神经精神类药物对认知功能的影响
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37c医学网
作者：吴文
单位：第一军医大学珠江医院，广东 广州 510282
关键词：
现代康复000460
临床诸多药物都可产生副作用，其中对认知功能的损害作用尤其引起人们的重视。本文拟对神经精神类药物对认知功能的损害作用预以综述。并且只阐述对中枢神经系统的直接毒性作用，而不涉及药物对机体本身的毒性而引起的继发性中枢损害。
1影响精神的药物
在用精神类药物治疗精神方面疾病的病人中，10%的病人因为药物副作用需要中断药物治疗，其中出现神经系统反应的占中断药物治疗的49%，产生精神症状反应的占中断药物治疗的45%[1]。产生的精神症状包括意识、记忆的紊乱，异常的精神经运动活动，情感失调及其它方面的神经异常，其中中毒性谵妄、激动焦虑及镇静状态是最常见的。治疗中需要停药的最常见的药物是抗精神病药及抗抑郁药，而锂及苯二氮类是很少因为药物的精神反应需要停药的。
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2抗抑郁症药物
抑郁症本身可能导致轻微认知功能障碍，常被称为“假性痴呆”。虽然抗抑郁药物减轻由抑制导致的认知障碍，但这些药物也可对认知功能产生不利的影响。老年病人，也有类似的比例(5%～7%)，虽然更高的比例(35%)有报道，但这种情况包括精神性抑郁症病人及其它中枢作用药物的副作用[2]。在评价精确反应时间、短期记忆、驾驶汽车能力及主观镇静状态的空白对照研究中，阿米曲替林、米安色林及曲唑酮产生显著的认知障碍，但安非他酮、氟西汀、舍曲林和帕罗西汀等并无这种作用[3]。硫康啶、马普智林和去甲阿米替林也可导致认知功能障碍[4]。而5-羟色胺再摄取抑制剂和可逆性的单胺氧化酶抑制剂很少呈现这种作用[5]。因此虽然老年人对以前的抗抑郁药有更高的敏感性，但SSRIs仍成为老年人首选的抗抑郁药。5-羟色胺能药物当单独使用或与单胺氧化酶抑制剂联合使用时，可能产生5-羟色胺能综合征，其特征有精神状态的改变(如焦虑、精神错乱、定向失调)、肌阵挛、偏执、震颤、植物神经功能不稳(如发热、恶心、腹泻、心动过速)、昏迷、甚至死亡[6]。这种综合征通常在药物给予之初或增加剂量时不久出现。
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3锂(Lithium)
正常自愿受试者中，锂能引起精神运动减慢，对记忆的影响有更多的不稳定性。有报道用锂及去甲阿米替林联合治疗的病人出现类似克-雅二氏病的脑病变化[7]。
4抗精神病药物(Neruurolepics)
抗精神病药对精神分裂症病人的认知功能影响有不同的结果，主要有认知功能改善或损害认知功能[8]，而健康自愿者对抗精神病药物比精神分裂症患者更容易引起认知损害的副作用。精神运动功能、反应的敏捷性及警觉等都可由具有镇静作用的吩噻唑引起降低[8]。精神分裂症病人对抗精神病药导致的认知负面作用有时可能被以下联合因素掩盖，包括对多巴胺阻断的敏感性降低，一些人对长期治疗产生了耐受性及药物引起的临床症状的恢复。然而，在抗精神病药治疗中，抗胆碱能的血浓度高低与精神分裂症病人的记忆降低相关联。老年病人具有更大的风险出现由药物导致的认知功能损害的副作用。有报道对阿尔茨莫氏病病人用氟哌叮醇或甲硫哒嗪治疗后，微型精神量表(MMSE)分数并没有显著降低。然而，当甲硫达嗪增加到100～125mg/d时，有两个病人的MMSE分数降低。事实上，病人不能长期维持氟哌叮醇4mg/d以上而不伴锥体外系的症状的状态，除了氯氮平治疗精神病人显示不同的结果外，新的非典型抗精神病药物认知影响还没被正式评价,olanzapine和resperidone对老年性痴呆病人比以前的抗精神病药有较少的认知损害等副作用，特别是很少有锥体外系症状[9]。
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5抗帕金森氏病药物
