克拉霉素5种片剂体外溶出度比较
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作者：宋钟娟 童如镜 奚菁颖 陈焰 黄荣飞 钱曾培
单位：华东医院 药剂科，上海 200040
关键词：克拉霉素；高压液相色谱法；片剂
中国新药与临床杂志000317
[摘要] 目的：比较5种克拉霉素片剂体外溶出度。方法：利用HPLC测定克拉霉素片剂含量，按USP 23版采用转篮法测定克拉霉素片剂在醋酸钠缓冲液中的溶出度。结果：9 min平均累积溶出百分率产品A，C>D,E>B。A和C，E和D差别无显著意义(P>0.05)，余存在极显著差异(P<0.01)。18 min时，产品A已基本溶出完全，其余产品在45 min时仍未完全溶出。5个厂家生产克拉霉素片剂45 min时在醋酸钠缓冲液中的溶出量均大于标示量的70 %，符合中国药典1995版的规定。结论：A厂产品溶出度优于其他产品，C厂产品30 min前溶出度优于D，E，B。
, 百拇医药
[中图分类号]R978.1 6； R917
[文献标识码]B
[文章编号]1007-7669(2000)03-0208-03
Comparisons of dissolution in vitro of five
clarithromycin tablets
SONG Zhong-Juan，TONG Ru-Jing，XI Jing-Ying，CHEN Yan，HUANG Rong-Fei，QIAN Zeng-Pei
(Department of pharmacy, Huadong Hospital, SHANGHI 200040, China)
, http://www.100md.com
[ABSTRACT] AIM:To compare the dissolution rates of five clarithromycin tablets from different manufacturers. METHODS: According to USP 23 (1995), the dissolution of clarithromycin tablets with sodium acetate buffer as the dissolution medium in basket was deteted by HPLC method. RESULTS: The dissolution for 9 min of clarithromycin tablets was A, C>D, E>B. A and C, E and D had not significant differences (P>0.05). The rest had significant differences (P<0.01). Product A had dissoluted completely before 18 min, but the rest had remain at 45 min. The dissolution of the five clarithromycin tablets in sodium acetate buffer was higher than 70% at the time of 45 min. They fitted the standard of ChP (1995). CONCLUSION: The dissolution of clarithromycin tablet A is superior to the rest. The dissolution of clarithromycin tablet C is superior to D, F, B before 30 min.
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[KEY WORDS] clarithromycin; high pressure liquid chromatography； tablets
克拉霉素(clarithromycin)属14元环大环内酯类抗生素，主要用于敏感菌所致的上、下呼吸道感染和皮肤软组织感染[1，2]。克拉霉素对胃酸稳定，口服吸收好。只有药物在胃肠道内溶出，才能被机体吸收进入血液循环而起作用，而进行多个产品的生物利用度比较需要投入大量的资金和人力。片剂的溶出度是影响其在体内的生物利用和临床疗效的主要因素，因此大多进行多个产品的溶出度比较[3]。本文选择了5家不同厂家生产的克拉霉素片剂，进行体外溶出度的测定，旨在考察同类产品的内在质量，为医院采购药物，临床选用药物提供参考。
材料与方法
1 药品 克拉霉素标准品(效价990 μg.mg-1，33386-255-3-A)，美国雅培公司提供；克拉霉素片剂，意大利雅培制药厂生产(A厂)，批号31047TF；珠海集团丽新公司(B厂)，批号980401；西安制药厂(C厂)，批号9905167；杭州中美华东制药有限公司(D厂)，批号990301；连云港恒瑞制药有限公司(E厂)，批号9903034；规格均为每片250 mg。甲醇(上海吴泾化工总厂，批号981029，HPLC纯)；醋酸钠(昆山市年沙助剂厂，批号970315，分析纯)；磷酸二氢钾(广东汕头金砂化工厂，批号960606)；磷酸、冰乙酸均为分析纯。
, 百拇医药
2 仪器 Waters 515 HPLC泵；Backman 163 UV检测器；Backman 427扫描仪；ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)
