吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇

    作 者：王立铭

    责任编辑：宋成斌?王?华

    封面设计：半碗汤

    责任校对：王淑云

    责任印制：杨?艳目录

    序

    前言 写给有点畏惧科学的你们

    第一章 脂肪的秘密

    一｜连体的老鼠

    二｜人类的群星闪耀时

    三｜魔法王子和瘦素蛋白

    四｜重新认识你的脂肪

    第二章 脂肪过剩以后

    一｜欲说还休肥胖症

    二｜悲欢浮沉减肥药

    第三章 血管里的脂肪

    一｜胆固醇的前世今生

    二｜众里寻“他”：清扫血脂的攻防战

    三｜老疾病的新战线

    第四章 甜蜜的疾病

    一｜血糖与疾病

    二｜胰岛素传奇三｜雄关漫道真如铁

    图片来源

    参考文献

    后记

    编后记给我的两个女儿，洛薇和洛菲。

    等你们长大，爸爸讲书里的故事给你们听。热心科普的科学家不多，把科学写得有趣的作家更少，而能够用故事展

    现科学探索之魅力的中国科学家相信是凤毛麟角。生物学家王立铭却做

    得很好，这本书就是一个例子。

    饶毅

    北京大学终身讲席教授“知识分子”主编

    在生物学意义上，我终于可以欣然接受自己是个“吃货”的事实，并且以

    后每次大快朵颐时，一定会想起这本趣味盎然的科学读物。像我一样的

    吃货其实足以改变历史，但那一定是在科学家的智慧照耀下!

