硫酸依替米星治疗350例细菌性感染的临床研究
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37c医学网
作者：陈雪华 何礼贤 胡必杰
单位：上海医科大学中山医院， 上海200032
关键词：依替米星；细菌感染；临床研究
中国抗生素杂志00zk02 摘 要 为进一步研究国产硫酸依替米星的安全性和临床疗效，在上海市组织11家医院共350例病例进行了Ⅲ期临床实验，研究采用多中心开放式非对照试验设计，硫酸依替米星剂量为200～300mg/d，1次或2次静脉滴注，疗程5～14d。研究表明依替米星治疗感染性疾病，有效率为87.7%，痊愈率为52.7%，其中治疗下呼吸道感染的效率为88.3%，痊愈率为49.0%。322例病例共分离出菌株273株，细菌学清除率为90.1%，体外抗菌作用表明依替米星对肠杆菌科的敏感性为91.2%，高于奈替米星和庆大霉素。不良反应率为3.43%，且反应轻微，停药或对症处理后即恢复正常。说明依替米星是一个高效、安全、具有广泛临床应用价值的抗菌药物，值得推广。
, 百拇医药
Clinical study of etimicin in the treatment of bacterial infections
Chen Xuehua He Lixian Hu Bijie
(Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University， Shanghai 200032)
ABSTRACT The clinial efficacy and safety of etimicin in the treatment of bacterial infections is evaluated. 350 cases were involved in the open clinical study, the dosage of each day was 200～300mg for 5～14 days. Results showed that the overall efficacy rate of etimicin were 87.7%, and the eradication rate was 90.1% respectively. The incidence of adverse events of etimicin were 3.43%, and usually the adverse events were mild and need not any treatment. It was concluded that etimicin is a highly effectively and safe broad spectrum antibacterial agent for the treatment of infection diseases.
, 百拇医药
KEY WORDS Etimicin； Bacterial infection； Clincial study▲
硫酸依替米星我国自行研制开发的国家一类新药，是庆大霉素C1a的乙基化衍生物。已有的药理、毒理和临床试验证明，硫酸依替米星抗菌谱广、抗菌活性强[1，2]、交叉耐药少，且耳肾毒性远远低于其他同类品种[3，4]。氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，且较均衡，是治疗感染性疾病的常用药物，但因其耳肾毒性使应用受到一定限制。硫酸依替米星可望成为氨基糖苷类抗生素的一个新的优良品种。为了进一步观察此药的安全性、耐受性和有效性，我们于1998年3月～1998年10月间应用此药进行了开放式、非对照多中心Ⅲ期临床试验。本文报告上海地区对此药的临床研究结果。本试验由上海市依替米星Ⅲ期临床协作组(上海中山医院、上海第一人民医院、上海第六人民医院、上海第一肺科医院、上海仁济医院、上海瑞金医院、上海华东医院、上海甘泉医院、上海曙光医院、上海市静安区中心医院、上海市长宁区中心医院)等11家医院共同完成，本文由上海中山医院执笔写成。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 研究方法
本研究采用多中心开放式非对照试验设计，试验方案规定各项标准符合我国卫生部药政局制定的《抗菌药物临床研究指导原则》。
1.2 药物及其用法
1.2.1 药物 硫酸依替米星粉针剂(商品名：爱大)由浙江医药股份有限公司杭州爱大制药有限公司提供，每支100mg或50mg，批号980309，有效期4年。
1.2.2 用法及疗程 注射用硫酸依替米星200～300mg/d，溶于100ml灭菌生理盐水或5%葡萄糖溶液中，1次或分2次静脉滴注。疗程5～14d。
1.3 病例入选标准
疑似肠杆菌科细菌、假单胞菌属、不动杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属等细菌引起的呼吸道感染、尿路感染、腹腔胆道感染及皮肤软组织感染患者，年龄15～70岁，无心、肝、肾、造血系统疾病及神经系统等并发症，性别不限。
, 百拇医药
1.4 临床及实验室观察要求
根据感染的症状体征评分，并将感染程度分为轻、中、重三个层次。逐日观察临床症状、体征变化并记录；治疗前及停药24h检查血常规、尿常规、血ALT、AST、ALP、BUN、Cr，疗程>7d者，治疗中增加一次上述项目检查，治疗后实验室检查异常者需追踪复查至正常为止；血、尿、粪、痰液、咽拭子、创面分泌物等标本治疗前及治疗结束后24h分别送需氧培养一次，临床分离菌株及时做硫酸依替米星、奈替米星、庆大霉素药敏试验，试验方法用纸片药敏法，奈替米星和庆大霉素敏感性判定根据1997年NCCLS标准，依替米星敏感性判定根据国家药物评审中心制定标准；下呼吸道感染需有胸部X线检查，治疗结束后复查胸部X线；有条件者治疗前后检查电测听力及平衡功能各一次；严密观察和记录不良反应发生情况、时间、处理经过及持续时间，随访至症状、体征完全消失，严重反应立即向组长单位和生产厂家报告。
1.5 临床疗效判定标准
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根据卫生部1985年颁发的“抗菌药物研究指导原则”，按痊愈、显效、进步、无效四级评价，痊愈与显效合计为有效，据此计算有效率。
