利培酮、氯丙嗪对精神分裂症患者认知功能影响的交叉试验
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作者：汤向明 侯钢 姚辉 李乐加 施为义 孔维东 谢世平 孙静 张心保
单位：汤向明(210029 南京医科大学附属脑科医院)；侯钢(210029 南京医科大学附属脑科医院)；姚辉(210029 南京医科大学附属脑科医院)；李乐加(210029 南京医科大学附属脑科医院)；施为义(210029 南京医科大学附属脑科医院)；孔维东(210029 南京医科大学附属脑科医院)；谢世平(210029 南京医科大学附属脑科医院)；孙静(210029 南京医科大学附属脑科医院)；张心保(210029 南京医科大学附属脑科医院)
关键词：精神分裂症；认知；诱发电位；利培酮；氯丙嗪
临床精神医学杂志000332 【摘要】目的：比较利培酮和氯丙嗪对精神分裂症患者认知功能的影响。 方法：采用交叉试验，对24例经过利培酮和氯丙嗪8周治疗的精神分裂症患者，进行简明精神病评定量表(BPRS)、韦氏成人智力量表的记忆/不分心因子(FD/M)和事件相关电位P300的检查评估。 结果：患者经过8周治疗后BPRS总分均明显下降，但两药之间无显著性差异，服用利培酮治疗的FD/M总分明显高于氯丙嗪，P300在两药之间无显著差异。 结论：利培酮对认知功能的影响明显好于氯丙嗪，后者可能影响认知过程的某些成分。
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Comparison of cognitive function in schizophrenia treated with risperidone and chlorpromazine:a cross-over test
Tang Xiangming Hou Gang Yao Hui
(Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210029)
【Abstract】Objective：To compare the effects of risperidone and chlorpromazine on cognitive function in schizophrenic patients. Method：24 patients diagnosed with schizophrenia were treated with risperidone and chlorpromazine for 8 weeks by a cross-over test,assessed by the brief psychiatric rating scale (BPRS),three WAIS sub-tests,including arithmetic,digit span and digit symbol (FD/M),and event-related potential P300. Results：The total score of BPRS was significantly decreased after treatment with risperidone and chlorpromazine,but no significant differences between two drugs.The total score of FD/M were significantly higher in risperidone than in chlorpromazine,while no differences in P300was noted between two drugs. Conclusion：The study suggests that the effects of risperidone on cognitive function are better than that of chlorpromazine and the latter may affect some components of cognitive process.
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【Key words】Schizophrenia Cognition Evoked potentials Chlorpromazine
近年来，随着非典型抗精神病药的研究进展，精神分裂症患者的认知功能逐渐受到广泛关注。由于传统抗精神病药存在加剧患者认知缺陷的不良副作用。因此，当今新型抗精神病药物的突出优点之一便是避免加重患者的认知功能损害，甚至能够改善认知功能[1]。我们通过心理和神经电生理检查，就利培酮和氯丙嗪对精神分裂症患者认知功能的影响进行对照研究，报道如下：