    徐小平

    真格基金创始人新东方联合创始人

    我们都是吃货，面对今天琳琅满目而十面埋伏的餐桌，兴奋而惶恐。很

    欣慰年轻的前沿科学家王立铭贡献了一个有趣的读本，让我们在轻松阅

    读中对食物与健康知其然和所以然。

    陈宗周

    《环球科学》主编《电脑报》创始人

    一年多前，在杭州的果壳菠萝奖颁奖会上，作者给我们解释过小果蝇是

    如何找吃的。现在，作者更进一步，用一本书解释了当吃货的基因撞上

    现代生活，会产生什么样的严重后果。脂肪和糖的秘密就在作者这样的

    科学家手中。

    姬十三

    果壳网创始人兼CEO

    科学肯定有自己独特的历史，立铭这本科学史书，讲普及嘛文笔略干

    涩，要是论科学，满满都是干货。

    马伯庸作家

    其实从科学家向科学媒体人转身挺有意义，现在的自媒体做科学普及需

    要这样有专业研究的科学家投身其中。这其实是科学向社会释放价值，也可以理解为科学在传播中创造价值。

    纪中展

    “知识分子”CEO序

    从认识立铭到现在，一晃十年以上了。他也从一个对科研充满好奇的大

    学生，成长为一位对科研有深刻理解的科学家、教授。我有幸观察到了

    立铭这位科学家有趣的成长过程。

    立铭2005年北大本科毕业。当时北京生命科学研究所(NIBS)刚刚筹

    建，大楼空空的没有几个实验室。立铭那一届北大生科院的应届毕业生

    有几个被我忽悠来NIBS做毕业设计，给我们这个位于昌平荒凉郊区的

    新建单位凭空添了不少活力与欢笑。这些学生中就有立铭和他未来的夫

    人沈玥。

    立铭后来从NIBS到加州理工读博，刚好我儿子也在那里上本科，我去

    看儿子时就和他们夫妇有机会见面。立铭在那里研究果蝇行为神经生物

    学，成绩斐然。当中还被请回NIBS做学术报告，俨然一年轻科学家的

    样子。

    博士毕业后，立铭没有走博士后到教授这条常规的路，而是直接到加州

    大学伯克利分校做了独立的研究员，研究方向也转成了能量代谢。从我

    个人经历来讲，博士后训练是一个从学习怎么做科学研究的学生，到能

    够从事原创科学发现的科学家蜕变的过程。虽然这是一个辛苦甚至痛苦

    的阶段，为孩子太小、老婆太吵和工资太少三条曲线最低点的交汇，我

    还是很难想象我可以一步跨过这个阶段。立铭走这条路我虽然不认同，但他能量代谢的研究方向却和我博士后的研究有了交汇。我博士后师从

    研究胆固醇代谢调节的大师，在此期间发现了和胆固醇代谢有关基因调

    节的独特方式。

    斗转星移，去年一段时间我微信的朋友圈刷屏现在已是浙江大学教授的

    立铭写的关于能量代谢与人类疾病的科普文章。包括我做医生的、并不

    了解我和立铭关系的太太都向我推荐这些文章，说这位饶毅的弟子，文

    字的风格也像，演绎科学史蛮有意思的。我基本上看到马上读完并点

    赞。立铭在这些文章里，用脂肪和糖代谢研究中重大发现为脉络，联系

    科学发现的内容和健康与疾病的关系，以讲历史故事的形式娓娓道来，引人入胜。我尽管对糖、脂肪，尤其是胆固醇代谢的研究不陌生，但读

    到如此美文讲述如此翔实的史实，还是有如饮醇酒，畅快淋漓的感觉。文章开篇讲瘦素的发现。从遗传性肥胖的小鼠、用连体动物试验发现其

    血液中控制体重的因子，到用定位克隆的方法鉴定出缺失的瘦素基因，故事环环相扣，有条不紊。讲胆固醇代谢那篇有相当的篇幅就是讲我当

    年做博士后期间发生的事。其中着墨甚深的一段故事，即由“金老

    头”“棕老头”领导发现胆固醇代谢调节机理，并由此理论指导开发出降

    血脂的他汀类药物，更是让我仿佛重新经历那段激动人心的日子。至于

    我们对布朗博士昵称“褐老头”而不是纸面正确翻译的“棕”，就不是立铭

    知道的“内部”信息了。另外我为师姐霍布斯PCSK9研究献血的事，看来

    立铭也没有挖掘出来。不过也不能怪他，我只不过是几百个对照样本之

    一而已。

    如今立铭将这系列文章整理成书真是一件好事。这本书会成为一本大众

    了解与能量代谢有关疾病的、通俗易懂的科普书，也是正在学习这些内

    容的本专业大学生和研究生很好的补充读物，同时，还是讲述这部分内

    容的大中学课堂上生物教师的有益参考书。

    王晓东

    美国科学院院士

    中国科学院外籍院士

    北京生命科学研究所所长

    2016年5月前言 写给有点畏惧科学的你们

    中国人不再为吃不饱肚子发愁不过才几十年，健康的定义已经有了新的

    变化。

    肥胖症、高血脂、糖尿病，这些本来陌生的医学名词，突然进入很多中

    国人的日常生活里。

    我们不得不开始艰难地改变自己形成于饥饿年代的顽固生活习惯，强迫

    自己少吃主食、少吃油腻、减少糖盐摄入、控制饮食总量、增加运动。

    这一切显然并不容易。有时候，为了能跟上医生和各路“专家”的讨论，或者仅仅为了看得懂自己的体检报告，我们还不得不艰难地尝试理解这

    些可能听起来很生涩的名词：身体质量指数、体脂含量、胆固醇、空腹

    血糖、低密度脂蛋白、二甲双胍、阿托伐他汀……这一切显然更不容

    易。

    其实，这些年来在报纸上、网络上流传各种各样的减肥、降血糖、降血

    脂的“偏方”“秘诀”“小窍门”恰如其分地反映了中国人的集体焦虑：面对

    这些仿佛外星语言的生涩名词，这些近乎颠覆传统生活方式乃至价值观

    的所谓健康生活习惯，我该相信什么？我该怎么办？有没有我听得懂、记得住的方法，能够一劳永逸地解决困扰我健康的问题？因此并不令人

    吃惊的是，从三四十年前到今天，各种充满错误的、有时甚至是误导性

    的、但却总是非常抓人眼球的医疗信息，一路伴随着几代中国人的成长

    和衰老。只不过形式从最早的“祖传秘方”“老军医”和电线杆小广告，与

    时俱进地过渡到了某些貌似正规的医疗机构、花里胡哨的互联网广告和

    今天微信朋友圈里广泛传播的软文。每个人都或多或少看过类似“常吃

    这几种食物，保证远离糖尿病”“跟着这个方法学，不用吃药摆脱高血

    脂”“降糖药降脂药背后的惊天骗局”之类的文字吧!

