HAM)。
对以前有血液病、继发性白血病或接受过自体骨髓移植或异基因骨髓移植的患者，被排除在本研究之外。其它排除标准有：冠心病、心力衰竭、心肌病、严重高血压、肝功能异常、肾功能降低、严重感染和妊娠。
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抗白血病治疗 在第1～5天，所有符合本研究条件的患者分别用阿克拉霉素每天60mg/m2和VP-16每天100mg/m2治疗，药物在30min内输入。第一疗程后未获得CR或部分缓解(PR)的患者，接受第二疗程同样方案治疗。
研究参数 疗效按CALGB标准评价。CR：骨髓细胞正常和幼稚细胞<5%；至少有4周时间，外周血血小板>100×109/l和粒细胞>1.5×109/l。PR：外周血已恢复正常，而骨髓中幼稚细胞在5%～25%之间；或患者骨髓已符合CR标准，而外周血血小板和白细胞计数未完全恢复正常。NR：外周血或骨髓中白血病幼稚细胞持续存在，或在初始有效后4周内白血病再生长。早期死亡：为患者在抗白血病治疗开始后6周内死亡而未有白血病再生长。
细胞缺乏危险期以化疗开始至粒细胞恢复到0.5×109/l以上和血小板恢复到20×109/l以上的时间来进行评价。CR所需时间为治疗开始至确定已CR的时间。无病生存(DFS)指患者从CR始至复发或缓解期死亡的时间，生存时间和治疗失败时间分别指化疗开始至死亡和发现白血病持续存在或复发的时间。
, 百拇医药
统计学方法: 首个研究终点(primary study end point)指用阿克拉霉素和VP-16 治疗35例可评估的晚期AML患者1或2个疗程后的完全和部分缓解率，以缓解率>35%为目标。第二个研究终点(secondary study end point)是获得CR或PR患者DFS时间、化疗方案的血液学和非血液学毒性、ED和NR率，以ED率<30%为目标。生存率、DFS、治疗失败时间、粒细胞缺乏时间和CR所需时间由Kaplan-Meier 估计量推算。
结 果
病例特征 在本研究中，37例病例来自德国的14个医疗中心，所有患者都是可以全部评估的。病例年龄18～81岁，中位年龄42岁，且都接受过化疗。27例(73%)接受过TAD-9或DAV的巩固治疗；32例(86%)接受过作为诱导疗法或二线治疗的一部分的大剂量阿糖胞苷治疗。总的来说，10例(27%)对二线治疗方案无反应，27例(73%)出现二次复发或多次复发。AML的亚型主要为M1、M2、M4和M5。32例接受了1个疗程阿克拉霉素 和VP-16治疗，5例接受了2个疗程治疗。
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抗白血病活性 15例(40%)获得缓解，其中9例(24%)完全缓解，6例部分缓解。在治疗完成后的1周，即给药12天后，22例中有13例(59%)骨髓中幼稚细胞明显减少。14例(38%)对药物没有反应，8例(22%)早期死亡。在第二次或多次复发的病例中，有9例(30%)获得完全缓解，2例(7%)获得部分缓解。而难治性复发患者中仅有4例获得了部分缓解。
所有病人治疗失败的中位时间是0.8个月。在缓解的病人中无病生存和总生存时间均为3.2个月。4例(2例为难治性复发病人，2例为二次复发病人)接受了同种异基因或自体骨髓移植病人，仍处于缓解状态。
不良反应 中性粒细胞减少(<0.5×109/l)危险期中位时间为27天，有1例超过2个月。完全缓解的，即中性粒细胞>1.5×109/l 和血小板>100×109/l的完全恢复中位时间为46天。在用阿克拉霉素 和VP-16治疗期间，最常见的非血液系统的不良反应是口腔炎(48%， WHO Ⅲ/Ⅳ度)、感染(40%)，恶心/呕吐(26%)和腹泻(24%)；13例(31%)出现肺炎；药物心脏毒性轻微。没有观察到因应用VP-16引起的室性心律不齐或明显的心力衰竭情况。8例用药后行超声心电图检查发现，所有病例左室射血分数无变化，且均在正常范围之内。