1.6 细菌学疗效判定标准
按清除、部分清除、未清除、替换、再感染五级评价，细菌学疗效分析应包括致病菌感染的有效率、细菌清除率及药敏结果分析。
1.7 安全性评价
按与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关、与药物无关、无法评价五级评定临床反应及化验异常与试验药物之间的关系，前两者计为不良反应，统计不良反应发生率。
2 结果
2.1 一般资料
本次临床试验由上海市11家医院参加，4家医院进行电测听评价。参加本次临床试验总病例数为350例，其中男性203例，女性147例，年龄15～70岁，平均53.6±14.5岁，详见表1，病种分布见表2。感染严重程度以中度感染居多。硫酸依替米星给药方案分200mg qd、100mg bid，300mg qd、150mg bid 4种方法给药，联合用药18例，不计入疗效评价。
, 百拇医药
表1 350例患者一般资料
下呼吸道感染
尿路感染
其他感染
总 计
病例数
262
76
12
350
男/女
169/93
26/50
, 百拇医药
8/4
203/147
年龄(岁)
54.2±15.0
53.3±12.6
43.2±14.2
53.6±14.5
身高(cm)
166.1±7.1
162.8±7.7
166.8±6.8
165.4±7.3
, 百拇医药
体重(kg)
58.9±9.9
62.5±9.4
66.3±13.5
59.9±10.1
疗程(d)
7.4±2.2
6.4±1.7
5.9±0.9
7.1±2.1
2.2 临床疗效评价
硫酸依替米星治疗350例感染性疾病，其中18例合并应用其他抗菌药物，不作疗效评价。332例患者总有效率为87.7%(291/332)，痊愈率为52.7%(175/332)。下呼吸道感染247例，有效率为88.3%(218/247)，痊愈率为49.0%(121/247)；75例尿路感染中，有效率为86.7%(65/75)，痊愈率为62.7%(47/75)，10例其他部位感染患者，7例痊愈，1例显效(表3)。
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分组分析下呼吸道感染各疾病的临床疗效，以急性支气管炎、肺炎及肺癌合并感染为好，其有效率均在90%以上，而支扩合并感染临床有效率只有62.1%(表4)，尿路感染中急性膀胱炎的有效率达到100%(表5)，其他部位感染的临床疗效见表6。
本组疾病中静脉应用硫酸依替米星分200mg qd、100mg bid、300mg qd、150mg bid 4种方法给药，感染轻重程度见表7，每日1次给药组与每日2次给药组无明显差异(P>0.2)。分析4种静脉给药方法的临床疗效， 200mg qd组其痊愈率为51.1%， 有效率为92.9%，而100mg bid给药组其临床痊愈率为57.4%，有效率为85.2%，radit检验表明两组无明显差异(P=0.746)；同样地，150mg bid组和300mg qd组相比，临床疗效亦无差异(P=0.241)，表明硫酸依替米星每天1次给药是可行的(表8)。 表2 各组病例疾病分布 下呼吸道感染
例数(%)
, 百拇医药
泌尿系统感染
例数(%)
其他部位感染
例数(%)
急性支气管炎
25 (9.5)
急性膀胱炎
41 (53.9)
急性胆道感染
5 (41.7)
肺炎
85 (32.4)
, 百拇医药
慢性膀胱炎
3 (3.9)
其他腹腔感染
3 (25)
慢支继发感染
75 (28.6)
急性肾盂肾炎
16 (21.1)
肛周脓肿
1 (8.3)
支扩继发感染
33 (12.6)
, 百拇医药
慢性肾盂肾炎
9 (11.8)
小腿脓肿
1 (8.3)
哮喘合并感染
7 (2.7)
前列腺炎
4 (5.3)
急性扁桃体炎
2 (16.7)
肺癌合并感染
26 (9.9)
, 百拇医药
附睾炎
1 (1.3)
肺结核合并感染
7 (2.7)
睾丸炎
1 (1.3)
肺脓肿
4 (1.5)
尿道炎
1 (1.3)
合 计
262
76
, 百拇医药
12
表3 硫酸依替米星临床疗效分析
例数
痊愈
显效
进步
无效
痊愈率
(%)
有效率
(%)
下呼吸道感染
247
, http://www.100md.com
121
97
26
3
49.0
88.3
尿路感染
75
47
18
10
0
62.7
, http://www.100md.com 86.7
其他部位感染
10
7
1
0
2
70
80
合 计
332
175
116
36
, http://www.100md.com
5
52.7
87.7
表4 硫酸依替米星治疗下呼吸道感染临床疗效分析
例数
痊愈
显效
进步
无效
痊愈率
(%)
有效率
(%)
, 百拇医药
急性支气管炎
24
20
3
1
0
83.3
95.8
肺炎
82
49
29
3
1
, http://www.100md.com
59.8
95.1
慢支继发感染
70
23
36
10
1
32.9
84.3
支扩继发感染
29
5
, 百拇医药
13
10
1
17.2
62.1
哮喘合并感染
7
5
2
0
0
5/7
7/7
肺癌合并感染
, http://www.100md.com
26
16
8
2
0
61.5
92.3
肺结核合并感染
7
3
4
0
0
3/7
, 百拇医药
7/7
肺脓肿
2
0
2
0
0
0/2
2/2
合 计
247
121
97
26
, http://www.100md.com
3
49.0
88.3
表5 硫酸依替米星治疗尿路感染临床疗效分析
例数
痊愈
显效
进步
无效
痊愈率
(%)
有效率
(%)
, 百拇医药
急性膀胱炎
40
28
12
0
0
70
100
慢性膀胱炎
3
2
1
0
0
, 百拇医药
2/3
3/3
急性肾盂肾炎
16
8
4
4
0
50
75
慢性肾盂肾炎
9
6
1
, 百拇医药
2
0
6/9
7/9
前列腺炎
4
2
0
2
0
2/4
2/4
附睾炎
1
, http://www.100md.com
0
0
1
0
0/1
0/1
睾丸炎
1
0
0
1
0
0/1
0/1
, http://www.100md.com