    遗憾的是，至少到今天为止，科学家们和医生们对困扰我们的代谢疾病

    并没有得到什么芝麻开门式的、通俗易记、一劳永逸而且费用低廉的解

    决方案。说到底，我们这副历经亿万年进化而来的皮囊，本来是为食物

    匮乏、充满天敌、复杂多变的自然环境准备的。可以毫不夸张地说，每

    一个带着亿万年进化的印记、骄傲地走进现代社会的人类个体都是“吃

    货”。我们的身体天然喜欢“多吃”，厌恶“多动”，它总是尽可能地为未

    知和危险的环境存储应急能量。因此当“吃货”本能面对几乎是一夜之间充满货架和冰箱的美味食品的时候，曾经帮助我们生存和繁衍的进化本

    能，却使得超重和肥胖以及随之而来的高血脂和糖尿病几乎难以避免。

    因此，我写了这本小书，想和你们讲讲我们身体里脂肪和糖的秘密，和

    你们讲讲关于肥胖、高血脂、糖尿病的故事。我想试着把人类代谢疾病

    背后的科学故事梳理清楚：我们是怎样慢慢理解身体里的脂肪到底有什

    么作用，脂肪的微妙平衡是如何被身体小心翼翼地维持，而它为什么又

    会像脱缰的野马般失去控制，导致各种痛苦的疾病。最后，我们又如何

    利用这些闪光的科学发现，来理解疾病、开发药物、保护我们的身体。

    需要特别说明的是，这不是一本关于疾病治疗或健康管理的书。在整本

    书里，我小心翼翼地避免给出任何具体的建议，包括怎么诊断、怎么用

    药、怎么改善生活方式。这是了解每位患者具体病情的医生才能做出的

    指导。你们看到的这本书，讲的仅仅是疾病的科学：是因为历史上无数

    科学头脑艰苦而杰出的工作，今天的我们在生病后才可以期待准确的诊

    断和治疗。没有这些科学研究，我们只能继续在黑暗中茫然地等待和祈

    祷。

    这就是科学的意义，虽然这光荣的使命常常并不为人所知。

    在人类千百年的生活里，科学几乎从来都老老实实地待在它那个神秘而

    小众的传统领地里。在古代世界，科学对于大多数还在为吃饱肚子发愁

    的大众来说，不过是高高在上的贵族们闲暇时间的高级娱乐，不会激起

    他们任何情感的涟漪。到了现代世界，当大多数人终于开始有点闲暇和

    奢侈来考虑生活之上的问题的时候，科学又已经变得太强大、太先进，因此也就太复杂了!在今天的科学疆域里，一个物理学家和一个生物学

    家几乎不可能顺利地让对方完全理解自己的研究方向。而要让一个哪怕

    是受过大学理工科教育的人看出“下丘脑弓状核和腹内侧核之间神经肽Y

    神经元的环路连接”或者“利用相干布居囚禁原理调控原子基态超精细能

    级跃迁频率”到底说的是什么事情，也几乎是不可能完成的任务。

    科学并没有停下她前进的脚步，只是在当下人们的心目中，科学已经异

    化成一个复杂晦涩、难以驾驭、有点让人心生恐惧的怪物。

    但对于人类世界来说，已经被异化了的科学从来没有像今天这样重要

    过!也许人类历史上曾经遇到的许多苦难和障碍，如水旱天灾、农业病

    虫害、公共卫生难题、冷兵器时代的战争等，即便没有科学的帮助，也

    能够被人类社会自身的弹性所征服和消化。但是现今人类面对的许多问题，比如核战争风险、工业污染、癌症、超级细菌和病毒，都极端依赖

    科学——而且是那些已经被异化了的科学发现的力量。就像上面说