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择我院精神科一个女病区自1997年11月～1998年6月连续住院的病人。入组标准：①符合CCMD-2-R精神分裂症诊断标准；②简明精神病评定量表(BPRS)总分>40；③年龄18～50岁；④病程≤10年；⑤未治疗或停药1周以上。共有24例病人完成试验。均为女性；年龄：18～47岁，平均(28.4±7.4)岁；文化程度：中学14例，大学10例；职业：工人6例，农民1例，科技干部9例，其它8例；病程：8月～10年，中位数2.5年；入组时BPRS总分：59～76，平均(71.2±3.5)。
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1.2 方法
采用交叉试验，将入组病人按照年龄±5岁、病程±2年和BPRS总分±10分进行配对。根据每对的随机数字规定：奇数对的先入对病人先用利培酮治疗4周后再换用氯丙嗪治疗4周，而后入对病人则相反，偶数对的用药顺序与奇数对完全相反。利培酮的治疗为4～6mg/d，氯丙嗪为200～400mg/d，一律在5天内加(换)至治疗量。本组病人平均用药剂量是利培酮(4.0±1.0)mg/d，氯丙嗪(296±53)mg/d。为提高病人的依从性，所有病例均合并使用安坦4mg/d，有睡眠障碍的病人并用苯二氮
类药物。临床疗效观察采用BPRS 18项，由1名主治医师分别在治疗前、后第4周末和第8周末进行评定，计算量表总分。
认知功能观察使用中国修订韦氏成人智力量表(WAIS-RC)中记忆/不分心因子(FD/M)测验，该因子由计算、数字广度和数字符号3项组成。观察时间与疗效观察相同，由专业心理测验人员完成，评定各项目量表分和因子总分。
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另外，使用美国尼高力Pathfinder MEGA电生理仪进行事件相关电位P300检查，试验采用听觉识别法[2]。分别于治疗后第4周末和第8周末由专业人员进行测试。分析指标包括N1、P2、N2、P3 4个波的潜伏期(ms)和波幅(μV)。本研究有16例患者完成该项检查。
统计学分析采用两因素两水平方差分析，对各项观察指标在治疗后4周末和8周末、利培酮和氯丙嗪之间进行比较。治疗前后比较采用配对t检验。
2 结果
2.1 BPRS总分的比较
24例精神分裂症患者治疗第8周末的平均BPRS总分明显低于第4周末，具有极显著性差异(P<0.01)，且第8周末与治疗前相比的平均减分率为55.7%(t=18.82，P<0.01)。而利培酮与氯丙嗪之间却无显著性差异(P>0.05)。见表1。
, 百拇医药
表1 利培酮和氯丙嗪治疗精神分裂症时临床疗效及认知功能的比较(
±s) 项目
两个时间的比较
两种药物的比较
第4周末
第8周末
F值
利培酮
氯丙嗪
F值
BPRS(24例)
52.9±8.8
, 百拇医药
31.6±11.4
58.17**
41.8±14.2
42.7±14.4
0.11
记忆/不分心因子(24例)
计算
9.3±2.8
11.1±3.8
15.48**
10.6±2.9
, 百拇医药 9.8±3.6
3.20
数字广度
11.2±1.9
11.6±2.0
0.61
11.9±1.8
11.0±1.9
4.61△
数字符号
7.4±2.9
7.6±1.9
, 百拇医药
0.43
7.6±2.6
7.4±2.3
0.43
因子总分
28.0±5.8
30.2±6.5
13.11**
30.0±5.8
28.2±6.0
8.70△△
P300潜伏期(ms)(16例)
, 百拇医药
N1
120.3±26.1
104.1±24.6
2.75
114.3±26.5
110.2±24.4
0.18
P2
188.1±26.1
187.6±25.9
0.003
185.1±25.6
, 百拇医药
190.6±28.6
0.26
N2
251.2±35.8
265.2±46.2
11.1
258.9±34.0
258.6±47.6
0.02
P3
377.8±47.4
390.6±54.8
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0.52
375.3±34.8
393.1±63.2
1.01
P300波幅(μV)(16例)
N1
4.8±3.1
4.5±3.7
0.22
4.6±2.9
4.7±3.7
0.02
, 百拇医药
P2
6.9±4.1
6.1±3.7
0.30
6.2±4.0
6.7±4.2
0.14
N2
5.0±3.8
4.1±2.4
0.86
4.8±2.4
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4.4±4.1
0.14
P3
7.3±3.7
7.9±2.8
0.11
8.1±3.0
7.1±2.8
0.35
