克拉霉素分散片的相对生物利用度
http://www.100md.com
37c医学网
作者：李焕德 彭文兴 王金龙 姚鲁也
单位：李焕德 彭文兴(湖南医科大学附属第二医院，长沙市 410011)；王金龙；姚鲁也(长沙市四医院，长沙市 410006)
关键词：克拉霉素；分散片；微生物法；相对生物利用度
中国药房000218
摘要：目的：比较国产克拉霉素分散片与进口克拉霉素片(克拉仙)的相对生物利用度。方法：采用微生物法测定8名健康男性志愿者随机单剂量口服两种片剂500mg后，药物在体内的经时过程。结果：药-时曲线符合一级吸收二室模型，国产分散片与进口片AUC分别为(18.58±5.46)μg/(h.ml)和(19.05±5.75)μg/(h.ml)；Cmax分别为(2.88±0.74)μg/ml和(2.74±0.65)μg/ml；Tmax分别为(1.28±0.41)h和(1.47±0.51)h，分散片的相对生物利用度为(98.49±16.00)%。结论：国产克拉霉素分散片与进口克拉霉素普通片生物等效。
, 百拇医药
中图分类号：R978.1+5 文献标识码：B 文章编号：1001-0408(2000)02-0077-02
The Relative Bioavailability of Clarthromycin Dispersion Tablets
LI Huande， PENG Wenxing(The Second Hospital of Hunan Medical University，Changsha 410011)
WANG Jinlong，YAO Luye(The Fourth Hospital of Changsha，Changsha 410006)
ABSTRACT：OBJECTIVE：To compare the relative bioavailability of domestic clarthromycin dispersion tablets with that of imported tablets(Klacid).METHODS：A single dose of 500mg tablets of two products was administrated by cross-over way in 8 volunteers and the microbioassay was used to determine the clarthromycin plasma level.RESULTS：The concentration-time curves could be fitted to two-compartment model.The areas under curves(AUC) of two products were(18.58±5.46)and(19.05±5.75)μg/(h.ml)，respectively.The peak concentrations(Cmax)were(2.88±0.74)and(2.74±0.65)μg/ml，respectively.The times to reach maximum plasma concentration(Tmax)were(1.28±0.41)and(1.47±0.51)h respectively.The relative bioavailability of clarthromycin dispersion tablets to imported tablets was(98.49±16.00)%.CONCLUSION：The bioavailability of clarthromycin dispersion tablets was bioequivalent to that of imported tablets.
, 百拇医药
KEY WORDS：clarthromycin；dispersion tablet；microbioassay；bioavailability
克拉霉素(Clarthromycin，又名甲红霉素)为一新型大环内酯类抗生素。本文报道其国产分散片与进口普通片的相对生物利用度，以期为临床制订合理给药方案提供参考依据。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
克拉霉素分散片(简称A药)，125mg/片，批号980308，湖南药品研究服务中心研制；克拉霉素片(克拉山，简称B药)，250mg/片，批号23062TF，意大利雅培制药厂生产；克拉霉素标准品，效价：925IU/mg，中国药品生物制品检定所提供。
1.2 受试者选择及给药方法和剂量
, 百拇医药
8名健康男性志愿者，年龄22a～34a；体重50.5kg～72.5kg。经全面体格检查，肝、肾、胃肠功能及心电图等均正常。试验前2wk停用一切药品，受试期间禁忌烟、酒。采用配对交叉实验方法，实验者按随机法分成两组，交叉服用两种制剂，实验间隔1wk。受试者禁食12h后，单次给药500mg，100ml温开水送服，给药后2h进食统一食谱的营养餐。
1.3 标本收集
给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5、7、11、16h取静脉血2ml，离心分离血清，置于—20℃冰箱保存至测定。整个过程保持无菌操作。
1.4 检定方法
采用微生物法测定。血药浓度比照《中国药典》(二部)1995年版附录P70、附录XIA抗生素微生物法测定。培养基：按《中国药典》(二部)1995年版抗生素微生物法项下培养基Ⅱ制备。菌株：藤黄八叠球菌(CMCC(B)28001)，湖南省药品检定所提供。方盘制备：混菌法，100ml培养基(含菌15万个/ml)，平铺于11×20cm无菌玻板，以5mm打孔器打孔，加样50μl，28℃培养18h，取出读结果。
, http://www.100md.com