尿道炎
1
1
0
0
0
1/1
1/1
合 计
75
47
18
10
0
, 百拇医药
62.7
82.7
表6 硫酸依替米星治疗其他部位感染的临床疗效分析
例数
痊愈
显效
进步
无效
急性胆道感染
4
3
0
0
, http://www.100md.com
1
其他腹腔感染
3
2
0
0
1
肛周脓肿
1
1
0
0
0
小腿脓肿
, 百拇医药
1
1
0
0
0
急性扁桃体炎
1
0
1
0
0
合 计
10
7
, 百拇医药
1
0
2
表7 硫酸依替米星4种静脉给药方法感染程度比较 用 法
病例数
感染程度
Radit检验
轻
中
重
200mg qd
141
26
, 百拇医药
103
12
P=0.603
100mg bid
169
32
116
21
300mg qd
14
10
4
P=0.219
, 百拇医药
150mg bid
8
1
6
1
合 计
332
59
235
38
2.3 细菌学疗效评价
2.3.1 细菌学阳性率
332例患者中268例分离到细菌273株，阳性率为80.7%(268/332)，其中5例为复数菌感染。下呼吸道感染细菌阳性率为81.3%(201/247)，尿路感染为78.7%(59/75)，其他感染为80%(8/10)，见表9。 表8 4种静脉给药方法的临床疗效比较 用 法
, 百拇医药
病例数
临床疗效
痊愈率
(%)
有效率
(%)
Radit
检验
痊
愈
显
效
进
步
, 百拇医药
无
效
200mg qd
141
72
59
10
0
51.1
92.9
P=0.746
100mg bid
169
, 百拇医药
97
47
20
5
57.4
85.2
300mg qd
14
3
6
5
0
3/14
, 百拇医药 9/14
P=0.241
150mg bid
8
3
4
1
0
3/8
7/8
合 计
332
175
, 百拇医药 116
36
5
52.7
87.7
2.3.2 细菌学疗效评价
273株致病菌中下呼吸道标本204株，尿路感染60株，其他部位感染患者分离到9株；共241例患者246株细菌被清除，以病例计细菌学有效率为89.9%(241/268)，以菌株计细菌学清除率为90.1%(246/273)，见表9。273株细菌中革兰氏阳性球菌占26株，主要为葡萄球菌，其清除率为96.4%(27/28)。分离出革兰氏阴性杆菌243株，其中肠杆菌科细菌170株，非发酵菌73株，肠杆菌科的清除率为94.1%(160/170)，非发酵菌的清除率为78.1%(57/73)，具体分布见表10。
, 百拇医药
2.3.3 分离菌株的药物敏感性分析
本组资料显示硫酸依替米星具有良好的体外抗菌活性，与奈替米星和庆大霉素相比，革兰氏阳性球菌对依替米星的敏感性为85.7%，高于奈替米星的60.7%(P=0.03)和庆大霉素的50%(P=0.004)，肠杆菌科细菌的敏感性为91.2%，高于奈替米星的80%(P=0.003)和庆大霉素的67.6%(P=0.001)，其中阴沟杆菌对依替米星的敏感性为87.9%(29/33)；非发酵菌对依替米星也高度敏感，其敏感性高达90.4%，与奈替米星相仿82.2%(P=0.149)，而高于庆大霉素的69.9%(P=0.002)，其中不动杆菌对依替米星的敏感性高达100%(30/30)，铜绿假单胞菌的敏感性也达85.3%(29/34)。各分离菌株对3种药物的敏感性，详见表11，12。
比较依替米星和奈替米星及庆大霉素的交叉耐药性，发现依替米星和奈替米星之间的交叉耐药率低，而与庆大霉素的交叉耐药率高。247株对依替米星敏感的菌株，208株对奈替米星敏感，37株中度敏感，2株耐药；而庆大霉素只有180株敏感，41株中度敏感，26株耐药，耐药率为10.5%；15株对奈替米星耐药的菌株，7株对依替米星亦耐药，而45株对庆大霉素耐药的菌株，有26株对依替米星敏感，7株耐药，敏感率为57.8%(表13)。 表9各组疾病的细菌学疗效 感染类型
, 百拇医药
阳性病例
菌株
清除
部分清除
未清除
替换
再感染
有效率/清除率
下呼吸道感染
201
204
178
2
, 百拇医药
5
16
0
88.6%/88.7%
尿路感染
59
60
55
0
2
2
0
93.2%/93.3%
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其他感染
8
9
8
0
0
0
0
100%/100%
合 计
268
273
241
, 百拇医药 2
7
18
0
89.9%/90.1%
表10 273株病原菌分布及清除情况 菌种(株数)
细菌学疗效
菌种(株数)
细菌学疗效
清除
部分清除
替换
未清除
, 百拇医药
再感染
清除
部分清除
替换
未清除
再感染
革兰氏阳性球菌(28)
27
1
沙雷菌(6)
6
金葡球菌(6)
6
, 百拇医药
哈夫尼菌(1)
1
表葡球菌(8)
8
变形杆菌(4)
4
溶血葡萄球菌(4)
4
非发酵菌(73)
57
1
4
11
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化脓性链球菌(2)
2
铜绿假单胞菌(34)
21
1
3
9
肺炎链球菌(5)
5
其他假单胞菌(3)
3
肠球菌(3)
2
, 百拇医药
1
鲍氏不动杆菌(8)
6
2
革兰氏阴性杆菌(243)
217
2
7
17
乙酸钙不动杆菌(17)
16
1
肠杆菌科(170)
, 百拇医药
160
1
3
6
其他不动杆菌(5)
5
大肠埃希氏菌(56)
53
1
2
嗜麦芽黄单胞菌(3)
3
肺炎克雷伯氏菌(52)
, 百拇医药
50
1
1
产碱杆菌(3)
3
催产克雷伯氏菌(2)
2
其他(2)
2
柠檬酸杆菌(4)
3
1
粘膜炎莫拉氏菌(1)
, 百拇医药
1
阴沟肠杆菌(33)
29
1
3
流感嗜血杆菌(1)
1
产气肠杆菌(11)
11
其他肠杆菌属(1)
1
合 计(273)
246
, 百拇医药
2
7
18
表11 273株分离菌株的体外敏感性比较 菌 种
菌株
依替米星
奈替米星
庆大霉素
敏感
中敏
耐药
敏感
中敏
, http://www.100md.com
耐药
敏感
中敏
耐药
革兰氏阳性球菌
28
24
3
1
17
8
3
14
6