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讨 论
进行本研究是为了明确联合应用阿克拉霉素和VP-16对已经治疗过的处于难治性复发期或二次或多次复发的晚期AML患者的抗白血病的潜力。对此类患者，特别是大剂量阿糖胞苷治疗失败的患者，再次诱导缓解是相当困难的。因疾病耐药和大多数病人因挽救治疗导致一般情况差，三线治疗的效果降低。因此，许多病人容易对化疗无反应或者发生严重的感染并发症，最终导致早期死亡。鉴于上述治疗方法的局限性，本研究结果与其它三线治疗方案相比疗效较好, 40%的病例获得了缓解，并且为进一步骨髓移植奠定了基础。在4例病例(11%)中，我们实现了这个目标。同时在另11例非持续缓解病人中，中位缓解时间达到4个月。阿克拉霉素/VP-16方案毒性作用明显。48%的病例有重度口腔炎，40%的病例出现严重感染。尽管如此，因为中性粒细胞减少危险期持续时间相对较短(中位时间27天)，所以其早期死亡率(22%)在其它二线治疗方案的范围之内。
阿克拉霉素或VP-16单药治疗初诊或已治疗过的AML病人, 缓解率分别为13%～43%和10%～25%。阿克拉霉素与常规剂量的阿糖胞苷和硫鸟嘌呤、小剂量阿糖胞苷、BHAC、巯基嘌呤和强的松联合可得到类似的结果。有研究发现，阿克拉霉素和VP-16联合治疗对一线或二线治疗无效患者，CR率可达34%和36%。本研究所采用的病例都是已经治疗过的, 37例中有28例在第一次复发时接受过大剂量AraC序贯性治疗，其中8例在一线治疗中给予了大剂量的AraC。因此，本研究的结果进一步证实此联合用药对晚期或预后非常差病人有良好的效果。对阿克拉霉素作为一线药物的初步评估显示与柔红霉素相比，它至少具有同等效果, 支持了阿克拉霉素对AML治疗价值。
在最初的阿克拉霉素诱导有关心脏毒性的报告中，除了有急、慢性心衰外，亦包括QT间期延长所导致的室颤。研究证实病人对该药物有很好的耐受性，仅有轻度ECG改变和左室射血分数中度降低。在本研究中，未发现患者出现特异性ECG的改变、明显心力衰竭和左室射血分数降低的情况。
本资料证实了对第一次难治性复发、再次或多次复发的AML患者，阿克拉霉素和VP-16的联合有明显抗白血病的效果，并且其毒性可以接受。本研究同时证明了此方案治疗早期白血病的价值。
Leukemia 1998，12∶1522-1526, 百拇医药
单位：广州暨南大学医学院
关键词：
德国医学000110Combination of aclarubicin and etoposide for the treatment
of advanced acute myeloid leukemia:results of a
prospective multicenter phase Ⅱ trial
W.Kern, J.Braess, A.Grote-Metke, H.Kuse, R.Fuchs, DK Hossfeld, A.Reichle,B.Wörmann, T.Büchner, W.Hiddemann
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(Georg-August-University,Department of Hematology and Oncology, Robert-Koch-Strae 40,D-37075 Gttingen,Germany)
尽管通过蒽环类化疗药物和标准或大剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗急性髓系白血病(AML)患者，可以使近1/3的病例获得长期缓解, 但是大多数病人都会复发并最终死于耐药和疾病进展。因此有必要设计一些新的治疗方案, 以提高成人AML患者的长期疗效。联合应用无交叉耐药性的药物, 有可能完善已有的方案和支持以上目标。阿克拉霉素(阿克拉霉素) 对阿霉素(ADR)和柔红霉素(DNR)表现出相当低水平的交叉耐药，因而是一种有希望替代旧的蒽环类制剂和受P-170蛋白的表达所致细胞毒性降低的影响较小的药物。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂足叶乙甙(VP-16)单独应用表现出很好的抗白血病的效果而毒性作用较低,但极少作为一线治疗药物。在既往工作的基础上，德国AML协作组首先发起了一项由多个中心合作的Ⅱ期临床研究，以评价阿克拉霉素 和VP-16联合对晚期AML病人的治疗效果。
