大剂量甲酰四氢叶酸钙结合5-氟脲嘧啶治疗52例晚期胃癌的疗效观察
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作者：张建中 郑知文 卢辉山 黄昌明
单位：张建中(福建医科大学附属协和医院 350001)；郑知文(福建医科大学附属协和医院 350001)；卢辉山(福建医科大学附属协和医院 350001)；黄昌明(福建医科大学附属协和医院 350001)
关键词：晚期胃癌；5-氟脲嘧啶；大剂量甲酰四氢叶酸钙
海峡药学000133 摘要 本文选择52例晚期或术后复发、转移的胃癌，男35例，女17例。全部病理证实，以X线、B超或CT等阳性症状作为评价化疗标准。35例静脉给药：每次CF 300 mg+5-Fu 500 mg～750 mg，iv，连续5 d为一疗程，10例由腹股沟淋巴结灌注给药，每次CF 300 mg+5-Fu 500 mg～750 mg+顺铂(DDP)80 mg。7例由腹腔给药，剂量同淋巴结给药。结果 完全缓解(CR)1例，部分缓解(PR)26例，稳定(S)23例，进展(P)3例，总有效率为51.9%。
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The Clinical Efficacy of High Dose Citrovorum Factor and 5-Fluorourouracil(HDCF/5-Fu) Regimen in the Treatment of Advanced Gastric Carcinoma
Zhang Jianzhong Zhen Zhiwen Lu Huishan et al.
(Department of Oncology Affiliated Union Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou 350001)
Abstract 52 patients with advanced gastric carcinoma were enrolled in this study.There were 35 males and 17 females.Histological diagnose were confirmed in all cases.The X-ray，ultrasound and CT scan were evaluated for response.35 cases were treated with combination of high dose iv.CF(300 mg/d)and 5-Fu(500～750 mg/d)for consequent days.10 cases was administered by intralymphatic nodes and 7 cases was by intraperitioneal.The overall responses rate to chemotherapy were 51.9%(21/51).CR was observed in 1 case.PR was observed in 26 cases.
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Key words Advanced gastric carcinoma/drug therapy，5-Fluorouracil，High Dose Citrovorum Factor
从1992年3月至1997年4月，应用甲酰四氢叶酸钙(CF)和5-氟脲嘧啶(5-Fu)，部分病例配合顺铂(DDP)治疗晚期或术后转移，复发的胃癌52例取得较好结果，现报告如下。
1 病例选择
本组52例、男35例，女17例；年龄最小29岁，最大74岁，平均54.2岁。42例为胃癌术后复发、腹膜腔、盆腔、肝脏、锁骨上淋巴结等广泛转移。10例为晚期胃癌不适手术探查或检查后未能切除者。全部病例均病理证实，其中高分化腺癌11例，中分化腺癌25例，低分化腺癌16例。未行化疗或其他化疗方案结束停止后1个月以上。化疗前有体表可触及肿块或淋巴结、盆腔可触及肿块、X线、B超、CT等检查有阳性征作为评价化疗反应结果，全身一般情况尚好，估计能完成一个疗程以上，Kornofsky评分均在60分以上者。
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2 给药途径、剂量、方案和疗程
本组根据病情把给药的途径、剂量、方案分为下列3种：
2.1 静脉给药 35例、CF 300 mg(50 ml)加入5%葡萄糖液、200 ml快速静滴，继之5-Fu 500 mg～750 mg(300 mg～400 mg/m2)加入5%生理盐水500 ml静滴，每日1次，连续5 d为一疗程，4～6周后重复，本组给药总量1～6个疗程不等，平均为3.5个疗程。