安坦和苯甲托品可引起健康自愿者记忆障碍，但金钢烷胺并无这种作用。多巴胺能药物可提高帕金森氏病患者认知功能，但也能导致精神错乱，特别是较高剂量时。
6苯二氮类(benzodiazepines,BE)
对病人及健康自愿者研究中发现苯二氮类能导致顺行性记忆、心理运动速度及警觉等障碍，然而，并不是所有的记忆成分都发生改变[10]。苯二氮类药物可引起剂量依赖的顺行性记忆障碍，从而影响词语及视觉空间方面信息的获得，这些缺陷对要求作努力的信息加工过程及编码短暂信息成为明确记忆的自主加工过程两方面是明显的。苯二氮类导致高级记忆形成障碍，以致于受试者可能有困难注意到顺行性记忆的缺陷。但是，苯二氮类并不引起长期记忆、知觉整合、概念形成、程序性记忆或短期记忆的逆行性障碍。虽然由苯二氮类药物产生的镇静作用可能导致遗忘症，但是它们是明显不同的现象，因为两者在一定条件下能被分离。
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因为药动学及药代学的原因，老年人对苯二氮类药物的副作用的敏感性增加，这种敏感性的增加，可能是苯二氮类治疗的老年人容易跌跤的原因[11]。
7阿扎哌隆(Azapirones)
阿扎哌隆是一类相对较新具有抗焦虑抗抑郁症特性的药物，在临床上现在正使用的阿扎哌隆是丁螺环酮，具有部分5羟色胺激动剂的作用。丁螺环酮对慢性焦虑，混合性焦虑及抑郁症是有效的，但对运动有一定的延迟。同其它普通的抗焦虑药物(如：苯二氮类)相比，阿扎哌隆实际上没有任可认知方面的副作用，也没有显著的停药综合征，因此，丁螺环酮对老年人的焦虑治疗是特别有益的药物。
8抗癫痫药(AntiepilepticDrugs,AEDs)
多个因素都可引起癫痫病人的认知功能失调，包括遗传因素、癫痫本身，引起癫痫的原发病本身，癫痫发作的病理后遗症，心理问题及抗癫痫药物(AEDs)[12]。以前确定的所有AEDs都能引起认知功能障碍，但在标准治疗下，单种药物治疗的抗惊厥情况下，药物在血中浓度不很高时，这种副作用比较轻微而未引起重视[13]。
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综上所述，很多神经精神性药物都可引起认知功能损害的副作用。其表现为伴有谵妄的明显脑病的感觉、情绪等方面的轻微改变，削弱的警觉和减慢的精神运动速度可能是由中枢作用的药物产生认知功能损害的最普通的表现，多种药物合用增加产生认知损害的危险。干扰药物代谢或清除的因素(如肝或肾功能衰竭)可能加重或加速对病人认知功能的影响。因为药代学及药动学的原因，老年病人特别易于产生药物导致的认知损害，有痴呆的老年病人对药物认知方面副作用更是敏感。虽然，临床上药物中毒引起的认知损害是一个普通问题，但这个问题实质尚不清，认知损害的某些表现不能靠简单的临床观察分类辨别。而且很多类药物认知损害的出现率、类型及程度未确定，因为对任何药物治疗都需要确定其利弊，一些中枢神经系统的效应是弊或利，取决于临床情况，当治疗的选择性有限时，其利可能比相对次要的副作用更有价值。因此，在这一点上，在病人中可能有大量关于药物选择、用量及耐受性的差异，医生应保持高度的警惕，避免医源性原因引起认知损害，特别当某种药或某种情况增加这种危险时。而且，医生应当告诉病人药物认知功能的潜在副作用，以便病人知道，适当地进行预防。
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参 考 文 献
[1]Grohmann R.Adverse psychic reactions to psychotropic drugs a report from the AMUP study[J].Pharmacopsychiatry,1993,26: 84～ 93
[2]Cole JO.Tricyclic use in hte cognitively impaired elderly[J].J Clin psychiatry, 1993,44:14～ 19.