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病例和方法
病例 1988年8月～1990年12月, 收集所有参与本研究的各中心的第一次挽救治疗无效或第二次及再次复发的AML患者进入本研究, 患者年龄≥18岁, AML的诊断是基于修订的FAB标准。所有患者都来源于德国AML协作组和德国南部骨髓组织增殖协作组的第一线和第二线临床研究的患者，在进入本研究前，都接受了标准治疗。第一线治疗包括TAD-9方案(硫鸟嘌呤、Ara-C、DNR)或DAV(DNR、Ara-C、VP-16)或两次用TAD-9/TAD-9或DAV/DAV或TAD-9/HAM(大剂量Ara-C、米托蒽醌)诱导缓解治疗。对年龄大于60岁的患者，只有第一线治疗方案(TAD-9或DAV)疗效欠佳时，才用第二个疗程的诱导治疗。获得完全缓解(CR)的所有年龄组患者，以后每月用TAD-9或DAV行巩固和维持治疗，疗程为3年。第二线治疗包括TAD-9或序贯性大剂量Ara-C+米托蒽醌方案(S-HAM)。
对以前有血液病、继发性白血病或接受过自体骨髓移植或异基因骨髓移植的患者，被排除在本研究之外。其它排除标准有：冠心病、心力衰竭、心肌病、严重高血压、肝功能异常、肾功能降低、严重感染和妊娠。
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抗白血病治疗 在第1～5天，所有符合本研究条件的患者分别用阿克拉霉素每天60mg/m2和VP-16每天100mg/m2治疗，药物在30min内输入。第一疗程后未获得CR或部分缓解(PR)的患者，接受第二疗程同样方案治疗。
研究参数 疗效按CALGB标准评价。CR：骨髓细胞正常和幼稚细胞<5%；至少有4周时间，外周血血小板>100×109/l和粒细胞>1.5×109/l。PR：外周血已恢复正常，而骨髓中幼稚细胞在5%～25%之间；或患者骨髓已符合CR标准，而外周血血小板和白细胞计数未完全恢复正常。NR：外周血或骨髓中白血病幼稚细胞持续存在，或在初始有效后4周内白血病再生长。早期死亡：为患者在抗白血病治疗开始后6周内死亡而未有白血病再生长。
细胞缺乏危险期以化疗开始至粒细胞恢复到0.5×109/l以上和血小板恢复到20×109/l以上的时间来进行评价。CR所需时间为治疗开始至确定已CR的时间。无病生存(DFS)指患者从CR始至复发或缓解期死亡的时间，生存时间和治疗失败时间分别指化疗开始至死亡和发现白血病持续存在或复发的时间。
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统计学方法: 首个研究终点(primary study end point)指用阿克拉霉素和VP-16 治疗35例可评估的晚期AML患者1或2个疗程后的完全和部分缓解率，以缓解率>35%为目标。第二个研究终点(secondary study end point)是获得CR或PR患者DFS时间、化疗方案的血液学和非血液学毒性、ED和NR率，以ED率<30%为目标。生存率、DFS、治疗失败时间、粒细胞缺乏时间和CR所需时间由Kaplan-Meier 估计量推算。
结 果
病例特征 在本研究中，37例病例来自德国的14个医疗中心，所有患者都是可以全部评估的。病例年龄18～81岁，中位年龄42岁，且都接受过化疗。27例(73%)接受过TAD-9或DAV的巩固治疗；32例(86%)接受过作为诱导疗法或二线治疗的一部分的大剂量阿糖胞苷治疗。总的来说，10例(27%)对二线治疗方案无反应，27例(73%)出现二次复发或多次复发。AML的亚型主要为M1、M2、M4和M5。32例接受了1个疗程阿克拉霉素 和VP-16治疗，5例接受了2个疗程治疗。