, http://www.100md.com
8
金葡球菌
6
5
1
1
4
1
5
1
表葡球菌
8
6
2
, http://www.100md.com
7
1
4
4
溶血葡萄球菌
4
4
3
1
4
化脓性链球菌
2
2
1
, 百拇医药
1
1
1
肺炎链球菌
5
5
3
2
4
1
肠球菌属
3
2
1
, http://www.100md.com
2
1
1
2
革兰氏阴性杆菌
243
221
14
8
196
37
10
166
40
, 百拇医药
37
肠杆菌科
170
155
11
4
136
29
5
115
31
24
大肠埃希氏菌
, http://www.100md.com 56
50
5
1
48
7
1
30
11
15
肺炎克雷伯氏菌
52
50
2
, 百拇医药
45
7
42
9
1
催产克雷伯氏菌
2
2
2
2
柠檬酸杆菌
4
4
4
, http://www.100md.com
3
1
阴沟肠杆菌
33
29
2
2
24
7
2
23
7
3
产气肠杆菌
, 百拇医药
11
10
1
5
5
1
9
2
其他肠杆菌属
1
1
1
1
沙雷菌
, 百拇医药
6
5
1
3
2
1
3
2
1
哈夫尼菌属
1
1
1
1
, 百拇医药
变形杆菌属
4
3
1
3
1
1
2
1
非发酵菌
73
66
3
4
, http://www.100md.com
60
8
5
51
9
13
铜绿假单胞菌
34
29
2
3
25
5
4
, http://www.100md.com
20
6
8
其他假单胞菌
3
3
3
2
1
鲍氏不动杆菌
8
8
8
8
, 百拇医药
乙酸钙不动杆菌
17
17
15
2
15
2
其他不动杆菌
5
5
5
3
2
嗜麦芽黄单胞菌
, http://www.100md.com
3
3
3
2
1
产碱杆菌
3
1
1
1
1
1
1
1
, 百拇医药
2
其他
2
2
2
2
粘膜炎莫拉氏菌
1
1
1
1
流感嗜血杆菌
1
1
, 百拇医药
1
1
合 计
273
247
17
9
215
45
13
182
46
45
表12 分离菌株对依替米星、奈替米星及庆大霉素的敏感性比较 细菌种类
, 百拇医药
依替米星
奈替米星
庆大霉素
革兰氏阳性球菌
85.7%
60.7%*
50%*
肠杆菌科
91.2%
80%*
67.6%*
非发酵菌
, 百拇医药
90.4%
82.2%
69.9%*
合 计
90.5%
78.8%*
66.7%*
* P<0.01。 表13 依替米星与奈替米星及庆大霉素之间的交叉耐药性分析
奈替米星
庆大霉素
敏感
, 百拇医药
中敏
耐药
敏感
中敏
耐药
依替米星
敏感n=247
208
37
2
180
41
26
, 百拇医药 中敏n=17
5
8
4
1
4
12
耐药n=9
2
0
7
1
1
7
, 百拇医药
2.4 不良反应
350例患者使用硫酸依替米星治疗，其中用药前后检测电测听力51例，无1例出现听力下降。350例患者中有3例出现皮疹，2例出现眩晕，2例出现耳鸣，3例出现静脉炎(1例可能与依替米星有关)，4例出现肝功能异常(升高2例可能与依替米星有关)，3例出现尿素氮和肌酐(2例可能与依替米星有关)。共12例出现的不良反应与硫酸依替米星有关，不良反应发生率为3.43%(12/350)。所有不良反应均发生轻微，停药后恢复正常。
3 讨论
硫酸依替米星是国内自行研制的国家一类新药，为新一代氨基糖苷类抗生素，前期的研究表明其抗菌谱广，抗菌活性强[1，2，7]。本文研究结果表明，依替米星治疗332例感染性疾病，有效率为87.7%(291/322)，痊愈率为52.7%(175/332)。其中治疗下呼吸道感染的有效率为88.3%(218/247)，痊愈率为49.0%(121/247)，治疗急性支气管炎和肺炎的临床有效率均在95%以上，治疗慢支继发感染的有效率亦在84.3%，治疗尿路感染的有效率为86.7%(65/75)，痊愈率为62.7%(47/75)。
, 百拇医药
依替米星是庆大霉素C1a的衍生物，体外抗菌作用表明其抗菌谱广、抗菌活性强，交叉耐药较少[1，2]。本组病例分离的菌株体外药敏测试结果显示，肠杆菌科细菌对依替米星的敏感性为91.2%，高于奈替米星和庆大霉素(P<0.01)，其中阴沟杆菌的敏感性为87.9%(29/33)；非发酵菌的敏感性为90.4%，与奈替米星相仿(P=0.149)，但高于庆大霉素，其中不动杆菌的敏感性高达100%(30/30)，铜绿假单胞菌的敏感性为85.3%(29/34)。革兰氏阳性球菌对依替米星的敏感性亦高达85.7%，与奈替米星无差别(P=0.03)，明显优于庆大霉素(P<0.01)。交叉耐药性分析表明该药与奈替米星交叉耐药少，对庆大霉素耐药的菌株对依替米星依然敏感，对依替米星敏感的菌株中有10.5%对庆大耐药，而对庆大霉素耐药的菌株中有57.8%对依替米星敏感。全部病例分离菌株的清除率为90.1%，其中下呼吸道分离菌株的清除率为88.7%，尿路感染分离菌株的清除率为93.3%，其他部位感染的细菌清除率为100%。
, 百拇医药
动物实验研究表明依替米星耳肾毒性低，明显优于其他的氨基糖苷类药物[3，4]。本研究表明，350例临床受试患者，除各有2例发生轻度的眩晕和耳鸣外，无一例发生听力下降，仅2例发生轻度的肾功能损害，停药后即恢复正常，没有严重不良反应发生。总的不良反应发生率为3.43%。
药代动力学的研究表明，依替米星与其他氨基糖苷类抗生素一样，具有抗生素后效应[5，6]。本次临床研究表明，依替米星200mg每日1次给药和依替米星100mg每日2次给药，其临床疗效差别无显著性。
本研究表明硫酸依替米星对临床常见的感染性疾病疗效较好，细菌清除率高，不良反应少，且可以每天给药1次而不影响临床疗效。体外的药敏试验表明依替米星除对革兰氏阴性杆菌具有强大的抗菌活性外，对革兰氏阳性球菌也有较好的抗菌活性，部分对庆大霉素耐药的菌株对依替米星仍然敏感。本结果进一步支持硫酸依替米星Ⅱ期临床试验关于临床和细菌学疗效的评价，经扩大病例数的研究，证明硫酸依替米星粉针剂的安全性。因此我们认为硫酸依替米星作为我国自行开发的抗生素类一类新药，是一个高效、安全、具有广泛临床应用价值的抗菌药物，值得推广。■
, 百拇医药
陈雪华:男,生于1969年,硕士,主治医师.