色谱条件：Nova-Pak C18色谱柱(3.9 mm×150 mm)；流动相：甲醇∶0.067 M磷酸二氢钾(65∶35 v/v)，磷酸调节pH为4.0；检测波长：210 nm；柱温：25°C；流速：0.6 mL.min-1。
3 实验方法
3.1 标准曲线制备及方法回收率 精密称取克拉霉素标准品125.20 mg，置于25 mL容量瓶中，加甲醇溶解至刻度，得到浓度为5.008 g.L-1的克拉霉素标准液，备用。分别精密移取克拉霉素标准液适量，制得25.04，50.08，100.16，150.24，200.32，300.48 mg.L-1，分别进样20 μL进行色谱分析。以克拉霉素标准液的浓度对峰高进行线性回归。结果表明：克拉霉素在25～300 mg.L-1范围内浓度与峰高呈良好的线性关系。回归方程：Y=21.29665X-2.7259,γ=0.9998。在上述测定条件下进行回收率试验，分别选出50.08，100.16，250.40 mg.L-1 3个不同浓度各3个样本测定回收率，结果平均回收率分别为(100.08±0.06) %,(101.27±0.89) %, (100.81±0.26) %。总平均回收率为(100.80±0.70) %(n=9)。
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表1 各厂样品在醋酸钠缓冲液中不同时间的累积溶出百分率(n=6;
±s) 样品
3 min
6 min
9 min
12 min
15 min
18 min
30 min
45 min
A
18±15
, 百拇医药
70±16
85±7
92±5
93±7
92±10
-
-
B
5.5±2.1
27±4
52±6
72±6
86±8
, 百拇医药
88±4
94±3
92±4
C
46±13
75.7±2.3
85±5
84±3
86±5
88.8±2.3
88±4
90.2±2.7
D
, 百拇医药
34±8
58.4±2.7
73±4
79±3
81.8±2.8
81.7±2.7
86±3
91.1±2.8
E
50±6
64±3
70±4
76±5
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76±6
78.3±7
78.3±2.0
81±4
3.2 测定方法 采用美国药典23版[4]规定的转篮法，以0.1 mol醋酸钠缓冲液(醋酸调节pH为5.0)900 mL为溶出介质，转速为100 r.min-1，依法操作。溶出介质预热至37°C，在规定时间点吸取溶出介质5 mL(同时补充等量空白介质)，经0.45 μm孔径滤膜过滤，取续滤液20 μL，进行色谱分析。用标准曲线求出药物浓度，换算成不同时间的平均累积溶出百分率。
3.3 检验方法 将各厂克拉霉素片剂体外溶出度数据代入威布尔(Weibubll)概率分布函数表达式[5]，提取形状参数(m)、溶出药物50%所需时间(T50)、药物溶出63%所需时间(Td)等参数，并对其进行方差分析和多组两两比较[6]。
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结果
1 体外溶出度 5个厂的克拉霉素片剂在醋酸钠缓冲液中不同时间的累积溶出百分率见表1。
2 溶出参数比较 各厂样品在醋酸钠缓冲液中溶出参数结果见表2。经方差分析，各厂样品参数m,T50,Td差别都有非常显著意义(P<0.01)。多组均数两两比较结果见表3、表4。
表2 各厂样品在醋酸钠缓冲液中的释放参数(n=6,±s) 参数
A
B
C
D
, 百拇医药
E
M
1.3±0.4
1.47±0.14
0.44±0.12
0.63±0.04
0.31±0.06
T50
5.1±1.9
10.6±0.7
1.8±1.3
4.4±0.8
, 百拇医药
1.8±0.7
Td
6.7±2.0
13.6±0.8
3.8±2.1
7.9±1.2
5.8±1.1
表3 各厂样品溶出参数T50的两两比较 (T50)I
(T50)I(T50)E
(T50)I
, 百拇医药
(T50)D
(T50)I
(T50)C
(T50)I
(T50)B
(T50)A=5.108
7.11c
1.40b
7.19c
, 百拇医药
11.77c
(T50)B=10.56
18.88c
12.63c
18.96c
(T50)C=1.78
0.08a
5.46c
(T50)D=4.43
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5.34c
(T50)E=1.82
各厂样品经方差分析两两比较：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。表4 各厂样品溶出参数Td的两两比较 (Td)I
(Td)I
(Td)E
(Td)I
(Td)D
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(Td)I
(Td)C
(Td)I
(Td)B
(Td)A=1.32
1.36a
1.84a
4.46b
10.66c
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(Td)B=1.47
12.61c
9.25c
15.86c
(Td)C=0.44
3.25b
6.61c
(Td)D=0.63
3.36a
, 百拇医药
(Td)E=0.31
各厂样品经方差分析两两比较：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01.