[3]Hindmarch I.Antidepressants:The im plications of the cognitive and psy chomotor effects in the elderly[J].Int Clin Psychopharm,1990,5:57～ 60
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[4]Knegtering H,Eijick M.Effects of an tidepressants on cognitive functioning of eldeerly patients:A veview[J].Drug aG ING ,1994,5:192～ 99
[5]Amado BI,Gougoulis N,Poirier LMF,et al.Effects of antidepressants on cognitive functions[J].Neurosci Biobehav Rev, 1995,19:479～ 493
[6]Sternberg H.The serotonin syndrome[J]. Am J Psychiatry,1991,148:F705～ 713
[7]Finelli PF,Drug induced Cruetzfeldt-Jakob like syndrome[J].J Psychiatr Neurosci,1992,17:103～ 125
, 百拇医药
[8]King DJ.The effect of neruoleptics on cognitive and psychomotor function[J].Br J Psychiatry ,1990,157:799～ 811
[9]Goldberg TE,Weinberger DR.Effects of neuroleptic medications on the cognition of patients with schizophrenia:A review of recent studies[J].Clin Psychiatry, 1996,57:62～ 65
[10]Barbee JG.Memory,benzodiazepines and anxiety:Integration of theoretical and clinical perspectives[J].J Clin Psychiatry， 1993,54(suppl 10):86～ 97
, 百拇医药
[11]Pomara N,Deptula D,Singh R,et al. Cogitive toxicity of benzodiazepines in the elderly,In Salzman C(Ed):Anxiety in the Elderly:Treatment and Rsearch.New York[J].Springer Verlag,1991, 175～ 196
[12]Lennox WG,Brain injury drugs ad en vironment as causes of mental decay in epilepsy[J].Am J Psychiatry,1992,99: 174～ 180
[13]Meador KJ,Cognitive side effects of antiepileptic drups[J].Can J Nenrol Sci 1994,21(suppl 3):S12～ S16
收稿：1999-12-20, http://www.100md.com
单位：第一军医大学珠江医院，广东 广州 510282
关键词：
现代康复000460
临床诸多药物都可产生副作用，其中对认知功能的损害作用尤其引起人们的重视。本文拟对神经精神类药物对认知功能的损害作用预以综述。并且只阐述对中枢神经系统的直接毒性作用，而不涉及药物对机体本身的毒性而引起的继发性中枢损害。
1影响精神的药物
在用精神类药物治疗精神方面疾病的病人中，10%的病人因为药物副作用需要中断药物治疗，其中出现神经系统反应的占中断药物治疗的49%，产生精神症状反应的占中断药物治疗的45%[1]。产生的精神症状包括意识、记忆的紊乱，异常的精神经运动活动，情感失调及其它方面的神经异常，其中中毒性谵妄、激动焦虑及镇静状态是最常见的。治疗中需要停药的最常见的药物是抗精神病药及抗抑郁药，而锂及苯二氮类是很少因为药物的精神反应需要停药的。
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2抗抑郁症药物