2.2 淋巴结内灌注给药 10例术后复发，腹主动脉旁淋巴结、盆腔、锁骨上淋巴结转移者。选择腹股沟淋巴结1个，皮肤消毒后、局麻下切开皮肤及皮下组织，找出淋巴结，不必游离，用细头皮针插入淋巴结中，缓慢注入：每次CF 300 mg，5-Fu 1000 mg，DDP 80 mg。2～3周后对侧腹股沟淋巴结再次化疗，总量2～4次不等，平均为2.8次。
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2.3 腹腔内化疗 7例伴有明显腹水者，尽量抽尽腹水后，由腹腔内注入CF 300 mg，5-Fu 1000 mg，DDP 80 mg，1～2周重复，共2～5次，平均为3.1次。
3 毒副反应
本组52例化疗后毒副反应以骨髓抑制和消化道反应为多见：白细胞下降<4000/mm3以下12例，<3000/mm3以下6例。经淋巴结和腹腔内化疗配合DDP者，化疗后都有不同程度的恶心和呕吐，应用康泉或枢复灵等止吐药后都能耐受，按疗程继续完成。其他反应还有食欲减退、口腔溃疡、腹泻、脱发等。心、肺、肝、肾功能化疗前后复查无明显改变。
4 治疗结果(见表1)。
表1 52例不同给药途径与疗效关系 给药途径
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例数
CR
PR
S
P
有效率%
静 脉
35
18
15
2
51.4
腔 内
7
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3
3
1
42.9
淋巴结
10
1
5
4
60.0
总 计
52
1
26
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22
3
51.9
4.1 疗效评定 判断标准按1978年全国抗肿瘤药物会议规定，疗效分为：完全缓解：(CR)肿瘤完全消失超过1个月；部分缓解：(PR)病灶最大直径及其最大垂直径的乘积缩小达50%以上。其他病灶无增大，持续超过1个月；稳定(S)：病灶两径乘积缩小不到50%，增大不超过25%，持续超过1个月；进展(P)：病灶两径乘积增加25%以上。
4.2 近期结果 本组52例，治后CR 1例，PR26例，S22例，P3例，总的有效率为51.9%。
4.3 给药途径与疗效关系 由上表可见淋巴结灌注给药疗效尤于其他途径，有效率为60%，但统计学处理无显著性意义，P>0.05。
, http://www.100md.com 4.4 远期疗效 本组52例经治疗后有50例获得随访，治疗有效者27例，治后中位生存期为11.2月，无效的25例，治后中位生存期为4.3月，经统计学处理，P<0.05，具有显著性差异，表明晚期、复发胃癌，化疗有效者能延长生存期。
5 典型病例
王××，男，46岁，以胃窦部癌ⅢB期行根治性远侧端胃大部切除术后1年10个月，巩膜发黄，腰背部疼痛1个多月，于1996年2月10日入院。查体：一般情况稍差，巩膜黄疸，双锁骨上淋巴结(一)，腹平坦，上腹正中可见一手术切口长15 cm，总胆红素42 μmol.L-1，B超、CT检查均示肝门区及腹主动脉旁淋巴结增大，肛门指诊盆腔未能及肿物。诊断为胃癌术后腹主动脉旁及肝门区淋巴结转移，经腹股淋巴结灌注化疗3个疗程，共用CF 900 mg，5-Fu 3 g、DDP 240 mg，总胆红质恢复正常，B超及CT复查未见明显增大淋巴结，随访7个月后，再次发现黄疸、腰背部疼痛，于治后1年2个月死亡。
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6 讨论 胃癌是我国最常见的一种恶性肿瘤，居癌症死亡率的首位，手术治疗虽然是目前最有效的治疗方法，但进展期胃癌术后大多数仍然死于复发转移。因此急需探讨更有效的化疗方法。5-Fu是治疗胃癌的首选药物，经过多年的应用，国内外经验，单用有效率一般不超过20%以上，而本组52例晚期复发和转移胃癌，用大剂量CF和5-Fu联合化疗，总的有效率为51.9%，说明大剂量CF对5-Fu具有明显地增效作用，二者联合毒副反应并不严重，经过一般对症处理，病人均可耐受按疗程完成治疗。其理论基础：(1-4)5-Fu在体内先被活化成氟脲嘧啶脱氧核苷酸(FDUMP)，它阻止胸苷酸合成酶(Thymidylate synthetase，TS)将脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)，从而抑制DNA合成。在dTMP生成过程中，TS必先与dUMP及5，10-甲撑四氢叶酸(CH2FH4)形成三联复合物，将甲撑基转移到dUMP的5-位上，然后三者解离，释出TS、dTMP及FH2。