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抗白血病活性 15例(40%)获得缓解，其中9例(24%)完全缓解，6例部分缓解。在治疗完成后的1周，即给药12天后，22例中有13例(59%)骨髓中幼稚细胞明显减少。14例(38%)对药物没有反应，8例(22%)早期死亡。在第二次或多次复发的病例中，有9例(30%)获得完全缓解，2例(7%)获得部分缓解。而难治性复发患者中仅有4例获得了部分缓解。
所有病人治疗失败的中位时间是0.8个月。在缓解的病人中无病生存和总生存时间均为3.2个月。4例(2例为难治性复发病人，2例为二次复发病人)接受了同种异基因或自体骨髓移植病人，仍处于缓解状态。
不良反应 中性粒细胞减少(<0.5×109/l)危险期中位时间为27天，有1例超过2个月。完全缓解的，即中性粒细胞>1.5×109/l 和血小板>100×109/l的完全恢复中位时间为46天。在用阿克拉霉素 和VP-16治疗期间，最常见的非血液系统的不良反应是口腔炎(48%， WHO Ⅲ/Ⅳ度)、感染(40%)，恶心/呕吐(26%)和腹泻(24%)；13例(31%)出现肺炎；药物心脏毒性轻微。没有观察到因应用VP-16引起的室性心律不齐或明显的心力衰竭情况。8例用药后行超声心电图检查发现，所有病例左室射血分数无变化，且均在正常范围之内。
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讨 论
进行本研究是为了明确联合应用阿克拉霉素和VP-16对已经治疗过的处于难治性复发期或二次或多次复发的晚期AML患者的抗白血病的潜力。对此类患者，特别是大剂量阿糖胞苷治疗失败的患者，再次诱导缓解是相当困难的。因疾病耐药和大多数病人因挽救治疗导致一般情况差，三线治疗的效果降低。因此，许多病人容易对化疗无反应或者发生严重的感染并发症，最终导致早期死亡。鉴于上述治疗方法的局限性，本研究结果与其它三线治疗方案相比疗效较好, 40%的病例获得了缓解，并且为进一步骨髓移植奠定了基础。在4例病例(11%)中，我们实现了这个目标。同时在另11例非持续缓解病人中，中位缓解时间达到4个月。阿克拉霉素/VP-16方案毒性作用明显。48%的病例有重度口腔炎，40%的病例出现严重感染。尽管如此，因为中性粒细胞减少危险期持续时间相对较短(中位时间27天)，所以其早期死亡率(22%)在其它二线治疗方案的范围之内。
阿克拉霉素或VP-16单药治疗初诊或已治疗过的AML病人, 缓解率分别为13%～43%和10%～25%。阿克拉霉素与常规剂量的阿糖胞苷和硫鸟嘌呤、小剂量阿糖胞苷、BHAC、巯基嘌呤和强的松联合可得到类似的结果。有研究发现，阿克拉霉素和VP-16联合治疗对一线或二线治疗无效患者，CR率可达34%和36%。本研究所采用的病例都是已经治疗过的, 37例中有28例在第一次复发时接受过大剂量AraC序贯性治疗，其中8例在一线治疗中给予了大剂量的AraC。因此，本研究的结果进一步证实此联合用药对晚期或预后非常差病人有良好的效果。对阿克拉霉素作为一线药物的初步评估显示与柔红霉素相比，它至少具有同等效果, 支持了阿克拉霉素对AML治疗价值。
在最初的阿克拉霉素诱导有关心脏毒性的报告中，除了有急、慢性心衰外，亦包括QT间期延长所导致的室颤。研究证实病人对该药物有很好的耐受性，仅有轻度ECG改变和左室射血分数中度降低。在本研究中，未发现患者出现特异性ECG的改变、明显心力衰竭和左室射血分数降低的情况。
本资料证实了对第一次难治性复发、再次或多次复发的AML患者，阿克拉霉素和VP-16的联合有明显抗白血病的效果，并且其毒性可以接受。本研究同时证明了此方案治疗早期白血病的价值。
Leukemia 1998，12∶1522-1526, 百拇医药