参考文献
1，李家泰，刘建，张烨，等. 新氨基糖苷类抗生素89-07体外抗菌作用研究. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：407
2，张淑华，欧真蓉，赵敏，等. 抗生素89-07的体内抗菌作用. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：420
3，李培忠，孙家立，郑德琪，等. 大鼠肌注抗生素89-07、阿米卡星和庆大霉素肾毒性比较. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：459
4，李兴启，方耀云，孙建和，等. 抗生素89-07、庆大霉素和阿米卡星的耳毒性比较. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：442
5，张烨，李家泰. 氨基糖苷类抗生素89-07抗生素后作用研究. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：429
6，张烨，李家泰. 新氨基糖苷类抗生素89-07给药方案研究. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：471
7，姚婉贞，朱红，赵鸣武. 硫酸爱大霉素的临床疗效和安全性评价. 中国临床药理学杂志，1998；14(2)：65
, 百拇医药
单位：上海医科大学中山医院， 上海200032
关键词：依替米星；细菌感染；临床研究
中国抗生素杂志00zk02 摘 要 为进一步研究国产硫酸依替米星的安全性和临床疗效，在上海市组织11家医院共350例病例进行了Ⅲ期临床实验，研究采用多中心开放式非对照试验设计，硫酸依替米星剂量为200～300mg/d，1次或2次静脉滴注，疗程5～14d。研究表明依替米星治疗感染性疾病，有效率为87.7%，痊愈率为52.7%，其中治疗下呼吸道感染的效率为88.3%，痊愈率为49.0%。322例病例共分离出菌株273株，细菌学清除率为90.1%，体外抗菌作用表明依替米星对肠杆菌科的敏感性为91.2%，高于奈替米星和庆大霉素。不良反应率为3.43%，且反应轻微，停药或对症处理后即恢复正常。说明依替米星是一个高效、安全、具有广泛临床应用价值的抗菌药物，值得推广。
, 百拇医药
Clinical study of etimicin in the treatment of bacterial infections
Chen Xuehua He Lixian Hu Bijie
(Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University， Shanghai 200032)
ABSTRACT The clinial efficacy and safety of etimicin in the treatment of bacterial infections is evaluated. 350 cases were involved in the open clinical study, the dosage of each day was 200～300mg for 5～14 days. Results showed that the overall efficacy rate of etimicin were 87.7%, and the eradication rate was 90.1% respectively. The incidence of adverse events of etimicin were 3.43%, and usually the adverse events were mild and need not any treatment. It was concluded that etimicin is a highly effectively and safe broad spectrum antibacterial agent for the treatment of infection diseases.
, 百拇医药
KEY WORDS Etimicin； Bacterial infection； Clincial study▲
硫酸依替米星我国自行研制开发的国家一类新药，是庆大霉素C1a的乙基化衍生物。已有的药理、毒理和临床试验证明，硫酸依替米星抗菌谱广、抗菌活性强[1，2]、交叉耐药少，且耳肾毒性远远低于其他同类品种[3，4]。氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，且较均衡，是治疗感染性疾病的常用药物，但因其耳肾毒性使应用受到一定限制。硫酸依替米星可望成为氨基糖苷类抗生素的一个新的优良品种。为了进一步观察此药的安全性、耐受性和有效性，我们于1998年3月～1998年10月间应用此药进行了开放式、非对照多中心Ⅲ期临床试验。本文报告上海地区对此药的临床研究结果。本试验由上海市依替米星Ⅲ期临床协作组(上海中山医院、上海第一人民医院、上海第六人民医院、上海第一肺科医院、上海仁济医院、上海瑞金医院、上海华东医院、上海甘泉医院、上海曙光医院、上海市静安区中心医院、上海市长宁区中心医院)等11家医院共同完成，本文由上海中山医院执笔写成。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 研究方法
本研究采用多中心开放式非对照试验设计，试验方案规定各项标准符合我国卫生部药政局制定的《抗菌药物临床研究指导原则》。
1.2 药物及其用法
1.2.1 药物 硫酸依替米星粉针剂(商品名：爱大)由浙江医药股份有限公司杭州爱大制药有限公司提供，每支100mg或50mg，批号980309，有效期4年。
1.2.2 用法及疗程 注射用硫酸依替米星200～300mg/d，溶于100ml灭菌生理盐水或5%葡萄糖溶液中，1次或分2次静脉滴注。疗程5～14d。
1.3 病例入选标准
疑似肠杆菌科细菌、假单胞菌属、不动杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属等细菌引起的呼吸道感染、尿路感染、腹腔胆道感染及皮肤软组织感染患者，年龄15～70岁，无心、肝、肾、造血系统疾病及神经系统等并发症，性别不限。
, 百拇医药
1.4 临床及实验室观察要求
