光动力疗法防治血管成形术后再狭窄研究进展
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作者：陆亚彬 顾瑛 刘凡光
单位：解放军总医院激光科，北京市，100853
关键词：
中华激光医学杂志000213 随着人们生活水平的提高，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发病率在逐年增高，已成为危及人类健康的主要难题之一。1977年瑞士科学家Grurutzig等[1]率先采用经皮冠状动脉成形术(PTCA)治疗冠心病获得成功，引发了心血管病治疗学上的一次革命。目前成功率已达95%左右。但是血管成形术后3～6个月，有35%～50%的患者会出现再狭窄[2,3]，使PTCA的应用受到限制。其他血管成形术也存在着再狭窄的问题，严重影响其疗效。再狭窄的防治已经成为当今心血管病防治中的一个重要课题。
一、再狭窄的发生机制
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再狭窄是血管局部损伤过度修复的结果，其机制尚未完全明确。目前有的学者认为，血管内膜增生是发生再狭窄的主要原因[4,5]。其机制是血管成形术(PTA)后内皮细胞及基底膜受损伤，中膜血管平滑肌细胞(VSMC)有时也部分受损。血小板粘附聚集于暴露的胶原，损伤的内皮细胞产生趋化因子及粘附分子，使单核/巨噬细胞附着并向内膜下浸润，后者与血小板、损伤的内皮细胞及平滑肌细胞产生一系列血管活性物质(血管紧张素II、内皮素等)、生长因子(血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、β转化生长因子、胰岛素源性生长因子等)和细胞因子(白细胞介素2等)，介导内膜增生的发生发展。这样，PTA后3天约30%的中膜VSMC在血管紧张素II、血小板源性生长因子等的趋化作用下开始向内膜下迁移。这部分细胞的组织型纤溶酶原激活物表达增加，激活了纤溶酶及胶原酶，二者降解附着于VSMC的细胞基质及细胞外基质中的胶原纤维，使VSMC通过内弹力层的破损处迁移至内膜下。这部分细胞中的50%由静止期进入活化状态期，再进入DNA合成期，复制增殖。该过程约持续1～2个月。增殖的VSMC不断分泌胶原、弹性蛋白、透明质酸等，使内膜增厚，管腔狭窄。血管重塑在再狭窄的形成过程中也起了重要作用。血管重塑包括代偿性血管增粗及血管慢性回缩。前者可能因管壁剪切力、血流速度增加引起，可减轻管腔的缩小；后者可能因PTA后内皮细胞的舒张作用减弱或消失引起，可导致管腔狭窄。综上所述，再狭窄的发生发展是由一系列血管活性物质和生长因子介导的。VSMC迁移、增殖、分泌是血管内膜增生的三个主要环节，内膜增生与血管重塑之间的平衡决定再狭窄的程度[6-10]。
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二、光动力学疗法(PDT)抑制再狭窄的作用机制
近年来PDT作为一种新的防治PTA后再狭窄方法，已引起临床学者的关注。据文献报道，可能的作用机理如下。
1.抑制VSMC增殖。迁移至内膜后增生分裂的VSMC比正常动脉的VSMC能摄取更多的光敏物质，并滞留较长时间，而且对光敏剂更为敏感[11]。给予光敏剂一定时间后，用波长等于或近似其最大吸收峰的光(激光、紫外线)局部照射，蓄积于血管壁的光敏剂分子被激活，其将能量传给分子氧，使之产生单态氧，后者产生大量自由基。单态氧及自由基可作用于DNA、酶、蛋白，使其功能和结构受损。ATP减少、谷胱甘肽浓度降低，结果VSMC线粒体、细胞膜等细胞器受到破坏，溶酶体酶释放，导致细胞死亡[12]。
2.抑制VSMC迁移。Adili等[13]发现PDT可作用于细胞外基质，抑制VSMC迁移。
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3.减轻血管慢性回缩(血管重塑)。有人报道PDT可导致胶原纤维交联，减轻血管回缩[14]。
三、PDT抑制再狭窄的实验研究