但是，当5-Fu在体内被活化成FdUMP并代替dUMP而形成三联复合物时，则不易解离，遂使TS失活，dUMP亦不能合成。FdUMP对TS的抑制程度取决于FdUMP与dUMP库的比值，亦取决于CH2FH4的库容。FdUMP可与dUMP竞争结合TS的酶活性中心。外源给予醛氢叶酸(CF)，在体内转变为CH2FH4，进而增加三联复合物的形成，从而加强5-Fu的效果。总之，如要达到对TS最佳的抑制及增强5-Fu的细胞毒作用，需要增加细胞内还原叶酸的量，最好能达到10 μM的水平。且要求用大剂量以克服对CF的膜转运障碍。增加其胞内含量。进展期胃癌术后腹膜腔、盆腔种植、腹主动脉旁淋巴结转移、压迫腹腔神经丛引起腰背部疼痛是临床处理十分棘手问题；本组10例应用CF+5-Fu+DDP由腹股淋巴结灌注化疗，腰背部疼痛可缓解至消失，1例CR，5例PR，有效率达60%，特别对腹主动脉旁淋巴结转移者，从淋巴结灌注化疗可使局部转移病灶达到最高药物浓度和较长的作用时间，取得比静脉全身化疗达不到的疗效。
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参考文献
[1]潘启超：结直肠癌化学治疗进展 实用肿瘤杂志 1990；5(3)：181～185
[2]管忠震：大剂量醛氢叶酸合并氟脲嘧啶(HDCF/5-FU)治疗晚期胃肠道癌的探讨 癌症 1989；8(6)：421～424
[3]汤钊猷主编：现代肿瘤学，上海，上海医科大学出版社，1993；545～546
[4]Berenberg J.L，et al：Phase Ⅱ Study of 5-Fluorouracil and Folinic Acid in the Treatment of Pantients With Advanced Gastric Cancer，Cancer 1995；76：715～719, http://www.100md.com
单位：张建中(福建医科大学附属协和医院 350001)；郑知文(福建医科大学附属协和医院 350001)；卢辉山(福建医科大学附属协和医院 350001)；黄昌明(福建医科大学附属协和医院 350001)
关键词：晚期胃癌；5-氟脲嘧啶；大剂量甲酰四氢叶酸钙
海峡药学000133 摘要 本文选择52例晚期或术后复发、转移的胃癌，男35例，女17例。全部病理证实，以X线、B超或CT等阳性症状作为评价化疗标准。35例静脉给药：每次CF 300 mg+5-Fu 500 mg～750 mg，iv，连续5 d为一疗程，10例由腹股沟淋巴结灌注给药，每次CF 300 mg+5-Fu 500 mg～750 mg+顺铂(DDP)80 mg。7例由腹腔给药，剂量同淋巴结给药。结果 完全缓解(CR)1例，部分缓解(PR)26例，稳定(S)23例，进展(P)3例，总有效率为51.9%。
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The Clinical Efficacy of High Dose Citrovorum Factor and 5-Fluorourouracil(HDCF/5-Fu) Regimen in the Treatment of Advanced Gastric Carcinoma
Zhang Jianzhong Zhen Zhiwen Lu Huishan et al.
(Department of Oncology Affiliated Union Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou 350001)
Abstract 52 patients with advanced gastric carcinoma were enrolled in this study.There were 35 males and 17 females.Histological diagnose were confirmed in all cases.The X-ray，ultrasound and CT scan were evaluated for response.35 cases were treated with combination of high dose iv.CF(300 mg/d)and 5-Fu(500～750 mg/d)for consequent days.10 cases was administered by intralymphatic nodes and 7 cases was by intraperitioneal.The overall responses rate to chemotherapy were 51.9%(21/51).CR was observed in 1 case.PR was observed in 26 cases.