注：第4周末与第8周末经方差分析比较，**P<0.01；两种药物经方差分析比较，△P<0.05，△△P<0.01
2.2 FD/M的比较
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24例患者治疗第8周末的计算、数字广度和数字符号的得分均高于第4周末，其中计算和因子总分具有显著意义(P<0.01)，且第8周末与治疗前相比其FD/M的平均减分率为28.6%(t=3.87，P<0.01)。而利培酮与氯丙嗪相比，前者的得分均高于后者，其中数字广度和因子总分具有显著意义(P<0.05或0.01)。见表1。
2.3 事件相关电位P300的比较
完成P300测试的16例患者(见表1)的N1、P2、N2、P3 4个波的潜伏期和波幅在治疗第4周末与第8周末，利培酮与氯丙嗪之间均无显著差异(P>0.05)。但是，与氯丙嗪相比，使用利培酮治疗的P3潜伏期有所缩短，波幅有所增高。
3 讨论
, 百拇医药
现已证实，认知损害也是精神分裂症患者的主要功能缺陷之一[1]。然而，病人的社会功能康复和生活质量提高却有赖于良好的认知功能。传统的抗精神病药由于本身具有抗胆碱作用，以及临床应用时为缓解锥体外副作用而联用抗胆碱药，故可进一步损害认知功能[3]。利培酮可避免加重认知功能损害：Rossi等[4]报道服用利培酮治疗的精神分裂症患者的WAIS中数字符号和数字广度(倒背)，以及威斯康星卡片分类试验中分类成绩和总错误分数在治疗第4周末的成绩较治疗前明显好转。Stip等[5]通过6个月观察，发现服用利培酮治疗的精神分裂症患者认知功能的改善与症状的改善呈正相关。Gallhofer等[6]发现服用利培酮或氯氮平治疗的精神分裂症患者的迷津测验成绩明显好于未治疗或服用传统抗精神病药的病人。
本研究采用交叉试验，对利培酮和氯丙嗪进行对照研究，以WAIS中记忆/不分心因子作为认知功能观察指标。结果发现服用利培酮治疗的计算、数字广度和数字符号的得分均高于氯丙嗪，其中数字广度和因子总分具有显著意义。同时也发现患者在治疗后的计算、数字广度和数字符号的成绩明显好于治疗前。这与随着病情好转病人测验时合作程度提高，以及反复测验后熟练程度提高有一定的关系。但是，本组病例经过两种药物各4周合计8周治疗后，BPRS总分明显下降同时两种药物却无显著性差异，表明两药疗效相当。因此，本研究在排除了疗效的影响后，提示利培酮对精神分裂症患者认知功能的影响明显好于氯丙嗪。
, 百拇医药
本研究在以心理测验评价认知功能的同时，还进行了事件相关电位P300测试，结果发现P300的N1、P2、N2、P3 4个波的潜伏期和波幅在治疗第4周末与第8周末、利培酮与氯丙嗪之间均无显著差异。另外，本组所有的P300 4个波的潜伏期与我们以往研究的正常对照值[2](88±22)，(151±30)，(199±30)，(296±27)相比均明显延长，可能与精神分裂症患者的认知缺陷保持稳定并不随精神症状的改善而改善有关[7]。然而，现代认知心理学认为，认知过程主要是信息加工过程，即信息的接受、编码、贮存、提取和使用过程[8]。由于事件相关电位P300属于内源性脑电活动[9]，相对于心理检查而言，受被试者的注意、反应速度及灵活性的影响较小。因此，结合本研究心理学和神经电生理检查结果，我们推测传统抗精神病药氯丙嗪可能影响认知过程的某些成分，如信息的接受、提取或使用等，这与该药具有明显的镇静和锥体外副作用不无关系。但是，由于本研究例数较少，且缺少与疗前对照，故尚需进一步观察。
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参考文献
1，Andersson C,Chakos M,Mailman R,et al.Emerging roles for novel antipsychotic medications in the treatment of schizophtrnia.Psychiatr Clin North Am,1998,21:151
2，侯钢，袁廷干，李乐加，等.精神分裂症患者听觉P300的异常改变.中华神经精神科杂志，1993，26：116
3，Borison RL. The role of cognition in the risk-benefit and safety analysis of antipsychotic medication.Acta Psychiatr Scand,1996,389(suppl):5
, 百拇医药
4，Rossi A,Mancini F,Strata P,et al.Risperidone negative symptoms and cognitive deficit in schizophrenia:an open study.Acta Psychiatr Scand,1997,95:40
5，Stip E,Lussier I.The effect of risperidone on cognition in patients with schizophrenia.Can J Psychiatry,1996,41(suppl 2):S35