1.5 方法考察
标准曲线：用无菌注射用水配制一定浓度的标准液后，以正常人血清稀释配制成浓度为0.062、0.12、0.25、0.5、1、2、4μg/ml溶液，按以上方法操作。每一浓度重复4次，以抑菌圈直径的均值(Ф)为横座标，浓度的对数(LgC)为纵座标，进行线性回归。稳定性：配制0.12、1、4μg/ml 3种不同血清浓度的标准液，每种浓度每天测5次，连测3天，计算其日内及日间误差。灵敏度：0.062μg/ml。
1.6 数据处理方法
将每名受试者口服两种片剂的血药-时间数据分别用3p87药代动力学程序在计算机上进行自动模型判别。求得药动学参数。AUC实测值按梯形法计算，AUC、Cmax(实测值)采用等效界值法[1]作等效性检验，EPISTAT统计程序作t检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 标准曲线及回归方程
标准曲线见图1。回归方程：LogC=0.0 817Φ—1.804，γ=0.993。
图1 克拉霉素标准曲线
2.2 日内误差及日间误差
日内及日间误差见表1。
表1 克拉霉素精密度测定结果 浓度(μg/ml)
日内
日间
测得值
, 百拇医药
(RSD%)
测得值
(RSD%)
0.12
0.11±0.005
4.8
0.11±0.06
5.4
1.0
0.98±0.037
3.8
1.02±0.05
, 百拇医药 5.2
4.0
3.84±0.19
5.1
3.91±0.25
5.4
2.3 血药浓度测定结果
药-时曲线符合一级吸收二室模型，药动学参数见表2、表3、表4。
2.4 相对生物利用度
两种制剂与生物利用度有关的AUC、Tmax、Cmax 3种参数用EPISTAT生物统计学程序进行配对t检验，结果表明，三者均无显著性差异(P>0.05)。AUC、Cmax采用等效界值法检验[1]，以F值差异在±20%为等效指标，结果国产分散片与进口片等效，相对生物利用度为98.49%。
, 百拇医药
3 讨论
研究结果表明，克拉霉素分散片与进口普通片口服后均能很快吸收，且分散片较进口普通片快(1.28h vs 1.47h)，但统计学上无显著性意义(P>0.05)。两种片剂的药动学参数基本一致，并与国外文献报道相似[2，3]。V/F变异较大，它除了受表观分布容积影响外，还受吸收分数的影响。
表2 克拉霉素分散片血药浓度-时间数据(单位μg/ml，A药) T(h)
0.25
0.5
0.75
1
1.5
2
, http://www.100md.com
3
5
7
11
16
1
0.15
2.28
2.36
3.61
2.99
2.60
2.41
, http://www.100md.com 2.30
1.55
0.74
0.23
2
0.5
0.70
1.25
1.47
2.23
1.87
1.42
1.09
, 百拇医药
0.65
0.28
0.11
3
0.15
1.44
1.49
1.68
1.85
1.75
1.28
1.11
0.85
, http://www.100md.com
0.49
0.20
4
0.07
0.91
1.07
1.20
1.48
2.01
1.91
1.29
1.01
0.53
, http://www.100md.com
0.19
5
0.90
2.60
3.68
3.68
3.13
3.04
2.45
1.92
1.45
0.90
0.58
, http://www.100md.com
6
0.26
2.11
2.41
3.07
2.75
2.72
2.45
1.78
1.07
0.43
0.13
7
, http://www.100md.com
1.07
2.80
3.07
3.38
3.07
2.60
2.55
2.45
1.75
0.48
0.07
8
1.07
, 百拇医药
2.11
2.40
3.05
3.31
2.75
2.40
2.55
2.15
1.20
0.68
±s
0.46
1.87
, http://www.100md.com
2.22
2.64
2.58
2.42
2.11
1.81
1.31
0.63
0.27
0.46
0.77
0.90
1.20
, 百拇医药
0.64
0.47
0.51
0.60
0.50
0.30
0.23
表3 克拉霉素普通片血药浓度-时间数据(单位μg/ml，B药) T(h)
0.25
0.5
0.75
1
, http://www.100md.com
1.5
2
3
5
7
11
16
1
0.32
2.23
2.34
3.05
2.30
, 百拇医药 2.09
1.75
1.46
1.03
0.57
0.13
2
0.05
0.42
0.63
1.03
1.32
2.28
, http://www.100md.com
2.23
1.09
0.71
0.57
0.20
3
0.10
0.90
0.91
1.21
1.32
1.68
1.57
, 百拇医药
1.20
0.82
.044
0.15
4
0.18
1.29
1.44
1.56
1.92
2.03
1.73
1.29
, 百拇医药
1.05
0.42
0.19
5
0.82
3.10
3.13
3.38
3.16
3.05
2.45
2.00
1.78
, 百拇医药
0.82
0.40
6
0.11
2.11
2.96
2.60
2.50
2.28
1.78
1.75
0.84
0.32
, http://www.100md.com
0.10
7
0.15
1.20
2.00
2.21
3.38
3.32
3.05
2.25
1.04
0.53
0.21
, http://www.100md.com
8
0.43
2.19
2.52
2.55
3.19
3.07
2.69
2.55
1.56
1.01
0.40±s
, 百拇医药
0.27
1.68
1.99
2.20
2.39
2.48
2.16
1.70