讨论 对5个不同厂家生产的克拉霉素片剂的体外溶出度进行测定，比较结果表明，5个厂家生产克拉霉素片剂45 min时在醋酸钠缓冲液中的溶出量均大于标示量的70%，符合中国药典95版的规定。但各厂样品参数m，T50，Td差别都有非常显著意义。产品C的T50，Td最短，产品B的最长。9 min时平均累积溶出百分率产品A，C>D，E>B。18 min时，产品A已基本溶出完全，其余产品在45 min时仍未完全溶出。综合上述结果，表明：5种克拉霉素片剂的体外溶出度存在着显著性差异，A厂产品优于其他产品，C厂产品优于D，E，B，临床用药时应考虑其对疗效的影响。
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致谢 王洪泉、吴 涓、黄蓓琳在工作中为我们提供便利。
[参考文献]
[1] 徐济民，汪 复，边友珍，主编.临床实用新药手册.第1版[M].上海：上海科学技术出版社，1996.48.
[2] 么 远(Me Y),马松春(Ma SC)，卢 燕(Lu Y)，胡仪吉(Hu YJ).克拉霉素干糖浆治疗小儿呼吸道感染30例[J].中国新药与临床杂志(New Drug Clin Rem)，1996，15增刊：163-164.
[3] 王洪泉(Wang HQ)，吴 涓(Wu J)，叶显撑(Ye XC).5种国产奥美拉唑片剂体外溶出度比较[J].中国新药与临床杂志(New Drug Clin Rem),1999,18:75-77.
[4] The United States Pharmacopeia. ⅩⅩⅢ[M]. 1995. 384.
[5] 奚念朱，主编.药物制剂的体内处置与合理用药[M].北京：中国医药科技出版社，1991.104.
[6] 杨树勤，主编.卫生统计学[M].北京：人民卫生出版社，1998.48.
[收稿日期]1999-09-30 [接受日期]1999-11-17, 百拇医药
单位：华东医院 药剂科，上海 200040
关键词：克拉霉素；高压液相色谱法；片剂
中国新药与临床杂志000317
[摘要] 目的：比较5种克拉霉素片剂体外溶出度。方法：利用HPLC测定克拉霉素片剂含量，按USP 23版采用转篮法测定克拉霉素片剂在醋酸钠缓冲液中的溶出度。结果：9 min平均累积溶出百分率产品A，C>D,E>B。A和C，E和D差别无显著意义(P>0.05)，余存在极显著差异(P<0.01)。18 min时，产品A已基本溶出完全，其余产品在45 min时仍未完全溶出。5个厂家生产克拉霉素片剂45 min时在醋酸钠缓冲液中的溶出量均大于标示量的70 %，符合中国药典1995版的规定。结论：A厂产品溶出度优于其他产品，C厂产品30 min前溶出度优于D，E，B。
, 百拇医药
[中图分类号]R978.1 6； R917
[文献标识码]B
[文章编号]1007-7669(2000)03-0208-03
Comparisons of dissolution in vitro of five
clarithromycin tablets
SONG Zhong-Juan，TONG Ru-Jing，XI Jing-Ying，CHEN Yan，HUANG Rong-Fei，QIAN Zeng-Pei
(Department of pharmacy, Huadong Hospital, SHANGHI 200040, China)
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[ABSTRACT] AIM:To compare the dissolution rates of five clarithromycin tablets from different manufacturers. METHODS: According to USP 23 (1995), the dissolution of clarithromycin tablets with sodium acetate buffer as the dissolution medium in basket was deteted by HPLC method. RESULTS: The dissolution for 9 min of clarithromycin tablets was A, C>D, E>B. A and C, E and D had not significant differences (P>0.05). The rest had significant differences (P<0.01). Product A had dissoluted completely before 18 min, but the rest had remain at 45 min. The dissolution of the five clarithromycin tablets in sodium acetate buffer was higher than 70% at the time of 45 min. They fitted the standard of ChP (1995). CONCLUSION: The dissolution of clarithromycin tablet A is superior to the rest. The dissolution of clarithromycin tablet C is superior to D, F, B before 30 min.