根据感染的症状体征评分，并将感染程度分为轻、中、重三个层次。逐日观察临床症状、体征变化并记录；治疗前及停药24h检查血常规、尿常规、血ALT、AST、ALP、BUN、Cr，疗程>7d者，治疗中增加一次上述项目检查，治疗后实验室检查异常者需追踪复查至正常为止；血、尿、粪、痰液、咽拭子、创面分泌物等标本治疗前及治疗结束后24h分别送需氧培养一次，临床分离菌株及时做硫酸依替米星、奈替米星、庆大霉素药敏试验，试验方法用纸片药敏法，奈替米星和庆大霉素敏感性判定根据1997年NCCLS标准，依替米星敏感性判定根据国家药物评审中心制定标准；下呼吸道感染需有胸部X线检查，治疗结束后复查胸部X线；有条件者治疗前后检查电测听力及平衡功能各一次；严密观察和记录不良反应发生情况、时间、处理经过及持续时间，随访至症状、体征完全消失，严重反应立即向组长单位和生产厂家报告。
1.5 临床疗效判定标准
, http://www.100md.com
根据卫生部1985年颁发的“抗菌药物研究指导原则”，按痊愈、显效、进步、无效四级评价，痊愈与显效合计为有效，据此计算有效率。
1.6 细菌学疗效判定标准
按清除、部分清除、未清除、替换、再感染五级评价，细菌学疗效分析应包括致病菌感染的有效率、细菌清除率及药敏结果分析。
1.7 安全性评价
按与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关、与药物无关、无法评价五级评定临床反应及化验异常与试验药物之间的关系，前两者计为不良反应，统计不良反应发生率。
2 结果
2.1 一般资料
本次临床试验由上海市11家医院参加，4家医院进行电测听评价。参加本次临床试验总病例数为350例，其中男性203例，女性147例，年龄15～70岁，平均53.6±14.5岁，详见表1，病种分布见表2。感染严重程度以中度感染居多。硫酸依替米星给药方案分200mg qd、100mg bid，300mg qd、150mg bid 4种方法给药，联合用药18例，不计入疗效评价。
, 百拇医药
表1 350例患者一般资料
下呼吸道感染
尿路感染
其他感染
总 计
病例数
262
76
12
350
男/女
169/93
26/50
, 百拇医药
8/4
203/147
年龄(岁)
54.2±15.0
53.3±12.6
43.2±14.2
53.6±14.5
身高(cm)
166.1±7.1
162.8±7.7
166.8±6.8
165.4±7.3
, 百拇医药
体重(kg)
58.9±9.9
62.5±9.4
66.3±13.5
59.9±10.1
疗程(d)
7.4±2.2
6.4±1.7
5.9±0.9
7.1±2.1
2.2 临床疗效评价
硫酸依替米星治疗350例感染性疾病，其中18例合并应用其他抗菌药物，不作疗效评价。332例患者总有效率为87.7%(291/332)，痊愈率为52.7%(175/332)。下呼吸道感染247例，有效率为88.3%(218/247)，痊愈率为49.0%(121/247)；75例尿路感染中，有效率为86.7%(65/75)，痊愈率为62.7%(47/75)，10例其他部位感染患者，7例痊愈，1例显效(表3)。
, http://www.100md.com
分组分析下呼吸道感染各疾病的临床疗效，以急性支气管炎、肺炎及肺癌合并感染为好，其有效率均在90%以上，而支扩合并感染临床有效率只有62.1%(表4)，尿路感染中急性膀胱炎的有效率达到100%(表5)，其他部位感染的临床疗效见表6。
本组疾病中静脉应用硫酸依替米星分200mg qd、100mg bid、300mg qd、150mg bid 4种方法给药，感染轻重程度见表7，每日1次给药组与每日2次给药组无明显差异(P>0.2)。分析4种静脉给药方法的临床疗效， 200mg qd组其痊愈率为51.1%， 有效率为92.9%，而100mg bid给药组其临床痊愈率为57.4%，有效率为85.2%，radit检验表明两组无明显差异(P=0.746)；同样地，150mg bid组和300mg qd组相比，临床疗效亦无差异(P=0.241)，表明硫酸依替米星每天1次给药是可行的(表8)。 表2 各组病例疾病分布 下呼吸道感染
例数(%)
, 百拇医药
泌尿系统感染
例数(%)
其他部位感染
例数(%)
急性支气管炎
25 (9.5)
急性膀胱炎
41 (53.9)
急性胆道感染
5 (41.7)
肺炎
85 (32.4)
, 百拇医药
慢性膀胱炎
3 (3.9)
其他腹腔感染
3 (25)
慢支继发感染
75 (28.6)
急性肾盂肾炎
16 (21.1)
肛周脓肿
1 (8.3)
支扩继发感染
33 (12.6)
, 百拇医药
慢性肾盂肾炎
9 (11.8)
小腿脓肿
1 (8.3)
哮喘合并感染
7 (2.7)
前列腺炎
4 (5.3)
急性扁桃体炎
2 (16.7)
肺癌合并感染
26 (9.9)
, 百拇医药
附睾炎
1 (1.3)
肺结核合并感染
7 (2.7)
睾丸炎
1 (1.3)
肺脓肿
4 (1.5)
尿道炎
1 (1.3)
合 计
262
76
, 百拇医药
12
表3 硫酸依替米星临床疗效分析
例数
痊愈
显效
进步
无效
痊愈率
(%)
有效率
(%)
下呼吸道感染
247
, http://www.100md.com
121
97
26
3
49.0
88.3
尿路感染
75
47
18
10
0
62.7
, http://www.100md.com 86.7
其他部位感染
10
7
1
0
2
70
80
合 计
332
175
116
36
, http://www.100md.com
5
52.7
87.7
表4 硫酸依替米星治疗下呼吸道感染临床疗效分析
例数
痊愈
显效
进步
无效
痊愈率
(%)
有效率
(%)
, 百拇医药
急性支气管炎
24
20
3
1
0
83.3
95.8
肺炎
82
49
29
3
1
, http://www.100md.com
59.8
95.1
慢支继发感染
70
23
36
10
1
32.9
84.3
支扩继发感染
29
5
, 百拇医药
13
10
1
17.2
62.1
哮喘合并感染
7
5
2
0
0
5/7
7/7
肺癌合并感染
, http://www.100md.com
26
16
8
2
0
61.5
92.3
肺结核合并感染
7
3
4
0
0
3/7
, 百拇医药
7/7
肺脓肿
2
0
2
0
0
0/2
2/2
合 计
247
121
97
26
, http://www.100md.com
3
49.0
88.3
表5 硫酸依替米星治疗尿路感染临床疗效分析
例数
痊愈
显效
进步
无效
痊愈率
(%)
有效率
(%)
, 百拇医药
急性膀胱炎
40
28
12
0
0
70
100
慢性膀胱炎
3
2
1
0
0
, 百拇医药
2/3
3/3
急性肾盂肾炎
16
8
4
4
0
50
75
慢性肾盂肾炎
9
6
1
, 百拇医药
2
0
6/9
7/9
前列腺炎
4
2
0
2
0
2/4
2/4
附睾炎
1
, http://www.100md.com
0
0
1
0
0/1
0/1
睾丸炎
1
0
0
1
0
0/1
0/1
, http://www.100md.com
尿道炎
1
1
0
0
0
1/1
1/1