6，Gallhofer B,Bauer U,Lis S,et al.Cognitive dysfunction in schizophrenia:comparison of treatment with atypical antipsychotic agents and conventional neuroleptic drugs.Eur Neuropsychopharmacology,1996,6(suppl 2):S13
7，赵靖平,杨德森.精神分裂症认知功能的研究进展.中华精神科杂志,1998,31:58
8，朱智贤主编.心理学大词典.北京：第1版.北京师范大学出版社，1989：537
9，张明岛,陈兴时主编.脑诱发电位学.第1版.上海：上海科技教育出版社，1995：258～261
收稿：1999-11-20
修回：2000-02-12, 百拇医药
单位：汤向明(210029 南京医科大学附属脑科医院)；侯钢(210029 南京医科大学附属脑科医院)；姚辉(210029 南京医科大学附属脑科医院)；李乐加(210029 南京医科大学附属脑科医院)；施为义(210029 南京医科大学附属脑科医院)；孔维东(210029 南京医科大学附属脑科医院)；谢世平(210029 南京医科大学附属脑科医院)；孙静(210029 南京医科大学附属脑科医院)；张心保(210029 南京医科大学附属脑科医院)
关键词：精神分裂症；认知；诱发电位；利培酮；氯丙嗪
临床精神医学杂志000332 【摘要】目的：比较利培酮和氯丙嗪对精神分裂症患者认知功能的影响。 方法：采用交叉试验，对24例经过利培酮和氯丙嗪8周治疗的精神分裂症患者，进行简明精神病评定量表(BPRS)、韦氏成人智力量表的记忆/不分心因子(FD/M)和事件相关电位P300的检查评估。 结果：患者经过8周治疗后BPRS总分均明显下降，但两药之间无显著性差异，服用利培酮治疗的FD/M总分明显高于氯丙嗪，P300在两药之间无显著差异。 结论：利培酮对认知功能的影响明显好于氯丙嗪，后者可能影响认知过程的某些成分。
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Comparison of cognitive function in schizophrenia treated with risperidone and chlorpromazine:a cross-over test
Tang Xiangming Hou Gang Yao Hui
(Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210029)
【Abstract】Objective：To compare the effects of risperidone and chlorpromazine on cognitive function in schizophrenic patients. Method：24 patients diagnosed with schizophrenia were treated with risperidone and chlorpromazine for 8 weeks by a cross-over test,assessed by the brief psychiatric rating scale (BPRS),three WAIS sub-tests,including arithmetic,digit span and digit symbol (FD/M),and event-related potential P300. Results：The total score of BPRS was significantly decreased after treatment with risperidone and chlorpromazine,but no significant differences between two drugs.The total score of FD/M were significantly higher in risperidone than in chlorpromazine,while no differences in P300was noted between two drugs. Conclusion：The study suggests that the effects of risperidone on cognitive function are better than that of chlorpromazine and the latter may affect some components of cognitive process.