1.10
0.58
0.22
0.26
.087
, http://www.100md.com
0.92
0.86
0.82
0.59
0.54
0.53
0.37
0.23
0.12
表4 克拉霉素分散片与普通片的药动学参数比较(n=8)
分散片
普通片
, http://www.100md.com P
Ka(h-1)
1.18±1.02
1.10±1.28
>0.05
T1/2(h)
397±1.14
3.91±0.65
>0.05
CL/F(L/h)
26.72±9.33
29.08±8.02
, 百拇医药
>0.05
Tmax(h)
1.28±0.41
1.47±0.51
>0.05
Cmax(μg/ml)
2.88±0.74
2.74±0.65
>0.05
AUC(μg/(h.ml))
18.58±5.46
, http://www.100md.com
19.05±5.75
>0.05
两种片剂与生物利用度有关的AUC、Tmax、Cmax 3种参数经配对t检验均无显著性差异(P>0.05)，AUC、Cmax采用双单侧t检验，以F值差异在±20%为等效指标，结果国产克拉霉素分散片与进口普通片剂生物等效，相对生物利用度为98.49%。
参考文献：
[1]孙志民，孙瑞元.临床研究中等效分析-等效界值法[J].中国临床药理学杂志，1995，11(2)：116.
[2]Chu S Y，Wilson D S， Guay DRP，et al.Clarithromyc_in pharmacokinetics in healthly young and elderly volunteers[J].J Clin Pharmacol，1992，32(11)：1045.
[3]Chu S Y，Wilson D S，Deaton R L，et al.Single-and multiple-dose pharmacokinetics of clarithromycin， a new macrolide antimicrobial[J].J Clin Pharmacol， 1993，33：719
(收稿日期：1999-06-05 修回日期：1999-11-15), 百拇医药
单位：李焕德 彭文兴(湖南医科大学附属第二医院，长沙市 410011)；王金龙；姚鲁也(长沙市四医院，长沙市 410006)
关键词：克拉霉素；分散片；微生物法；相对生物利用度
中国药房000218
摘要：目的：比较国产克拉霉素分散片与进口克拉霉素片(克拉仙)的相对生物利用度。方法：采用微生物法测定8名健康男性志愿者随机单剂量口服两种片剂500mg后，药物在体内的经时过程。结果：药-时曲线符合一级吸收二室模型，国产分散片与进口片AUC分别为(18.58±5.46)μg/(h.ml)和(19.05±5.75)μg/(h.ml)；Cmax分别为(2.88±0.74)μg/ml和(2.74±0.65)μg/ml；Tmax分别为(1.28±0.41)h和(1.47±0.51)h，分散片的相对生物利用度为(98.49±16.00)%。结论：国产克拉霉素分散片与进口克拉霉素普通片生物等效。
, 百拇医药
中图分类号：R978.1+5 文献标识码：B 文章编号：1001-0408(2000)02-0077-02
The Relative Bioavailability of Clarthromycin Dispersion Tablets
LI Huande， PENG Wenxing(The Second Hospital of Hunan Medical University，Changsha 410011)
WANG Jinlong，YAO Luye(The Fourth Hospital of Changsha，Changsha 410006)
ABSTRACT：OBJECTIVE：To compare the relative bioavailability of domestic clarthromycin dispersion tablets with that of imported tablets(Klacid).METHODS：A single dose of 500mg tablets of two products was administrated by cross-over way in 8 volunteers and the microbioassay was used to determine the clarthromycin plasma level.RESULTS：The concentration-time curves could be fitted to two-compartment model.The areas under curves(AUC) of two products were(18.58±5.46)and(19.05±5.75)μg/(h.ml)，respectively.The peak concentrations(Cmax)were(2.88±0.74)and(2.74±0.65)μg/ml，respectively.The times to reach maximum plasma concentration(Tmax)were(1.28±0.41)and(1.47±0.51)h respectively.The relative bioavailability of clarthromycin dispersion tablets to imported tablets was(98.49±16.00)%.CONCLUSION：The bioavailability of clarthromycin dispersion tablets was bioequivalent to that of imported tablets.