合 计
75
47
18
10
0
, 百拇医药
62.7
82.7
表6 硫酸依替米星治疗其他部位感染的临床疗效分析
例数
痊愈
显效
进步
无效
急性胆道感染
4
3
0
0
, http://www.100md.com
1
其他腹腔感染
3
2
0
0
1
肛周脓肿
1
1
0
0
0
小腿脓肿
, 百拇医药
1
1
0
0
0
急性扁桃体炎
1
0
1
0
0
合 计
10
7
, 百拇医药
1
0
2
表7 硫酸依替米星4种静脉给药方法感染程度比较 用 法
病例数
感染程度
Radit检验
轻
中
重
200mg qd
141
26
, 百拇医药
103
12
P=0.603
100mg bid
169
32
116
21
300mg qd
14
10
4
P=0.219
, 百拇医药
150mg bid
8
1
6
1
合 计
332
59
235
38
2.3 细菌学疗效评价
2.3.1 细菌学阳性率
332例患者中268例分离到细菌273株，阳性率为80.7%(268/332)，其中5例为复数菌感染。下呼吸道感染细菌阳性率为81.3%(201/247)，尿路感染为78.7%(59/75)，其他感染为80%(8/10)，见表9。 表8 4种静脉给药方法的临床疗效比较 用 法
, 百拇医药
病例数
临床疗效
痊愈率
(%)
有效率
(%)
Radit
检验
痊
愈
显
效
进
步
, 百拇医药
无
效
200mg qd
141
72
59
10
0
51.1
92.9
P=0.746
100mg bid
169
, 百拇医药
97
47
20
5
57.4
85.2
300mg qd
14
3
6
5
0
3/14
, 百拇医药 9/14
P=0.241
150mg bid
8
3
4
1
0
3/8
7/8
合 计
332
175
, 百拇医药 116
36
5
52.7
87.7
2.3.2 细菌学疗效评价
273株致病菌中下呼吸道标本204株，尿路感染60株，其他部位感染患者分离到9株；共241例患者246株细菌被清除，以病例计细菌学有效率为89.9%(241/268)，以菌株计细菌学清除率为90.1%(246/273)，见表9。273株细菌中革兰氏阳性球菌占26株，主要为葡萄球菌，其清除率为96.4%(27/28)。分离出革兰氏阴性杆菌243株，其中肠杆菌科细菌170株，非发酵菌73株，肠杆菌科的清除率为94.1%(160/170)，非发酵菌的清除率为78.1%(57/73)，具体分布见表10。
, 百拇医药
2.3.3 分离菌株的药物敏感性分析
本组资料显示硫酸依替米星具有良好的体外抗菌活性，与奈替米星和庆大霉素相比，革兰氏阳性球菌对依替米星的敏感性为85.7%，高于奈替米星的60.7%(P=0.03)和庆大霉素的50%(P=0.004)，肠杆菌科细菌的敏感性为91.2%，高于奈替米星的80%(P=0.003)和庆大霉素的67.6%(P=0.001)，其中阴沟杆菌对依替米星的敏感性为87.9%(29/33)；非发酵菌对依替米星也高度敏感，其敏感性高达90.4%，与奈替米星相仿82.2%(P=0.149)，而高于庆大霉素的69.9%(P=0.002)，其中不动杆菌对依替米星的敏感性高达100%(30/30)，铜绿假单胞菌的敏感性也达85.3%(29/34)。各分离菌株对3种药物的敏感性，详见表11，12。
比较依替米星和奈替米星及庆大霉素的交叉耐药性，发现依替米星和奈替米星之间的交叉耐药率低，而与庆大霉素的交叉耐药率高。247株对依替米星敏感的菌株，208株对奈替米星敏感，37株中度敏感，2株耐药；而庆大霉素只有180株敏感，41株中度敏感，26株耐药，耐药率为10.5%；15株对奈替米星耐药的菌株，7株对依替米星亦耐药，而45株对庆大霉素耐药的菌株，有26株对依替米星敏感，7株耐药，敏感率为57.8%(表13)。 表9各组疾病的细菌学疗效 感染类型
, 百拇医药
阳性病例
菌株
清除
部分清除
未清除
替换
再感染
有效率/清除率
下呼吸道感染
201
204
178
2
, 百拇医药
5
16
0
88.6%/88.7%
尿路感染
59
60
55
0
2
2
0
93.2%/93.3%
, http://www.100md.com
其他感染
8
9
8
0
0
0
0
100%/100%
合 计
268
273
241
, 百拇医药 2
7
18
0
89.9%/90.1%
表10 273株病原菌分布及清除情况 菌种(株数)
细菌学疗效
菌种(株数)
细菌学疗效
清除
部分清除
替换
未清除
, 百拇医药
再感染
清除
部分清除
替换
未清除
再感染
革兰氏阳性球菌(28)
27
1
沙雷菌(6)
6
金葡球菌(6)
6
, 百拇医药
哈夫尼菌(1)
1
表葡球菌(8)
8
变形杆菌(4)
4
溶血葡萄球菌(4)
4
非发酵菌(73)
57
1
4
11
, http://www.100md.com
化脓性链球菌(2)
2
铜绿假单胞菌(34)
21
1
3
9
肺炎链球菌(5)
5
其他假单胞菌(3)
3
肠球菌(3)
2
, 百拇医药
1
鲍氏不动杆菌(8)
6
2
革兰氏阴性杆菌(243)
217
2
7
17
乙酸钙不动杆菌(17)
16
1
肠杆菌科(170)
, 百拇医药
160
1
3
6
其他不动杆菌(5)
5
大肠埃希氏菌(56)
53
1
2
嗜麦芽黄单胞菌(3)
3
肺炎克雷伯氏菌(52)
, 百拇医药
50
1
1
产碱杆菌(3)
3
催产克雷伯氏菌(2)
2
其他(2)
2
柠檬酸杆菌(4)
3
1
粘膜炎莫拉氏菌(1)
, 百拇医药
1
阴沟肠杆菌(33)
29
1
3
流感嗜血杆菌(1)
1
产气肠杆菌(11)
11
其他肠杆菌属(1)
1
合 计(273)
246
, 百拇医药
2
7
18
表11 273株分离菌株的体外敏感性比较 菌 种
菌株
依替米星
奈替米星
庆大霉素
敏感
中敏
耐药
敏感
中敏
, http://www.100md.com
耐药
敏感
中敏
耐药
革兰氏阳性球菌
28
24
3
1
17
8
3
14
6
, http://www.100md.com
8
金葡球菌
6
5
1
1
4
1
5
1
表葡球菌
8
6
2
, http://www.100md.com
7
1
4
4
溶血葡萄球菌
4
4
3
1
4
化脓性链球菌
2
2
1
, 百拇医药
1
1
1
肺炎链球菌
5
5
3
2
4
1
肠球菌属
3
2
1
, http://www.100md.com
2
1
1
2
革兰氏阴性杆菌
243
221
14
8
196
37
10
166
40
, 百拇医药
37
肠杆菌科
170
155
11
4
136
29
5
115
31
24
大肠埃希氏菌
, http://www.100md.com 56
50
5
1
48
7
1
30
11
15
肺炎克雷伯氏菌
52
50
2