1.光敏剂种类、给药途径 以往在PDT防治再狭窄的研究中，均用第一代光敏剂血卟啉及其衍生物。近年来已多采用磺化铝酞菁、5-氨基酮戊酸-原卟啉Ⅸ等第二代光敏剂，因其皮肤光毒性作用小，达到局部高峰所需时间短，最大吸收波长较长，更适合于临床应用[15]。给药途径分全身及局部给药[16,17]。
2.PDT照射剂量及时机 自然光、紫外线、激光均能激活光敏剂而产生细胞毒作用，目前采用激光为PDT光源[18]。多数在体与离体实验的激光照射剂量均为100 J/cm2，功率密度为100 mW/cm2[13,16,19-23]，少数为50 J/cm2[24,25]。Nyamekye等认为功率密度不应超过150 mW/cm2，否则会因热损伤而引起继发性炎症[15]。照射时机主要有PTA后即刻[16,25]、24 h[19]和7天[20,24]。即在PTA后VSMC迁移至内膜前(PTA后即刻、24 h)或迁移至内膜下开始增殖时(PTA后7天)照射。选择前者的作者认为PDT破坏了中膜VSMC从而抑制内膜增生[16,19,25]；而选择后者的作者认为PDT抑制内膜增生的主要机制是破坏了内膜VSMC[20,24]。
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3.离体与在体试验 Dartsch等[26]将双血卟啉酯、双血卟啉醚加入培养的动脉粥样硬化斑块VSMC及非粥样硬化斑块的VSMC，给予紫外线照射，24 h后前者VSMC存活率为20%，后者则为80%，说明动脉粥样硬化斑块VSMC对PDT更为敏感，为PDT用于防治血管狭窄及再狭窄提供了实验依据。Sobel等[27]将再狭窄动脉VSMC与0～5 μg/ml不同剂量光敏素(photofrin)共同培养48 h后，给予多色光照射，剂量为4 J/cm2，结果表明光敏素2 μg/ml结合照光4 J/cm2组VSMC增殖受到明显抑制。Eton等[24]制备兔颈动脉损伤模型，静脉注射光敏素5 mg/kg，PTA后9天给予激光照射，5周后取材，发现内膜增生程度减少约43%。Nyamekye等[25]给小鼠静脉注射5-氨基酮戊酸100 mg/kg，用球囊导管造成鼠左颈动脉损伤，给药60～90 min后予脉冲铜蒸汽染料激光照射(5 J/cm2，波长630 nm)，治疗后14、28天检查，未发现内膜增生。其他学者也在实验中证明了PDT对损伤动脉内膜增生的抑制作用[13,16,19,20]，但抑制程度各不相同(43%～80%)。Lamuraglia等[19]还观察了PDT防治再狭窄的远期效果，他于PTA、PDT后16周取材，未见内膜增生。有些学者在文章中提到，(1)PTA、PDT后很长时间，血管中膜无细胞存在，而PDT后2周，形态正常的内皮细胞已布满内膜表面，PDT血管段与正常血管交接处无VSMC迁移、增殖[19]。(2)PDT血管段无继发性炎症及局部血栓形成，血管壁完整，无动脉瘤形成[19,20,25]。他们认为PDT具有诸多优点，是防治再狭窄的一种有效手段。
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但也有研究表明，仅用激光照射也能减轻内膜增生，且减轻程度与PDT相比，差异无显著性。认为光敏剂对于激光的治疗效果并无加强作用[24,25]。有学者制备兔、猪血管损伤模型[28,29]，静脉注射8-甲氧补骨脂素(8-MOP)后，局部照射紫外线A，结果VSMC增殖受到抑制。上述研究认为，紫外线A通过使8-MOP与DNA交联抑制细胞增殖，可保留细胞活性，不会出现PDT后血管壁破坏、动脉瘤、穿孔及因损伤过重而加重局部炎症反应的情况，因此更适用于防治再狭窄。