, 百拇医药
KEY WORDS：clarthromycin；dispersion tablet；microbioassay；bioavailability
克拉霉素(Clarthromycin，又名甲红霉素)为一新型大环内酯类抗生素。本文报道其国产分散片与进口普通片的相对生物利用度，以期为临床制订合理给药方案提供参考依据。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
克拉霉素分散片(简称A药)，125mg/片，批号980308，湖南药品研究服务中心研制；克拉霉素片(克拉山，简称B药)，250mg/片，批号23062TF，意大利雅培制药厂生产；克拉霉素标准品，效价：925IU/mg，中国药品生物制品检定所提供。
1.2 受试者选择及给药方法和剂量
, 百拇医药
8名健康男性志愿者，年龄22a～34a；体重50.5kg～72.5kg。经全面体格检查，肝、肾、胃肠功能及心电图等均正常。试验前2wk停用一切药品，受试期间禁忌烟、酒。采用配对交叉实验方法，实验者按随机法分成两组，交叉服用两种制剂，实验间隔1wk。受试者禁食12h后，单次给药500mg，100ml温开水送服，给药后2h进食统一食谱的营养餐。
1.3 标本收集
给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5、7、11、16h取静脉血2ml，离心分离血清，置于—20℃冰箱保存至测定。整个过程保持无菌操作。
1.4 检定方法
采用微生物法测定。血药浓度比照《中国药典》(二部)1995年版附录P70、附录XIA抗生素微生物法测定。培养基：按《中国药典》(二部)1995年版抗生素微生物法项下培养基Ⅱ制备。菌株：藤黄八叠球菌(CMCC(B)28001)，湖南省药品检定所提供。方盘制备：混菌法，100ml培养基(含菌15万个/ml)，平铺于11×20cm无菌玻板，以5mm打孔器打孔，加样50μl，28℃培养18h，取出读结果。
, http://www.100md.com
1.5 方法考察
标准曲线：用无菌注射用水配制一定浓度的标准液后，以正常人血清稀释配制成浓度为0.062、0.12、0.25、0.5、1、2、4μg/ml溶液，按以上方法操作。每一浓度重复4次，以抑菌圈直径的均值(Ф)为横座标，浓度的对数(LgC)为纵座标，进行线性回归。稳定性：配制0.12、1、4μg/ml 3种不同血清浓度的标准液，每种浓度每天测5次，连测3天，计算其日内及日间误差。灵敏度：0.062μg/ml。
1.6 数据处理方法
将每名受试者口服两种片剂的血药-时间数据分别用3p87药代动力学程序在计算机上进行自动模型判别。求得药动学参数。AUC实测值按梯形法计算，AUC、Cmax(实测值)采用等效界值法[1]作等效性检验，EPISTAT统计程序作t检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 标准曲线及回归方程
标准曲线见图1。回归方程：LogC=0.0 817Φ—1.804，γ=0.993。
图1 克拉霉素标准曲线
2.2 日内误差及日间误差
日内及日间误差见表1。
表1 克拉霉素精密度测定结果 浓度(μg/ml)
日内
日间
测得值
, 百拇医药
(RSD%)
测得值
(RSD%)
0.12
0.11±0.005
4.8
0.11±0.06
5.4
1.0
0.98±0.037
3.8
1.02±0.05
, 百拇医药 5.2
4.0
3.84±0.19
5.1
3.91±0.25
5.4
2.3 血药浓度测定结果
药-时曲线符合一级吸收二室模型，药动学参数见表2、表3、表4。
2.4 相对生物利用度
两种制剂与生物利用度有关的AUC、Tmax、Cmax 3种参数用EPISTAT生物统计学程序进行配对t检验，结果表明，三者均无显著性差异(P>0.05)。AUC、Cmax采用等效界值法检验[1]，以F值差异在±20%为等效指标，结果国产分散片与进口片等效，相对生物利用度为98.49%。
, 百拇医药
3 讨论
研究结果表明，克拉霉素分散片与进口普通片口服后均能很快吸收，且分散片较进口普通片快(1.28h vs 1.47h)，但统计学上无显著性意义(P>0.05)。两种片剂的药动学参数基本一致，并与国外文献报道相似[2，3]。V/F变异较大，它除了受表观分布容积影响外，还受吸收分数的影响。
表2 克拉霉素分散片血药浓度-时间数据(单位μg/ml，A药) T(h)
0.25
0.5
0.75
1
1.5
2
, http://www.100md.com
3
5
7
11
16
1
0.15
2.28
2.36
3.61
2.99
2.60
2.41
, http://www.100md.com 2.30
1.55
0.74
0.23
2
0.5
0.70
1.25
1.47
2.23
1.87
1.42
1.09
, 百拇医药
0.65
0.28
0.11
3
0.15
1.44
1.49
1.68
1.85
1.75
1.28
1.11
0.85