, 百拇医药
45
7
42
9
1
催产克雷伯氏菌
2
2
2
2
柠檬酸杆菌
4
4
4
, http://www.100md.com
3
1
阴沟肠杆菌
33
29
2
2
24
7
2
23
7
3
产气肠杆菌
, 百拇医药
11
10
1
5
5
1
9
2
其他肠杆菌属
1
1
1
1
沙雷菌
, 百拇医药
6
5
1
3
2
1
3
2
1
哈夫尼菌属
1
1
1
1
, 百拇医药
变形杆菌属
4
3
1
3
1
1
2
1
非发酵菌
73
66
3
4
, http://www.100md.com
60
8
5
51
9
13
铜绿假单胞菌
34
29
2
3
25
5
4
, http://www.100md.com
20
6
8
其他假单胞菌
3
3
3
2
1
鲍氏不动杆菌
8
8
8
8
, 百拇医药
乙酸钙不动杆菌
17
17
15
2
15
2
其他不动杆菌
5
5
5
3
2
嗜麦芽黄单胞菌
, http://www.100md.com
3
3
3
2
1
产碱杆菌
3
1
1
1
1
1
1
1
, 百拇医药
2
其他
2
2
2
2
粘膜炎莫拉氏菌
1
1
1
1
流感嗜血杆菌
1
1
, 百拇医药
1
1
合 计
273
247
17
9
215
45
13
182
46
45
表12 分离菌株对依替米星、奈替米星及庆大霉素的敏感性比较 细菌种类
, 百拇医药
依替米星
奈替米星
庆大霉素
革兰氏阳性球菌
85.7%
60.7%*
50%*
肠杆菌科
91.2%
80%*
67.6%*
非发酵菌
, 百拇医药
90.4%
82.2%
69.9%*
合 计
90.5%
78.8%*
66.7%*
* P<0.01。 表13 依替米星与奈替米星及庆大霉素之间的交叉耐药性分析
奈替米星
庆大霉素
敏感
, 百拇医药
中敏
耐药
敏感
中敏
耐药
依替米星
敏感n=247
208
37
2
180
41
26
, 百拇医药 中敏n=17
5
8
4
1
4
12
耐药n=9
2
0
7
1
1
7
, 百拇医药
2.4 不良反应
350例患者使用硫酸依替米星治疗，其中用药前后检测电测听力51例，无1例出现听力下降。350例患者中有3例出现皮疹，2例出现眩晕，2例出现耳鸣，3例出现静脉炎(1例可能与依替米星有关)，4例出现肝功能异常(升高2例可能与依替米星有关)，3例出现尿素氮和肌酐(2例可能与依替米星有关)。共12例出现的不良反应与硫酸依替米星有关，不良反应发生率为3.43%(12/350)。所有不良反应均发生轻微，停药后恢复正常。
3 讨论
硫酸依替米星是国内自行研制的国家一类新药，为新一代氨基糖苷类抗生素，前期的研究表明其抗菌谱广，抗菌活性强[1，2，7]。本文研究结果表明，依替米星治疗332例感染性疾病，有效率为87.7%(291/322)，痊愈率为52.7%(175/332)。其中治疗下呼吸道感染的有效率为88.3%(218/247)，痊愈率为49.0%(121/247)，治疗急性支气管炎和肺炎的临床有效率均在95%以上，治疗慢支继发感染的有效率亦在84.3%，治疗尿路感染的有效率为86.7%(65/75)，痊愈率为62.7%(47/75)。
, 百拇医药
依替米星是庆大霉素C1a的衍生物，体外抗菌作用表明其抗菌谱广、抗菌活性强，交叉耐药较少[1，2]。本组病例分离的菌株体外药敏测试结果显示，肠杆菌科细菌对依替米星的敏感性为91.2%，高于奈替米星和庆大霉素(P<0.01)，其中阴沟杆菌的敏感性为87.9%(29/33)；非发酵菌的敏感性为90.4%，与奈替米星相仿(P=0.149)，但高于庆大霉素，其中不动杆菌的敏感性高达100%(30/30)，铜绿假单胞菌的敏感性为85.3%(29/34)。革兰氏阳性球菌对依替米星的敏感性亦高达85.7%，与奈替米星无差别(P=0.03)，明显优于庆大霉素(P<0.01)。交叉耐药性分析表明该药与奈替米星交叉耐药少，对庆大霉素耐药的菌株对依替米星依然敏感，对依替米星敏感的菌株中有10.5%对庆大耐药，而对庆大霉素耐药的菌株中有57.8%对依替米星敏感。全部病例分离菌株的清除率为90.1%，其中下呼吸道分离菌株的清除率为88.7%，尿路感染分离菌株的清除率为93.3%，其他部位感染的细菌清除率为100%。
, 百拇医药
动物实验研究表明依替米星耳肾毒性低，明显优于其他的氨基糖苷类药物[3，4]。本研究表明，350例临床受试患者，除各有2例发生轻度的眩晕和耳鸣外，无一例发生听力下降，仅2例发生轻度的肾功能损害，停药后即恢复正常，没有严重不良反应发生。总的不良反应发生率为3.43%。
药代动力学的研究表明，依替米星与其他氨基糖苷类抗生素一样，具有抗生素后效应[5，6]。本次临床研究表明，依替米星200mg每日1次给药和依替米星100mg每日2次给药，其临床疗效差别无显著性。
本研究表明硫酸依替米星对临床常见的感染性疾病疗效较好，细菌清除率高，不良反应少，且可以每天给药1次而不影响临床疗效。体外的药敏试验表明依替米星除对革兰氏阴性杆菌具有强大的抗菌活性外，对革兰氏阳性球菌也有较好的抗菌活性，部分对庆大霉素耐药的菌株对依替米星仍然敏感。本结果进一步支持硫酸依替米星Ⅱ期临床试验关于临床和细菌学疗效的评价，经扩大病例数的研究，证明硫酸依替米星粉针剂的安全性。因此我们认为硫酸依替米星作为我国自行开发的抗生素类一类新药，是一个高效、安全、具有广泛临床应用价值的抗菌药物，值得推广。■
, 百拇医药
陈雪华:男,生于1969年,硕士,主治医师.
参考文献
1，李家泰，刘建，张烨，等. 新氨基糖苷类抗生素89-07体外抗菌作用研究. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：407
2，张淑华，欧真蓉，赵敏，等. 抗生素89-07的体内抗菌作用. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：420
3，李培忠，孙家立，郑德琪，等. 大鼠肌注抗生素89-07、阿米卡星和庆大霉素肾毒性比较. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：459
4，李兴启，方耀云，孙建和，等. 抗生素89-07、庆大霉素和阿米卡星的耳毒性比较. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：442
5，张烨，李家泰. 氨基糖苷类抗生素89-07抗生素后作用研究. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：429
6，张烨，李家泰. 新氨基糖苷类抗生素89-07给药方案研究. 中国抗生素杂志，1995；20(6)：471
7，姚婉贞，朱红，赵鸣武. 硫酸爱大霉素的临床疗效和安全性评价. 中国临床药理学杂志，1998；14(2)：65
, 百拇医药