    的“下丘脑弓状核……”和“相干布居囚禁原理……”，前者关系到人类的

    大脑如何精细地调节食欲，对于我们在吃饱肚子的后工业化社会抵抗代

    谢疾病的困扰至关重要；后者则帮助我们制造无比精密的原子钟表，从

    日常的道路导航到未来的星际远航都依赖于它。所以，不管对科学是畏

    惧、厌烦，还是保持怀疑，我们的未来都离不开它。

    因此我想讲一讲科学的故事，希望能让你们亲身感受到科学的优美和科

    学的力量。这种优美和力量对我们所有“吃货”来说性命攸关、血肉相

    连。从这些故事里你能看到，为什么把两只老鼠的皮肤通过手术连接在

    一起，能帮助我们理解脂肪对胃口的调节机制；为什么历经数年艰苦工

    作找到的瘦素基因，却在万众期待下并没有帮助我们解决肥胖的问题；

    身体里的脂肪分子是如何在血管中运来运去，甚至危险地堆积在血管

    中；而针对两种极其罕见的遗传疾病的研究，又如何启发和推动了高血

    脂病的治疗希望；数千年来怎样的上下求索，让我们理解了糖尿病和胰

    岛素的联系；而看似风马牛不相及的关于细菌和有毒牧草的研究，又如

    何指引我们开发出更多更好的糖尿病药物。

    如果你希望找到某种灵丹妙药或者“祖传秘方”，满怀希冀而读这本书，你很可能会失望。很多今天伴随着我们日常生活的健康常识和神奇药

    物，经历了漫长而曲折的过程，才最终走出黑暗被人类智慧所照亮。科

    学不是阿拉丁神灯或者土地婆婆，它不能一蹴而就，无法点石成金，也

    做不到有求必应。

    但正因为如此，我仍然满怀希望。

    我希望，也许你能够被书中的故事所吸引，在忙碌的生活间隙，体味到

    一点点科学的美好；我希望，也许你能感受到一点点现代生物医学史上

    那些天才人物的智慧，对支撑我们当下生活的科学有更多的敬意和亲

    近；我还希望，这些曲折而振奋人心的科学发现，能够让你重新感受到

    一点久违的、对周围世界和我们自身的好奇心。不管你健康或疾病、幸

    福或悲伤，想到千百年以来，人类最智慧的头脑在孜孜不倦地追寻疾病

    的秘密，为我们创造更健康的生活，你也许会获得更多生活的勇气。

    王立铭

    2016年7月第一章 脂肪的秘密

    提到脂肪，你首先想到的是什么？是超市冷柜里白花花的肥肉？是自己

    日渐丰腴的小肚腩？

    是，也不是。我们身体里有百分之十几到二十几的体重是白色脂肪组

    织。这些组织因为富含中性脂肪，肉眼看起来确实是白色的。这些白色

    的脂肪如果囤积过剩，确实会导致各种困扰现代人的疾病，因此也怨不

    得我们总觉得它既难看又麻烦。(图1-1)

    但是我们的脂肪可绝不仅仅是让人讨厌、让人体型走样的赘肉而已!脂

    肪组织是我们身体最重要的能量储存场所，为我们每个人的吃喝拉撒说

    笑跑跳提供能量。而也许更重要的是，看起来单调无趣的脂肪其实非常

    活跃地影响着我们身体功能的方方面面，从我们的胃口，我们的免疫功

    能，到我们的情绪和行为。就让我们从这里说起，重新认识自己的脂肪

    吧。图1-1 身体脂肪分布示意图，图中蓝色阴影展示的是人体脂肪组织主要的堆积部位。一个有趣的现象是，不同性别的脂肪堆积部位有很大的差异。女性(左)更倾向于堆积在臀