, http://www.100md.com
0.49
0.20
4
0.07
0.91
1.07
1.20
1.48
2.01
1.91
1.29
1.01
0.53
, http://www.100md.com
0.19
5
0.90
2.60
3.68
3.68
3.13
3.04
2.45
1.92
1.45
0.90
0.58
, http://www.100md.com
6
0.26
2.11
2.41
3.07
2.75
2.72
2.45
1.78
1.07
0.43
0.13
7
, http://www.100md.com
1.07
2.80
3.07
3.38
3.07
2.60
2.55
2.45
1.75
0.48
0.07
8
1.07
, 百拇医药
2.11
2.40
3.05
3.31
2.75
2.40
2.55
2.15
1.20
0.68
±s0.46
1.87
, http://www.100md.com
2.22
2.64
2.58
2.42
2.11
1.81
1.31
0.63
0.27
0.46
0.77
0.90
1.20
, 百拇医药
0.64
0.47
0.51
0.60
0.50
0.30
0.23
表3 克拉霉素普通片血药浓度-时间数据(单位μg/ml，B药) T(h)
0.25
0.5
0.75
1
, http://www.100md.com
1.5
2
3
5
7
11
16
1
0.32
2.23
2.34
3.05
2.30
, 百拇医药 2.09
1.75
1.46
1.03
0.57
0.13
2
0.05
0.42
0.63
1.03
1.32
2.28
, http://www.100md.com
2.23
1.09
0.71
0.57
0.20
3
0.10
0.90
0.91
1.21
1.32
1.68
1.57
, 百拇医药
1.20
0.82
.044
0.15
4
0.18
1.29
1.44
1.56
1.92
2.03
1.73
1.29
, 百拇医药
1.05
0.42
0.19
5
0.82
3.10
3.13
3.38
3.16
3.05
2.45
2.00
1.78
, 百拇医药
0.82
0.40
6
0.11
2.11
2.96
2.60
2.50
2.28
1.78
1.75
0.84
0.32
, http://www.100md.com
0.10
7
0.15
1.20
2.00
2.21
3.38
3.32
3.05
2.25
1.04
0.53
0.21
, http://www.100md.com
8
0.43
2.19
2.52
2.55
3.19
3.07
2.69
2.55
1.56
1.01
0.40
±s, 百拇医药
0.27
1.68
1.99
2.20
2.39
2.48
2.16
1.70
1.10
0.58
0.22
0.26
.087
, http://www.100md.com
0.92
0.86
0.82
0.59
0.54
0.53
0.37
0.23
0.12
表4 克拉霉素分散片与普通片的药动学参数比较(n=8)
分散片
普通片
, http://www.100md.com P
Ka(h-1)
1.18±1.02
1.10±1.28
>0.05
T1/2(h)
397±1.14
3.91±0.65
>0.05
CL/F(L/h)
26.72±9.33
29.08±8.02
, 百拇医药
>0.05
Tmax(h)
1.28±0.41
1.47±0.51
>0.05
Cmax(μg/ml)
2.88±0.74
2.74±0.65
>0.05
AUC(μg/(h.ml))
18.58±5.46
, http://www.100md.com
19.05±5.75
>0.05
两种片剂与生物利用度有关的AUC、Tmax、Cmax 3种参数经配对t检验均无显著性差异(P>0.05)，AUC、Cmax采用双单侧t检验，以F值差异在±20%为等效指标，结果国产克拉霉素分散片与进口普通片剂生物等效，相对生物利用度为98.49%。
参考文献：
[1]孙志民，孙瑞元.临床研究中等效分析-等效界值法[J].中国临床药理学杂志，1995，11(2)：116.
[2]Chu S Y，Wilson D S， Guay DRP，et al.Clarithromyc_in pharmacokinetics in healthly young and elderly volunteers[J].J Clin Pharmacol，1992，32(11)：1045.
[3]Chu S Y，Wilson D S，Deaton R L，et al.Single-and multiple-dose pharmacokinetics of clarithromycin， a new macrolide antimicrobial[J].J Clin Pharmacol， 1993，33：719
(收稿日期：1999-06-05 修回日期：1999-11-15), 百拇医药