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Key words Advanced gastric carcinoma/drug therapy，5-Fluorouracil，High Dose Citrovorum Factor
从1992年3月至1997年4月，应用甲酰四氢叶酸钙(CF)和5-氟脲嘧啶(5-Fu)，部分病例配合顺铂(DDP)治疗晚期或术后转移，复发的胃癌52例取得较好结果，现报告如下。
1 病例选择
本组52例、男35例，女17例；年龄最小29岁，最大74岁，平均54.2岁。42例为胃癌术后复发、腹膜腔、盆腔、肝脏、锁骨上淋巴结等广泛转移。10例为晚期胃癌不适手术探查或检查后未能切除者。全部病例均病理证实，其中高分化腺癌11例，中分化腺癌25例，低分化腺癌16例。未行化疗或其他化疗方案结束停止后1个月以上。化疗前有体表可触及肿块或淋巴结、盆腔可触及肿块、X线、B超、CT等检查有阳性征作为评价化疗反应结果，全身一般情况尚好，估计能完成一个疗程以上，Kornofsky评分均在60分以上者。
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2 给药途径、剂量、方案和疗程
本组根据病情把给药的途径、剂量、方案分为下列3种：
2.1 静脉给药 35例、CF 300 mg(50 ml)加入5%葡萄糖液、200 ml快速静滴，继之5-Fu 500 mg～750 mg(300 mg～400 mg/m2)加入5%生理盐水500 ml静滴，每日1次，连续5 d为一疗程，4～6周后重复，本组给药总量1～6个疗程不等，平均为3.5个疗程。
2.2 淋巴结内灌注给药 10例术后复发，腹主动脉旁淋巴结、盆腔、锁骨上淋巴结转移者。选择腹股沟淋巴结1个，皮肤消毒后、局麻下切开皮肤及皮下组织，找出淋巴结，不必游离，用细头皮针插入淋巴结中，缓慢注入：每次CF 300 mg，5-Fu 1000 mg，DDP 80 mg。2～3周后对侧腹股沟淋巴结再次化疗，总量2～4次不等，平均为2.8次。
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2.3 腹腔内化疗 7例伴有明显腹水者，尽量抽尽腹水后，由腹腔内注入CF 300 mg，5-Fu 1000 mg，DDP 80 mg，1～2周重复，共2～5次，平均为3.1次。
3 毒副反应
本组52例化疗后毒副反应以骨髓抑制和消化道反应为多见：白细胞下降<4000/mm3以下12例，<3000/mm3以下6例。经淋巴结和腹腔内化疗配合DDP者，化疗后都有不同程度的恶心和呕吐，应用康泉或枢复灵等止吐药后都能耐受，按疗程继续完成。其他反应还有食欲减退、口腔溃疡、腹泻、脱发等。心、肺、肝、肾功能化疗前后复查无明显改变。
4 治疗结果(见表1)。
表1 52例不同给药途径与疗效关系 给药途径
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例数
CR
PR
S
P
有效率%
静 脉
35
18
15
2
51.4
腔 内
7
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3
3
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42.9
淋巴结
10
1
5
4
60.0
总 计
52
1
26
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51.9
4.1 疗效评定 判断标准按1978年全国抗肿瘤药物会议规定，疗效分为：完全缓解：(CR)肿瘤完全消失超过1个月；部分缓解：(PR)病灶最大直径及其最大垂直径的乘积缩小达50%以上。其他病灶无增大，持续超过1个月；稳定(S)：病灶两径乘积缩小不到50%，增大不超过25%，持续超过1个月；进展(P)：病灶两径乘积增加25%以上。
4.2 近期结果 本组52例，治后CR 1例，PR26例，S22例，P3例，总的有效率为51.9%。