抑郁症本身可能导致轻微认知功能障碍，常被称为“假性痴呆”。虽然抗抑郁药物减轻由抑制导致的认知障碍，但这些药物也可对认知功能产生不利的影响。老年病人，也有类似的比例(5%～7%)，虽然更高的比例(35%)有报道，但这种情况包括精神性抑郁症病人及其它中枢作用药物的副作用[2]。在评价精确反应时间、短期记忆、驾驶汽车能力及主观镇静状态的空白对照研究中，阿米曲替林、米安色林及曲唑酮产生显著的认知障碍，但安非他酮、氟西汀、舍曲林和帕罗西汀等并无这种作用[3]。硫康啶、马普智林和去甲阿米替林也可导致认知功能障碍[4]。而5-羟色胺再摄取抑制剂和可逆性的单胺氧化酶抑制剂很少呈现这种作用[5]。因此虽然老年人对以前的抗抑郁药有更高的敏感性，但SSRIs仍成为老年人首选的抗抑郁药。5-羟色胺能药物当单独使用或与单胺氧化酶抑制剂联合使用时，可能产生5-羟色胺能综合征，其特征有精神状态的改变(如焦虑、精神错乱、定向失调)、肌阵挛、偏执、震颤、植物神经功能不稳(如发热、恶心、腹泻、心动过速)、昏迷、甚至死亡[6]。这种综合征通常在药物给予之初或增加剂量时不久出现。
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3锂(Lithium)
正常自愿受试者中，锂能引起精神运动减慢，对记忆的影响有更多的不稳定性。有报道用锂及去甲阿米替林联合治疗的病人出现类似克-雅二氏病的脑病变化[7]。
4抗精神病药物(Neruurolepics)
抗精神病药对精神分裂症病人的认知功能影响有不同的结果，主要有认知功能改善或损害认知功能[8]，而健康自愿者对抗精神病药物比精神分裂症患者更容易引起认知损害的副作用。精神运动功能、反应的敏捷性及警觉等都可由具有镇静作用的吩噻唑引起降低[8]。精神分裂症病人对抗精神病药导致的认知负面作用有时可能被以下联合因素掩盖，包括对多巴胺阻断的敏感性降低，一些人对长期治疗产生了耐受性及药物引起的临床症状的恢复。然而，在抗精神病药治疗中，抗胆碱能的血浓度高低与精神分裂症病人的记忆降低相关联。老年病人具有更大的风险出现由药物导致的认知功能损害的副作用。有报道对阿尔茨莫氏病病人用氟哌叮醇或甲硫哒嗪治疗后，微型精神量表(MMSE)分数并没有显著降低。然而，当甲硫达嗪增加到100～125mg/d时，有两个病人的MMSE分数降低。事实上，病人不能长期维持氟哌叮醇4mg/d以上而不伴锥体外系的症状的状态，除了氯氮平治疗精神病人显示不同的结果外，新的非典型抗精神病药物认知影响还没被正式评价,olanzapine和resperidone对老年性痴呆病人比以前的抗精神病药有较少的认知损害等副作用，特别是很少有锥体外系症状[9]。
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5抗帕金森氏病药物
安坦和苯甲托品可引起健康自愿者记忆障碍，但金钢烷胺并无这种作用。多巴胺能药物可提高帕金森氏病患者认知功能，但也能导致精神错乱，特别是较高剂量时。
6苯二氮类(benzodiazepines,BE)
对病人及健康自愿者研究中发现苯二氮类能导致顺行性记忆、心理运动速度及警觉等障碍，然而，并不是所有的记忆成分都发生改变[10]。苯二氮类药物可引起剂量依赖的顺行性记忆障碍，从而影响词语及视觉空间方面信息的获得，这些缺陷对要求作努力的信息加工过程及编码短暂信息成为明确记忆的自主加工过程两方面是明显的。苯二氮类导致高级记忆形成障碍，以致于受试者可能有困难注意到顺行性记忆的缺陷。但是，苯二氮类并不引起长期记忆、知觉整合、概念形成、程序性记忆或短期记忆的逆行性障碍。虽然由苯二氮类药物产生的镇静作用可能导致遗忘症，但是它们是明显不同的现象，因为两者在一定条件下能被分离。
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因为药动学及药代学的原因，老年人对苯二氮类药物的副作用的敏感性增加，这种敏感性的增加，可能是苯二氮类治疗的老年人容易跌跤的原因[11]。
7阿扎哌隆(Azapirones)
阿扎哌隆是一类相对较新具有抗焦虑抗抑郁症特性的药物，在临床上现在正使用的阿扎哌隆是丁螺环酮，具有部分5羟色胺激动剂的作用。丁螺环酮对慢性焦虑，混合性焦虑及抑郁症是有效的，但对运动有一定的延迟。同其它普通的抗焦虑药物(如：苯二氮类)相比，阿扎哌隆实际上没有任可认知方面的副作用，也没有显著的停药综合征，因此，丁螺环酮对老年人的焦虑治疗是特别有益的药物。
8抗癫痫药(AntiepilepticDrugs,AEDs)
多个因素都可引起癫痫病人的认知功能失调，包括遗传因素、癫痫本身，引起癫痫的原发病本身，癫痫发作的病理后遗症，心理问题及抗癫痫药物(AEDs)[12]。以前确定的所有AEDs都能引起认知功能障碍，但在标准治疗下，单种药物治疗的抗惊厥情况下，药物在血中浓度不很高时，这种副作用比较轻微而未引起重视[13]。