    部和大腿，而男性(右)更倾向于堆积在腹部。这也就是大家常说的“梨形”和“苹果形”身材。研究表明，后者对于人体健康的危害要远大于前者一｜连体的老鼠

    白色的脂肪组织为我们的身体储存了大量的能量。而过剩的脂肪存储不

    光影响我们的体型，还会导致各种让人烦恼的疾病。在这一层人们对脂

    肪的刻板认知之下，我们身体里的脂肪还有别的什么用处么？

    为了好好回答这个问题，就让时光倒转半个世纪，聊聊当年的两只胖老

    鼠。

    那是20世纪60年代的故事了。

    在今天人们的怀想里，那是一个带有点恐惧和迷茫，但仍然充满激情和

    奇迹的年代。在铁幕和核战争的阴影里，人类的每一步都走得如履薄冰

    小心翼翼。在世界各地，年轻的人们或是穿着绿军装高举红宝书，或是

    弹着吉他喊着“Make love no war”(要做爱，不要战争)的口号，把他们

    的青春和热情挥洒在人潮涌动的街口。那个年代的风云人物，不管是马

    丁·路德·金还是切·格瓦拉，不管是猫王还是披头士，到今天都还是无数

    人的精神偶像。

    但是如果再过一百年、一千年，乃至到了人类文明的终点回望，20世纪

    60年代将会真正永垂不朽的，大概还是人类科学技术的新边疆。

    得益于两个超级大国的太空竞赛，人类开始蹒跚走出地球母亲的温暖怀

    抱。1961年，苏联宇航员尤里·加加林搭乘东方一号飞船飞出地球大气

    层，成为进入太空的第一个地球人。1969年，人类更是第一次登陆月

    球。美国宇航员尼尔·阿姆斯特朗(Neil Armstrong)在月球表面的发言

    ——“这是个人的一小步，却是人类的一大步”(That's one small step for

    a man, one giant leap for mankind)——尽管从老式的落地收音机里听来

    断断续续，却还是让万千听众热泪盈眶。

    而始于60年代的另外一个科学突破，尽管没有像征服太空或者登陆月球

    那样成为所有目光的焦点，却悄悄开启了人类认识自身的新篇章。

    让我们的目光回转到1969年夏天，美国缅因州的巴尔港。只有几千常住

    居民的巴尔港是闻名世界的度假胜地。每到夏季，游轮载着欧洲各地的

    游客候鸟一样前来，点缀着白浪点点的大西洋。沙滩上满是骑着公路自

    行车，准备去钓龙虾或是看海豹的旅行者。而在杰克逊实验室的研究大楼中，一间阴暗闷热的实验室里，一个穿着

    白大褂的中年人正忙着摆弄手里两只胖乎乎的小黑老鼠。

    他叫道格拉斯·科曼(Douglas Coleman)，加拿大电气修理工的儿子。

    1958年，科曼从美国威斯康星大学拿到生物化学专业的博士学位，很快

    在杰克逊实验室找到了一份临时性的研究工作。本计划在巴尔港待上两

    三年就返回加拿大谋职的科曼爱上了这块地方。他把一生的科学事业都

    留在了这里，还在这里待到退休和去世。

    杰克逊实验室以庞大的小鼠遗传资源闻名于世。从1929年建立时开始，杰克逊实验室就致力于发展标准化的小鼠品系和突变体，并依靠向全世

    界科学家销售他们自己培育的各种奇奇怪怪的小鼠获得收入。在科曼入

    职工作前后，杰克逊实验室的科学家们(科曼本人也参与其中)偶然间

    发现了两种体型异常肥硕的黑色小老鼠，并给它们起名字叫ob(是肥胖

    的英文单词obesity的缩写，下文简称“肥鼠”)和db(是糖尿病英文单词

    diabetes的缩写，下文简称“糖鼠”)。两种小鼠的体重可以长到普通老鼠

    的3倍大，长着尺寸惊人的赘肉，并且像人类肥胖症患者一样会出现各

    种各样的健康问题。杰克逊实验室的科学家们已经通过反复的杂交实

    验，确认了肥鼠和糖鼠的肥胖症状是由两个不同的基因突变导致的。两

    种肥胖小鼠背后的罪魁祸首分别定位在小鼠的第6号和第4号染色体上。

    之后，就像杰克逊实验室曾经培育出的大量小鼠品系那样，肥鼠和糖鼠