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[KEY WORDS] clarithromycin; high pressure liquid chromatography； tablets
克拉霉素(clarithromycin)属14元环大环内酯类抗生素，主要用于敏感菌所致的上、下呼吸道感染和皮肤软组织感染[1，2]。克拉霉素对胃酸稳定，口服吸收好。只有药物在胃肠道内溶出，才能被机体吸收进入血液循环而起作用，而进行多个产品的生物利用度比较需要投入大量的资金和人力。片剂的溶出度是影响其在体内的生物利用和临床疗效的主要因素，因此大多进行多个产品的溶出度比较[3]。本文选择了5家不同厂家生产的克拉霉素片剂，进行体外溶出度的测定，旨在考察同类产品的内在质量，为医院采购药物，临床选用药物提供参考。
材料与方法
1 药品 克拉霉素标准品(效价990 μg.mg-1，33386-255-3-A)，美国雅培公司提供；克拉霉素片剂，意大利雅培制药厂生产(A厂)，批号31047TF；珠海集团丽新公司(B厂)，批号980401；西安制药厂(C厂)，批号9905167；杭州中美华东制药有限公司(D厂)，批号990301；连云港恒瑞制药有限公司(E厂)，批号9903034；规格均为每片250 mg。甲醇(上海吴泾化工总厂，批号981029，HPLC纯)；醋酸钠(昆山市年沙助剂厂，批号970315，分析纯)；磷酸二氢钾(广东汕头金砂化工厂，批号960606)；磷酸、冰乙酸均为分析纯。
, 百拇医药
2 仪器 Waters 515 HPLC泵；Backman 163 UV检测器；Backman 427扫描仪；ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)
色谱条件：Nova-Pak C18色谱柱(3.9 mm×150 mm)；流动相：甲醇∶0.067 M磷酸二氢钾(65∶35 v/v)，磷酸调节pH为4.0；检测波长：210 nm；柱温：25°C；流速：0.6 mL.min-1。
3 实验方法
3.1 标准曲线制备及方法回收率 精密称取克拉霉素标准品125.20 mg，置于25 mL容量瓶中，加甲醇溶解至刻度，得到浓度为5.008 g.L-1的克拉霉素标准液，备用。分别精密移取克拉霉素标准液适量，制得25.04，50.08，100.16，150.24，200.32，300.48 mg.L-1，分别进样20 μL进行色谱分析。以克拉霉素标准液的浓度对峰高进行线性回归。结果表明：克拉霉素在25～300 mg.L-1范围内浓度与峰高呈良好的线性关系。回归方程：Y=21.29665X-2.7259,γ=0.9998。在上述测定条件下进行回收率试验，分别选出50.08，100.16，250.40 mg.L-1 3个不同浓度各3个样本测定回收率，结果平均回收率分别为(100.08±0.06) %,(101.27±0.89) %, (100.81±0.26) %。总平均回收率为(100.80±0.70) %(n=9)。
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表1 各厂样品在醋酸钠缓冲液中不同时间的累积溶出百分率(n=6;
±s) 样品3 min
6 min
9 min
12 min
15 min
18 min
30 min
45 min
A
18±15
, 百拇医药
70±16
85±7
92±5
93±7
92±10
-
-
B
5.5±2.1
27±4
52±6
72±6
86±8
, 百拇医药
88±4
94±3
92±4
C
46±13
75.7±2.3
85±5
84±3
86±5
88.8±2.3
88±4
90.2±2.7
D
, 百拇医药
34±8
58.4±2.7
73±4
79±3
81.8±2.8
81.7±2.7
86±3
91.1±2.8
E
50±6
64±3
70±4
76±5
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76±6
78.3±7
78.3±2.0
81±4
3.2 测定方法 采用美国药典23版[4]规定的转篮法，以0.1 mol醋酸钠缓冲液(醋酸调节pH为5.0)900 mL为溶出介质，转速为100 r.min-1，依法操作。溶出介质预热至37°C，在规定时间点吸取溶出介质5 mL(同时补充等量空白介质)，经0.45 μm孔径滤膜过滤，取续滤液20 μL，进行色谱分析。用标准曲线求出药物浓度，换算成不同时间的平均累积溶出百分率。