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【Key words】Schizophrenia Cognition Evoked potentials Chlorpromazine
近年来，随着非典型抗精神病药的研究进展，精神分裂症患者的认知功能逐渐受到广泛关注。由于传统抗精神病药存在加剧患者认知缺陷的不良副作用。因此，当今新型抗精神病药物的突出优点之一便是避免加重患者的认知功能损害，甚至能够改善认知功能[1]。我们通过心理和神经电生理检查，就利培酮和氯丙嗪对精神分裂症患者认知功能的影响进行对照研究，报道如下：
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择我院精神科一个女病区自1997年11月～1998年6月连续住院的病人。入组标准：①符合CCMD-2-R精神分裂症诊断标准；②简明精神病评定量表(BPRS)总分>40；③年龄18～50岁；④病程≤10年；⑤未治疗或停药1周以上。共有24例病人完成试验。均为女性；年龄：18～47岁，平均(28.4±7.4)岁；文化程度：中学14例，大学10例；职业：工人6例，农民1例，科技干部9例，其它8例；病程：8月～10年，中位数2.5年；入组时BPRS总分：59～76，平均(71.2±3.5)。
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1.2 方法
采用交叉试验，将入组病人按照年龄±5岁、病程±2年和BPRS总分±10分进行配对。根据每对的随机数字规定：奇数对的先入对病人先用利培酮治疗4周后再换用氯丙嗪治疗4周，而后入对病人则相反，偶数对的用药顺序与奇数对完全相反。利培酮的治疗为4～6mg/d，氯丙嗪为200～400mg/d，一律在5天内加(换)至治疗量。本组病人平均用药剂量是利培酮(4.0±1.0)mg/d，氯丙嗪(296±53)mg/d。为提高病人的依从性，所有病例均合并使用安坦4mg/d，有睡眠障碍的病人并用苯二氮
类药物。临床疗效观察采用BPRS 18项，由1名主治医师分别在治疗前、后第4周末和第8周末进行评定，计算量表总分。认知功能观察使用中国修订韦氏成人智力量表(WAIS-RC)中记忆/不分心因子(FD/M)测验，该因子由计算、数字广度和数字符号3项组成。观察时间与疗效观察相同，由专业心理测验人员完成，评定各项目量表分和因子总分。
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另外，使用美国尼高力Pathfinder MEGA电生理仪进行事件相关电位P300检查，试验采用听觉识别法[2]。分别于治疗后第4周末和第8周末由专业人员进行测试。分析指标包括N1、P2、N2、P3 4个波的潜伏期(ms)和波幅(μV)。本研究有16例患者完成该项检查。
统计学分析采用两因素两水平方差分析，对各项观察指标在治疗后4周末和8周末、利培酮和氯丙嗪之间进行比较。治疗前后比较采用配对t检验。
2 结果
2.1 BPRS总分的比较
24例精神分裂症患者治疗第8周末的平均BPRS总分明显低于第4周末，具有极显著性差异(P<0.01)，且第8周末与治疗前相比的平均减分率为55.7%(t=18.82，P<0.01)。而利培酮与氯丙嗪之间却无显著性差异(P>0.05)。见表1。
, 百拇医药
表1 利培酮和氯丙嗪治疗精神分裂症时临床疗效及认知功能的比较(
±s) 项目两个时间的比较
两种药物的比较
第4周末
第8周末
F值
利培酮
氯丙嗪
F值
BPRS(24例)
52.9±8.8
, 百拇医药
31.6±11.4
58.17**
41.8±14.2
42.7±14.4
0.11
记忆/不分心因子(24例)
计算
9.3±2.8
11.1±3.8
15.48**
10.6±2.9
, 百拇医药 9.8±3.6
3.20
数字广度
11.2±1.9
11.6±2.0
0.61
11.9±1.8
11.0±1.9
4.61△
数字符号
7.4±2.9
7.6±1.9
, 百拇医药
0.43
7.6±2.6
7.4±2.3
0.43
因子总分
28.0±5.8
30.2±6.5
13.11**
30.0±5.8
28.2±6.0
8.70△△
P300潜伏期(ms)(16例)
, 百拇医药
N1
120.3±26.1
104.1±24.6
2.75
114.3±26.5
110.2±24.4
0.18
P2
188.1±26.1
187.6±25.9
0.003
185.1±25.6
, 百拇医药
190.6±28.6
0.26
N2
251.2±35.8
265.2±46.2
11.1
258.9±34.0
258.6±47.6
0.02
P3
377.8±47.4
390.6±54.8
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0.52
375.3±34.8
393.1±63.2
1.01