    就被细心地培育并面向全世界同行出售。但老实说，似乎没有多少科学

    同行对它们产生过兴趣，更没有多少人觉得这两种胖老鼠能帮助人们理

    解人类的脂肪，理解人类肥胖症。

    至于冷遇的原因，则有那么一点点历史性的意外。在当时，人们对于肥

    胖症的主流理解是，这是一种和大脑功能有关的疾病：病人是因为大脑

    生了病，失去了对食欲的控制，才会不停地吃吃吃，然后发胖。换句话

    说，当时的科学家们普遍认为，胖子都长了一颗“吃货”的大脑。不少严

    谨的科学实验证明，大脑里某些特定区域专门负责控制吃东西的多少，特别是我们以后将会讲到的下丘脑。也确实有实验证明，切除下丘脑的

    动物会暴饮暴食导致肥胖。与此同时，就和今天许多人的误解一样，那

    时候的科学家们简单地认为脂肪无非是身体用来储存和堆积过剩的能量

    的地方。换句话说，脂肪和肥胖症看起来似乎有关联，其实在生物学上

    却是八竿子打不着的两码事：一个仅仅是单调无聊的能量储备，一个关

    系到控制身心的大脑单元。研究小老鼠们脂肪为什么变多？听起来就没

    什么意思啊。但我们的科曼先生显然并没有这么想，否则他就不用满头大汗地折腾这

    两只胖老鼠了。我们视野里的他，正在做一个叫作“连体老鼠”的实验。

    简单来说，就是通过外科手术，把两只小老鼠从肩膀到盆腔之间的皮肤

    连在一起，将两者的血液循环联通，人为制造出类似于人类连体婴儿的

    现象来。做完手术的老鼠看起来像图1-2中一样。

    图1-2 连体老鼠实验图示。科学家可以通过精巧的手术，将两只老鼠的皮肤缝合在一起，从而连通两只老鼠的毛细血管循环

    连体老鼠实验

    这种看起来有点血腥残忍的实验，科学史上可谓功勋彪炳。其实，连体

    小鼠实验可以用来研究小鼠血液循环系统中的各种物质到底有什么样的

    功能；一旦进入另一只小鼠的体内，又是否能够影响它的生存和健康。

    连体小鼠的科学贡献除了我们故事里讲到的科曼先生的发现，特别值得

    一提的还有关于衰老的研究。在20世纪50年代，人们就发现一只年老的

    老鼠如果和一只年轻老鼠连体，就可以“返老还童”，寿命显著增加，而且不管是毛发的光泽还是身体的健康都明显变好。这提示年轻老鼠的血

    液里也许有一种(当然也可能是几种)能够延缓甚至是逆转衰老的神奇

    物质。目前，寻找确认这种神奇物质的工作仍在进行之中。可以想象的

    是，这种物质如果真的被发现，将具有巨大的潜在临床价值。

    顺便插句话，可能大家看到连体小鼠实验的第一反应会是，联通两只小

    鼠的血管，会不会带来异体排斥？的确，动物体内的免疫系统能够识别

    外来的物质和细胞，并发动攻击杀灭它们，这也是人体器官移植手术必

    须警惕的一大麻烦。所幸科曼不需要担心这个问题：发达的小鼠遗传学

    手段可以保证两只需要连体的小鼠具有近乎完全相同的遗传背景，就像

    人类同卵双胞胎一样，不需要担心异体排斥的问题。

    连体老鼠的手术不容易做。它需要外科医生般稳定的双手。而且即便手

    术成功，也需要几周的时间耐心照顾和喂养，在老鼠的伤口愈合后才能

    进行真正的实验观察。科曼也是花了相当一段时间，才从杰克逊实验室

    的同事那里学来了这门手艺。要知道，对一个习惯了摆弄瓶瓶罐罐的生

    物化学家来说，这门手艺可真的不容易学会。

    科曼要做的是，把一只肥胖的糖鼠和一只体型正常的普通小老鼠，做成

    连体，像图1-3中这样。

    尽管科曼先生肯定不会是个激进的动物福利主义者，但显然他也没有无

    聊折腾小动物的闲情逸致。他的连体动物实验是为了回答一个萦绕在他

    脑海里的问题：肥鼠和糖鼠之所以肥胖，是不是因为它们的血液里缺了

    某种抑制肥胖的物质？这种未知物质也许可以抑制食欲，所以缺了它之

    后，糖鼠和肥鼠就会拼命进食；这种物质当然也许加速了能量消耗，所