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综上所述，很多神经精神性药物都可引起认知功能损害的副作用。其表现为伴有谵妄的明显脑病的感觉、情绪等方面的轻微改变，削弱的警觉和减慢的精神运动速度可能是由中枢作用的药物产生认知功能损害的最普通的表现，多种药物合用增加产生认知损害的危险。干扰药物代谢或清除的因素(如肝或肾功能衰竭)可能加重或加速对病人认知功能的影响。因为药代学及药动学的原因，老年病人特别易于产生药物导致的认知损害，有痴呆的老年病人对药物认知方面副作用更是敏感。虽然，临床上药物中毒引起的认知损害是一个普通问题，但这个问题实质尚不清，认知损害的某些表现不能靠简单的临床观察分类辨别。而且很多类药物认知损害的出现率、类型及程度未确定，因为对任何药物治疗都需要确定其利弊，一些中枢神经系统的效应是弊或利，取决于临床情况，当治疗的选择性有限时，其利可能比相对次要的副作用更有价值。因此，在这一点上，在病人中可能有大量关于药物选择、用量及耐受性的差异，医生应保持高度的警惕，避免医源性原因引起认知损害，特别当某种药或某种情况增加这种危险时。而且，医生应当告诉病人药物认知功能的潜在副作用，以便病人知道，适当地进行预防。
, 百拇医药
参 考 文 献
[1]Grohmann R.Adverse psychic reactions to psychotropic drugs a report from the AMUP study[J].Pharmacopsychiatry,1993,26: 84～ 93
[2]Cole JO.Tricyclic use in hte cognitively impaired elderly[J].J Clin psychiatry, 1993,44:14～ 19.
[3]Hindmarch I.Antidepressants:The im plications of the cognitive and psy chomotor effects in the elderly[J].Int Clin Psychopharm,1990,5:57～ 60
, http://www.100md.com
[4]Knegtering H,Eijick M.Effects of an tidepressants on cognitive functioning of eldeerly patients:A veview[J].Drug aG ING ,1994,5:192～ 99
[5]Amado BI,Gougoulis N,Poirier LMF,et al.Effects of antidepressants on cognitive functions[J].Neurosci Biobehav Rev, 1995,19:479～ 493
[6]Sternberg H.The serotonin syndrome[J]. Am J Psychiatry,1991,148:F705～ 713
[7]Finelli PF,Drug induced Cruetzfeldt-Jakob like syndrome[J].J Psychiatr Neurosci,1992,17:103～ 125
, 百拇医药
[8]King DJ.The effect of neruoleptics on cognitive and psychomotor function[J].Br J Psychiatry ,1990,157:799～ 811
[9]Goldberg TE,Weinberger DR.Effects of neuroleptic medications on the cognition of patients with schizophrenia:A review of recent studies[J].Clin Psychiatry, 1996,57:62～ 65
[10]Barbee JG.Memory,benzodiazepines and anxiety:Integration of theoretical and clinical perspectives[J].J Clin Psychiatry， 1993,54(suppl 10):86～ 97
, 百拇医药
[11]Pomara N,Deptula D,Singh R,et al. Cogitive toxicity of benzodiazepines in the elderly,In Salzman C(Ed):Anxiety in the Elderly:Treatment and Rsearch.New York[J].Springer Verlag,1991, 175～ 196
[12]Lennox WG,Brain injury drugs ad en vironment as causes of mental decay in epilepsy[J].Am J Psychiatry,1992,99: 174～ 180
[13]Meador KJ,Cognitive side effects of antiepileptic drups[J].Can J Nenrol Sci 1994,21(suppl 3):S12～ S16
收稿：1999-12-20, http://www.100md.com