近年来对PDT防治再狭窄的研究主要侧重于研究其抑制再狭窄的关键因素及对抑制再狭窄机制的进一步探讨。Statius等[21]对大鼠血管损伤段局部行PDT，16周后取材，发现虽PDT部位中膜基本无VSMC，但仍出现内膜增生，认为是因照射范围不够、受损伤而未接受PDT血管段的VSMC迁移、增殖造成，得出了除光剂量、光敏剂种类及浓度外，光照射范围也是PDT关键因素的结论。Adili等[13]发现，经PDT处理过的细胞外基质能明显抑制VSMC的迁移和增殖，可提高血管内皮细胞的增殖能力。Statius等[22]的实验显示，PDT抑制受到机械损伤的VSMC产生兴奋型β转化生长因子，使兴奋型β转化生长因子减轻了对内皮细胞生长的抑制作用。Lamuraglia等[23]对内皮细胞产生的细胞外基质行PDT，发现结合于细胞外基质的成纤维细胞生长因子降低96%，从而不能发挥其促VSMC增殖作用。上述研究者认为PDT抑制再狭窄的机制不仅在于其细胞毒性，而且在于能改变细胞外基质功能、灭活多种生物活性因子，从而抑制PDT后继发性VSMC增殖，促进内皮增生及血管修复。但上述实验都是离体进行的，明确PDT抑制再狭窄的机制还有待进一步研究。
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4.存在的问题 (1)目前大多数实验均用激光血管外照射，与血管内照射有所不同。(2)激光照射时间过长。(3)激光局部血管穿透距离尚不稳定。(4)对第二代光敏剂在动脉粥样硬化斑块中的吸收、代谢规律及PDT对其产生的影响尚缺乏了解(因为PDT主要在PTA后即刻进行，这一研究显得尤为重要)。(5)尚未明确再狭窄的哪个环节是PDT的最佳作用环节。(6)尚无对动脉粥样硬化模型PTA后PDT的疗效评价。(7)缺乏PDT对血管重塑作用的研究。(8)PDT的远期疗效尚不明确。
综上所述，动物实验结果表明PDT有抑制损伤性血管狭窄发生的作用，且不伴继发性炎症，并能促进内皮再生，作为一种血管成形术后再狭窄的防治手段，无疑具有良好的前景。目前最重要的是找到发挥最佳作用的PDT参数，使其尽快过渡到临床应用阶段。
作者简介：陆亚彬(1965-)，男，吉林长春人，总后勤部门诊部主治医生，解放军总医院激光科在读硕士研究生。
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参考文献
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(收稿日期：1999-06-03), 百拇医药
单位：解放军总医院激光科，北京市，100853
关键词：
中华激光医学杂志000213 随着人们生活水平的提高，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发病率在逐年增高，已成为危及人类健康的主要难题之一。1977年瑞士科学家Grurutzig等[1]率先采用经皮冠状动脉成形术(PTCA)治疗冠心病获得成功，引发了心血管病治疗学上的一次革命。目前成功率已达95%左右。但是血管成形术后3～6个月，有35%～50%的患者会出现再狭窄[2,3]，使PTCA的应用受到限制。其他血管成形术也存在着再狭窄的问题，严重影响其疗效。再狭窄的防治已经成为当今心血管病防治中的一个重要课题。
一、再狭窄的发生机制
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再狭窄是血管局部损伤过度修复的结果，其机制尚未完全明确。目前有的学者认为，血管内膜增生是发生再狭窄的主要原因[4,5]。其机制是血管成形术(PTA)后内皮细胞及基底膜受损伤，中膜血管平滑肌细胞(VSMC)有时也部分受损。血小板粘附聚集于暴露的胶原，损伤的内皮细胞产生趋化因子及粘附分子，使单核/巨噬细胞附着并向内膜下浸润，后者与血小板、损伤的内皮细胞及平滑肌细胞产生一系列血管活性物质(血管紧张素II、内皮素等)、生长因子(血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、β转化生长因子、胰岛素源性生长因子等)和细胞因子(白细胞介素2等)，介导内膜增生的发生发展。这样，PTA后3天约30%的中膜VSMC在血管紧张素II、血小板源性生长因子等的趋化作用下开始向内膜下迁移。