4.3 给药途径与疗效关系 由上表可见淋巴结灌注给药疗效尤于其他途径，有效率为60%，但统计学处理无显著性意义，P>0.05。
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5 典型病例
王××，男，46岁，以胃窦部癌ⅢB期行根治性远侧端胃大部切除术后1年10个月，巩膜发黄，腰背部疼痛1个多月，于1996年2月10日入院。查体：一般情况稍差，巩膜黄疸，双锁骨上淋巴结(一)，腹平坦，上腹正中可见一手术切口长15 cm，总胆红素42 μmol.L-1，B超、CT检查均示肝门区及腹主动脉旁淋巴结增大，肛门指诊盆腔未能及肿物。诊断为胃癌术后腹主动脉旁及肝门区淋巴结转移，经腹股淋巴结灌注化疗3个疗程，共用CF 900 mg，5-Fu 3 g、DDP 240 mg，总胆红质恢复正常，B超及CT复查未见明显增大淋巴结，随访7个月后，再次发现黄疸、腰背部疼痛，于治后1年2个月死亡。
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6 讨论 胃癌是我国最常见的一种恶性肿瘤，居癌症死亡率的首位，手术治疗虽然是目前最有效的治疗方法，但进展期胃癌术后大多数仍然死于复发转移。因此急需探讨更有效的化疗方法。5-Fu是治疗胃癌的首选药物，经过多年的应用，国内外经验，单用有效率一般不超过20%以上，而本组52例晚期复发和转移胃癌，用大剂量CF和5-Fu联合化疗，总的有效率为51.9%，说明大剂量CF对5-Fu具有明显地增效作用，二者联合毒副反应并不严重，经过一般对症处理，病人均可耐受按疗程完成治疗。其理论基础：(1-4)5-Fu在体内先被活化成氟脲嘧啶脱氧核苷酸(FDUMP)，它阻止胸苷酸合成酶(Thymidylate synthetase，TS)将脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)，从而抑制DNA合成。在dTMP生成过程中，TS必先与dUMP及5，10-甲撑四氢叶酸(CH2FH4)形成三联复合物，将甲撑基转移到dUMP的5-位上，然后三者解离，释出TS、dTMP及FH2。但是，当5-Fu在体内被活化成FdUMP并代替dUMP而形成三联复合物时，则不易解离，遂使TS失活，dUMP亦不能合成。FdUMP对TS的抑制程度取决于FdUMP与dUMP库的比值，亦取决于CH2FH4的库容。FdUMP可与dUMP竞争结合TS的酶活性中心。外源给予醛氢叶酸(CF)，在体内转变为CH2FH4，进而增加三联复合物的形成，从而加强5-Fu的效果。总之，如要达到对TS最佳的抑制及增强5-Fu的细胞毒作用，需要增加细胞内还原叶酸的量，最好能达到10 μM的水平。且要求用大剂量以克服对CF的膜转运障碍。增加其胞内含量。进展期胃癌术后腹膜腔、盆腔种植、腹主动脉旁淋巴结转移、压迫腹腔神经丛引起腰背部疼痛是临床处理十分棘手问题；本组10例应用CF+5-Fu+DDP由腹股淋巴结灌注化疗，腰背部疼痛可缓解至消失，1例CR，5例PR，有效率达60%，特别对腹主动脉旁淋巴结转移者，从淋巴结灌注化疗可使局部转移病灶达到最高药物浓度和较长的作用时间，取得比静脉全身化疗达不到的疗效。
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参考文献
[1]潘启超：结直肠癌化学治疗进展 实用肿瘤杂志 1990；5(3)：181～185
[2]管忠震：大剂量醛氢叶酸合并氟脲嘧啶(HDCF/5-FU)治疗晚期胃肠道癌的探讨 癌症 1989；8(6)：421～424
[3]汤钊猷主编：现代肿瘤学，上海，上海医科大学出版社，1993；545～546
[4]Berenberg J.L，et al：Phase Ⅱ Study of 5-Fluorouracil and Folinic Acid in the Treatment of Pantients With Advanced Gastric Cancer，Cancer 1995；76：715～719, http://www.100md.com