3.3 检验方法 将各厂克拉霉素片剂体外溶出度数据代入威布尔(Weibubll)概率分布函数表达式[5]，提取形状参数(m)、溶出药物50%所需时间(T50)、药物溶出63%所需时间(Td)等参数，并对其进行方差分析和多组两两比较[6]。
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结果
1 体外溶出度 5个厂的克拉霉素片剂在醋酸钠缓冲液中不同时间的累积溶出百分率见表1。
2 溶出参数比较 各厂样品在醋酸钠缓冲液中溶出参数结果见表2。经方差分析，各厂样品参数m,T50,Td差别都有非常显著意义(P<0.01)。多组均数两两比较结果见表3、表4。
表2 各厂样品在醋酸钠缓冲液中的释放参数(n=6,
±s) 参数A
B
C
D
, 百拇医药
E
M
1.3±0.4
1.47±0.14
0.44±0.12
0.63±0.04
0.31±0.06
T50
5.1±1.9
10.6±0.7
1.8±1.3
4.4±0.8
, 百拇医药
1.8±0.7
Td
6.7±2.0
13.6±0.8
3.8±2.1
7.9±1.2
5.8±1.1
表3 各厂样品溶出参数T50的两两比较 (T50)I
(T50)I(T50)E
(T50)I
, 百拇医药
(T50)D
(T50)I
(T50)C
(T50)I
(T50)B
(T50)A=5.108
7.11c
1.40b
7.19c
, 百拇医药
11.77c
(T50)B=10.56
18.88c
12.63c
18.96c
(T50)C=1.78
0.08a
5.46c
(T50)D=4.43
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5.34c
(T50)E=1.82
各厂样品经方差分析两两比较：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。表4 各厂样品溶出参数Td的两两比较 (Td)I
(Td)I
(Td)E
(Td)I
(Td)D
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(Td)I
(Td)C
(Td)I
(Td)B
(Td)A=1.32
1.36a
1.84a
4.46b
10.66c
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(Td)B=1.47
12.61c
9.25c
15.86c
(Td)C=0.44
3.25b
6.61c
(Td)D=0.63
3.36a
, 百拇医药
(Td)E=0.31
各厂样品经方差分析两两比较：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01.
讨论 对5个不同厂家生产的克拉霉素片剂的体外溶出度进行测定，比较结果表明，5个厂家生产克拉霉素片剂45 min时在醋酸钠缓冲液中的溶出量均大于标示量的70%，符合中国药典95版的规定。但各厂样品参数m，T50，Td差别都有非常显著意义。产品C的T50，Td最短，产品B的最长。9 min时平均累积溶出百分率产品A，C>D，E>B。18 min时，产品A已基本溶出完全，其余产品在45 min时仍未完全溶出。综合上述结果，表明：5种克拉霉素片剂的体外溶出度存在着显著性差异，A厂产品优于其他产品，C厂产品优于D，E，B，临床用药时应考虑其对疗效的影响。
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致谢 王洪泉、吴 涓、黄蓓琳在工作中为我们提供便利。
[参考文献]
[1] 徐济民，汪 复，边友珍，主编.临床实用新药手册.第1版[M].上海：上海科学技术出版社，1996.48.
[2] 么 远(Me Y),马松春(Ma SC)，卢 燕(Lu Y)，胡仪吉(Hu YJ).克拉霉素干糖浆治疗小儿呼吸道感染30例[J].中国新药与临床杂志(New Drug Clin Rem)，1996，15增刊：163-164.
[3] 王洪泉(Wang HQ)，吴 涓(Wu J)，叶显撑(Ye XC).5种国产奥美拉唑片剂体外溶出度比较[J].中国新药与临床杂志(New Drug Clin Rem),1999,18:75-77.
[4] The United States Pharmacopeia. ⅩⅩⅢ[M]. 1995. 384.
[5] 奚念朱，主编.药物制剂的体内处置与合理用药[M].北京：中国医药科技出版社，1991.104.
[6] 杨树勤，主编.卫生统计学[M].北京：人民卫生出版社，1998.48.
[收稿日期]1999-09-30 [接受日期]1999-11-17, 百拇医药