这部分细胞的组织型纤溶酶原激活物表达增加，激活了纤溶酶及胶原酶，二者降解附着于VSMC的细胞基质及细胞外基质中的胶原纤维，使VSMC通过内弹力层的破损处迁移至内膜下。这部分细胞中的50%由静止期进入活化状态期，再进入DNA合成期，复制增殖。该过程约持续1～2个月。增殖的VSMC不断分泌胶原、弹性蛋白、透明质酸等，使内膜增厚，管腔狭窄。血管重塑在再狭窄的形成过程中也起了重要作用。血管重塑包括代偿性血管增粗及血管慢性回缩。前者可能因管壁剪切力、血流速度增加引起，可减轻管腔的缩小；后者可能因PTA后内皮细胞的舒张作用减弱或消失引起，可导致管腔狭窄。综上所述，再狭窄的发生发展是由一系列血管活性物质和生长因子介导的。VSMC迁移、增殖、分泌是血管内膜增生的三个主要环节，内膜增生与血管重塑之间的平衡决定再狭窄的程度[6-10]。
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二、光动力学疗法(PDT)抑制再狭窄的作用机制
近年来PDT作为一种新的防治PTA后再狭窄方法，已引起临床学者的关注。据文献报道，可能的作用机理如下。
1.抑制VSMC增殖。迁移至内膜后增生分裂的VSMC比正常动脉的VSMC能摄取更多的光敏物质，并滞留较长时间，而且对光敏剂更为敏感[11]。给予光敏剂一定时间后，用波长等于或近似其最大吸收峰的光(激光、紫外线)局部照射，蓄积于血管壁的光敏剂分子被激活，其将能量传给分子氧，使之产生单态氧，后者产生大量自由基。单态氧及自由基可作用于DNA、酶、蛋白，使其功能和结构受损。ATP减少、谷胱甘肽浓度降低，结果VSMC线粒体、细胞膜等细胞器受到破坏，溶酶体酶释放，导致细胞死亡[12]。
2.抑制VSMC迁移。Adili等[13]发现PDT可作用于细胞外基质，抑制VSMC迁移。
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3.减轻血管慢性回缩(血管重塑)。有人报道PDT可导致胶原纤维交联，减轻血管回缩[14]。
三、PDT抑制再狭窄的实验研究
1.光敏剂种类、给药途径 以往在PDT防治再狭窄的研究中，均用第一代光敏剂血卟啉及其衍生物。近年来已多采用磺化铝酞菁、5-氨基酮戊酸-原卟啉Ⅸ等第二代光敏剂，因其皮肤光毒性作用小，达到局部高峰所需时间短，最大吸收波长较长，更适合于临床应用[15]。给药途径分全身及局部给药[16,17]。
2.PDT照射剂量及时机 自然光、紫外线、激光均能激活光敏剂而产生细胞毒作用，目前采用激光为PDT光源[18]。多数在体与离体实验的激光照射剂量均为100 J/cm2，功率密度为100 mW/cm2[13,16,19-23]，少数为50 J/cm2[24,25]。Nyamekye等认为功率密度不应超过150 mW/cm2，否则会因热损伤而引起继发性炎症[15]。照射时机主要有PTA后即刻[16,25]、24 h[19]和7天[20,24]。即在PTA后VSMC迁移至内膜前(PTA后即刻、24 h)或迁移至内膜下开始增殖时(PTA后7天)照射。选择前者的作者认为PDT破坏了中膜VSMC从而抑制内膜增生[16,19,25]；而选择后者的作者认为PDT抑制内膜增生的主要机制是破坏了内膜VSMC[20,24]。
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3.离体与在体试验 Dartsch等[26]将双血卟啉酯、双血卟啉醚加入培养的动脉粥样硬化斑块VSMC及非粥样硬化斑块的VSMC，给予紫外线照射，24 h后前者VSMC存活率为20%，后者则为80%，说明动脉粥样硬化斑块VSMC对PDT更为敏感，为PDT用于防治血管狭窄及再狭窄提供了实验依据。Sobel等[27]将再狭窄动脉VSMC与0～5 μg/ml不同剂量光敏素(photofrin)共同培养48 h后，给予多色光照射，剂量为4 J/cm2，结果表明光敏素2 μg/ml结合照光4 J/cm2组VSMC增殖受到明显抑制。Eton等[24]制备兔颈动脉损伤模型，静脉注射光敏素5 mg/kg，PTA后9天给予激光照射，5周后取材，发现内膜增生程度减少约43%。