    以缺了它之后，糖鼠和肥鼠就会整日懒洋洋躺着养膘。不过无论如何，如果这个物质真的存在，那么把一只正常小鼠的血液连进来(当然随之

    而来的还有正常小鼠血液里那种未知的减肥物质)，是不是就可以为肥

    鼠或者糖鼠减肥了？图1-3 一只糖鼠(db)和一只正常的老鼠(+)连体了。接下来会发生什么呢？

    手术看起来成功了，科曼站起身来长舒了一口气，摘下手套擦擦额头的

    汗水。接下来就看小老鼠们术后恢复的情况了。但接下来的几个月，两只老鼠的表现开始没完没了地折磨科曼先生。手

    术做得越来越干净漂亮。术后恢复期的糖鼠看起来也别无异状，还是没

    完没了地找吃的。可是相连的那只正常老鼠却似乎从来都不可能从手术

    中恢复。它一直病怏怏的，食欲也非常差。尽管科曼悉心照料，连体的

    正常老鼠还是接二连三地在术后一两个月的时间饿死，死的时候骨瘦如

    柴，惨不忍睹。

    换句话说，实验的结果和科曼最初的设想完全相反。糖鼠没有减肥，反

    而是正常小鼠死掉了。这到底是为什么？

    直到这年冬天的某一刻，奇思妙想开始光顾他了。他开始有足够的信心

    认定自己的手术本身绝对不会出什么问题，那么他看到的现象，不管再

    离奇，也必须有一个合理的生物学解释。

    自己原先的设想是，糖鼠因为缺了一种未知的减肥物质而发胖，一旦它

    从正常小鼠那里获得这种物质，就应该能够减肥才对。而他看到的现象

    和自己的设想完全相反，糖鼠没有减肥，反倒是正常老鼠给饿死了!那

    么会不会自己的设想从根儿上就错了？反倒是糖鼠体内多了一种食欲抑

    制因子？这样想，倒是可以解释为什么连体的正常老鼠饿死了：因为通

    过手术，它一下子从连体的糖鼠获得了太多的食欲抑制因子!

    但好像还是不对……如果真的如此的话，糖鼠因为带有大量的食欲抑制

    因子，不光不该胖，还该骨瘦如柴才对啊。除非……除非糖鼠失去了感

    知和响应这种食欲抑制因子的能力!如果这样的话，再多的食欲抑制因

    子，也改变不了糖鼠的好胃口。而且事实上，基于在生物学中很常见的

    补偿机制，糖鼠缺乏了这种感知能力，反而会让身体源源不断地制造出

    更多的这种食欲抑制因子。这种机制在我们的故事里还会反复地出现，说起来，有点像听力不好的人会习惯性地大嗓门说话，也像丢三落四的

    学生上考场经常会半强迫地多带几支笔。

    好了，思维体操结束。科曼提出了一个新的、看起来很不错的假设：动

    物的血液里存在一种能够有效抑制食欲的因子。糖鼠缺乏感知这种物质

    的能力，从而导致暴饮暴食和严重肥胖。而这种物质一旦大量进入正常

    老鼠体内，就会严重影响食欲，甚至让老鼠活活饿死。同时，科曼还猜

    测，也许我们提到过的下丘脑正是负责感知和响应这种物质的。这也许

    就可以解释，为什么切除下丘脑会带来暴饮暴食的症状。

    但糖鼠为什么胖，又是怎么胖的，和我们人类有什么关系吗？这时候我们就需要稍微掉转一下思维方向了。

    科曼的假说反过来理解，意味着正常老鼠体内应该存在一种物质，能够

    抑制食欲，从而将老鼠的能量摄入和脂肪储存控制在一个合理的范围

    内。鉴于小老鼠和人类在诸多方面的相似性，这个假说“稍微”推广一

    下，就指向了一个每个人可能都会关心的问题：我们人体内是否存在这

    种抑制食欲、维持体型的物质？它是什么？把它做成药片，能够帮助我

    们更好地维持身体的形态和健康吗？

    带着可能发现新世界的激动心情，科曼又开始继续他的连体老鼠实验。

    折磨完了糖鼠之后，他立刻开始用肥胖程度不遑多让的肥鼠来做连体实

    验。科曼开始的想法是，既然这两种胖老鼠看起来如此相像，肥鼠和正

    常老鼠的连体实验可能也会得到类似于糖鼠—正常老鼠连体的结果吧？

    换句话说，肥鼠大概也应该一切如常，正常老鼠则会饥饿而死？

    实验结果让科曼的眼镜碎了一地(没错，科曼确实戴眼镜)。

    剧情又一次反转了，肥鼠和正常老鼠连体之后的反应和之前完全相反!