P300波幅(μV)(16例)
N1
4.8±3.1
4.5±3.7
0.22
4.6±2.9
4.7±3.7
0.02
, 百拇医药
P2
6.9±4.1
6.1±3.7
0.30
6.2±4.0
6.7±4.2
0.14
N2
5.0±3.8
4.1±2.4
0.86
4.8±2.4
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4.4±4.1
0.14
P3
7.3±3.7
7.9±2.8
0.11
8.1±3.0
7.1±2.8
0.35
注：第4周末与第8周末经方差分析比较，**P<0.01；两种药物经方差分析比较，△P<0.05，△△P<0.01
2.2 FD/M的比较
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24例患者治疗第8周末的计算、数字广度和数字符号的得分均高于第4周末，其中计算和因子总分具有显著意义(P<0.01)，且第8周末与治疗前相比其FD/M的平均减分率为28.6%(t=3.87，P<0.01)。而利培酮与氯丙嗪相比，前者的得分均高于后者，其中数字广度和因子总分具有显著意义(P<0.05或0.01)。见表1。
2.3 事件相关电位P300的比较
完成P300测试的16例患者(见表1)的N1、P2、N2、P3 4个波的潜伏期和波幅在治疗第4周末与第8周末，利培酮与氯丙嗪之间均无显著差异(P>0.05)。但是，与氯丙嗪相比，使用利培酮治疗的P3潜伏期有所缩短，波幅有所增高。
3 讨论
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现已证实，认知损害也是精神分裂症患者的主要功能缺陷之一[1]。然而，病人的社会功能康复和生活质量提高却有赖于良好的认知功能。传统的抗精神病药由于本身具有抗胆碱作用，以及临床应用时为缓解锥体外副作用而联用抗胆碱药，故可进一步损害认知功能[3]。利培酮可避免加重认知功能损害：Rossi等[4]报道服用利培酮治疗的精神分裂症患者的WAIS中数字符号和数字广度(倒背)，以及威斯康星卡片分类试验中分类成绩和总错误分数在治疗第4周末的成绩较治疗前明显好转。Stip等[5]通过6个月观察，发现服用利培酮治疗的精神分裂症患者认知功能的改善与症状的改善呈正相关。Gallhofer等[6]发现服用利培酮或氯氮平治疗的精神分裂症患者的迷津测验成绩明显好于未治疗或服用传统抗精神病药的病人。
本研究采用交叉试验，对利培酮和氯丙嗪进行对照研究，以WAIS中记忆/不分心因子作为认知功能观察指标。结果发现服用利培酮治疗的计算、数字广度和数字符号的得分均高于氯丙嗪，其中数字广度和因子总分具有显著意义。同时也发现患者在治疗后的计算、数字广度和数字符号的成绩明显好于治疗前。这与随着病情好转病人测验时合作程度提高，以及反复测验后熟练程度提高有一定的关系。但是，本组病例经过两种药物各4周合计8周治疗后，BPRS总分明显下降同时两种药物却无显著性差异，表明两药疗效相当。因此，本研究在排除了疗效的影响后，提示利培酮对精神分裂症患者认知功能的影响明显好于氯丙嗪。
, 百拇医药
本研究在以心理测验评价认知功能的同时，还进行了事件相关电位P300测试，结果发现P300的N1、P2、N2、P3 4个波的潜伏期和波幅在治疗第4周末与第8周末、利培酮与氯丙嗪之间均无显著差异。另外，本组所有的P300 4个波的潜伏期与我们以往研究的正常对照值[2](88±22)，(151±30)，(199±30)，(296±27)相比均明显延长，可能与精神分裂症患者的认知缺陷保持稳定并不随精神症状的改善而改善有关[7]。然而，现代认知心理学认为，认知过程主要是信息加工过程，即信息的接受、编码、贮存、提取和使用过程[8]。由于事件相关电位P300属于内源性脑电活动[9]，相对于心理检查而言，受被试者的注意、反应速度及灵活性的影响较小。因此，结合本研究心理学和神经电生理检查结果，我们推测传统抗精神病药氯丙嗪可能影响认知过程的某些成分，如信息的接受、提取或使用等，这与该药具有明显的镇静和锥体外副作用不无关系。但是，由于本研究例数较少，且缺少与疗前对照，故尚需进一步观察。
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参考文献
1，Andersson C,Chakos M,Mailman R,et al.Emerging roles for novel antipsychotic medications in the treatment of schizophtrnia.Psychiatr Clin North Am,1998,21:151
2，侯钢，袁廷干，李乐加，等.精神分裂症患者听觉P300的异常改变.中华神经精神科杂志，1993，26：116
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收稿：1999-11-20
修回：2000-02-12, 百拇医药