Nyamekye等[25]给小鼠静脉注射5-氨基酮戊酸100 mg/kg，用球囊导管造成鼠左颈动脉损伤，给药60～90 min后予脉冲铜蒸汽染料激光照射(5 J/cm2，波长630 nm)，治疗后14、28天检查，未发现内膜增生。其他学者也在实验中证明了PDT对损伤动脉内膜增生的抑制作用[13,16,19,20]，但抑制程度各不相同(43%～80%)。Lamuraglia等[19]还观察了PDT防治再狭窄的远期效果，他于PTA、PDT后16周取材，未见内膜增生。有些学者在文章中提到，(1)PTA、PDT后很长时间，血管中膜无细胞存在，而PDT后2周，形态正常的内皮细胞已布满内膜表面，PDT血管段与正常血管交接处无VSMC迁移、增殖[19]。(2)PDT血管段无继发性炎症及局部血栓形成，血管壁完整，无动脉瘤形成[19,20,25]。他们认为PDT具有诸多优点，是防治再狭窄的一种有效手段。
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但也有研究表明，仅用激光照射也能减轻内膜增生，且减轻程度与PDT相比，差异无显著性。认为光敏剂对于激光的治疗效果并无加强作用[24,25]。有学者制备兔、猪血管损伤模型[28,29]，静脉注射8-甲氧补骨脂素(8-MOP)后，局部照射紫外线A，结果VSMC增殖受到抑制。上述研究认为，紫外线A通过使8-MOP与DNA交联抑制细胞增殖，可保留细胞活性，不会出现PDT后血管壁破坏、动脉瘤、穿孔及因损伤过重而加重局部炎症反应的情况，因此更适用于防治再狭窄。
近年来对PDT防治再狭窄的研究主要侧重于研究其抑制再狭窄的关键因素及对抑制再狭窄机制的进一步探讨。Statius等[21]对大鼠血管损伤段局部行PDT，16周后取材，发现虽PDT部位中膜基本无VSMC，但仍出现内膜增生，认为是因照射范围不够、受损伤而未接受PDT血管段的VSMC迁移、增殖造成，得出了除光剂量、光敏剂种类及浓度外，光照射范围也是PDT关键因素的结论。Adili等[13]发现，经PDT处理过的细胞外基质能明显抑制VSMC的迁移和增殖，可提高血管内皮细胞的增殖能力。Statius等[22]的实验显示，PDT抑制受到机械损伤的VSMC产生兴奋型β转化生长因子，使兴奋型β转化生长因子减轻了对内皮细胞生长的抑制作用。Lamuraglia等[23]对内皮细胞产生的细胞外基质行PDT，发现结合于细胞外基质的成纤维细胞生长因子降低96%，从而不能发挥其促VSMC增殖作用。上述研究者认为PDT抑制再狭窄的机制不仅在于其细胞毒性，而且在于能改变细胞外基质功能、灭活多种生物活性因子，从而抑制PDT后继发性VSMC增殖，促进内皮增生及血管修复。但上述实验都是离体进行的，明确PDT抑制再狭窄的机制还有待进一步研究。
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4.存在的问题 (1)目前大多数实验均用激光血管外照射，与血管内照射有所不同。(2)激光照射时间过长。(3)激光局部血管穿透距离尚不稳定。(4)对第二代光敏剂在动脉粥样硬化斑块中的吸收、代谢规律及PDT对其产生的影响尚缺乏了解(因为PDT主要在PTA后即刻进行，这一研究显得尤为重要)。(5)尚未明确再狭窄的哪个环节是PDT的最佳作用环节。(6)尚无对动脉粥样硬化模型PTA后PDT的疗效评价。(7)缺乏PDT对血管重塑作用的研究。(8)PDT的远期疗效尚不明确。
综上所述，动物实验结果表明PDT有抑制损伤性血管狭窄发生的作用，且不伴继发性炎症，并能促进内皮再生，作为一种血管成形术后再狭窄的防治手段，无疑具有良好的前景。目前最重要的是找到发挥最佳作用的PDT参数，使其尽快过渡到临床应用阶段。
作者简介：陆亚彬(1965-)，男，吉林长春人，总后勤部门诊部主治医生，解放军总医院激光科在读硕士研究生。
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(收稿日期：1999-06-03), 百拇医药