    这次是正常老鼠一切如常，反而是肥鼠慢慢地开始减肥瘦身了。它的食

    欲逐渐下降，甚至降低到正常老鼠的水平；像高血糖、高脂肪等恼人的

    问题也似乎在慢慢消失。

    反了，完全反了——

    糖鼠和肥鼠都很胖，而且胖的程度相差无几；

    在第一个实验里，糖鼠—正常老鼠连体，正常老鼠食欲下降乃至饿死，糖鼠肥胖依旧；

    在第二个实验里，肥鼠—正常老鼠连体，正常老鼠却一切正常，反而是

    肥鼠开始发奋减肥，向正常体态靠拢。

    这到底是什么意思啊？科曼一次又一次地追问自己。

    还在找眼镜或者抓脑袋的科曼也许没有意识到，命运之神在对他微笑

    了。如果说糖鼠—正常老鼠的连体实验，以及科曼的第一个假说是顺理

    成章的科学发现，那么肥鼠—正常老鼠连体给出的相反结果，则是上天

    赐给科曼先生的一个揭示脂肪奥秘的绝佳机会。二｜人类的群星闪耀时

    老实说，透过科曼先生的文笔和公开演讲来看，他可能谈不上是一个天

    才——至少不是一般人认为的那种科学怪才或者电脑奇才的形象。在20

    世纪60—70年代的天才发现之后，科曼似乎再也没有做出过什么别的惊

    天动地的科学发现，只是在杰克逊实验室老老实实继续着自己的科学职

    业。然而我必须得说，那种大众心目中惊才绝艳的天才形象往往并不真

    实，很可能不过是来自媒体和公众自身对天才的无端想象。所谓天才，在我看来，无非是那些在科学史上的某个瞬间，产生过天外飞仙般的奇

    思妙想的普通人而已。

    奥地利著名作家斯蒂芬·茨威格(Stefan Zweig)写过一本书，名为《人

    类的群星闪耀时》。在茨威格的眼里，人类历史大多数时候平淡无奇，充满着数不胜数无关紧要的琐事。但是这当中会穿插着人类英雄的闪光

    瞬间，“像避雷针的尖端集中了整个大气层的电流……决定了一个人的

    生死，一个民族的存亡，甚至整个人类的命运”。这些瞬间会像星辰一

    般散射光辉，普照着人类历史的漫漫长夜，指引着人类前进的方向。

    当然，在茨威格的书中，他更多的是在歌颂野心勃勃的探险家、挥斥方

    遒的革命者。但是在我看来，科学家才是真正的人类群星。阿基米德跳

    出浴缸高呼“我得到了”，赫兹在阴暗的房间里看到两个铜球之间微弱的

    电火花，达尔文在加拉帕格斯群岛记录下千奇百怪的鸟嘴，几千年来在

    对人类未知知识边界的探索中，科学家们始终星光闪烁。科曼兴致勃勃

    地摆弄和观察两只连体小老鼠的时刻，毫无疑问是茨威格所说的“人类

    的群星”闪耀的时刻。

    两个本该高度一致，但实际结果却截然相反的连体老鼠实验，让科曼这

    个普通人，在这一时刻有了天才的灵光一闪。

    在科曼的第一个假设里，糖鼠可能失去了感知某种食欲抑制因子的能力

    从而发胖。这个假设可以解释为什么连体之后即便是能从正常老鼠那里

    获得这种因子，糖鼠仍然胡吃海喝。但是这个假设显然不能解释肥鼠的

    连体实验结果，因为肥鼠这一次成功减肥了!所以无论如何，科曼需要

    一个新的假设。

    与正常小鼠连体的肥鼠能够减肥，首先就说明，和糖鼠不同，肥鼠感知

    这种食欲抑制因子的能力是没问题的。那么它为啥还那么胖？是不是说明肥鼠的发胖是一件完全不同的事情？虽然看起来都很胖，但是糖鼠和

    肥鼠是因为完全不同的原因发胖的，压根就不该把它们放在一起研究？

    等一等。

    好像有一个特别凑巧的可能性啊，科曼想。如果和糖鼠的情况针锋相

    对，肥鼠恰恰是缺少了合成这种食欲抑制因子的能力呢？

    第二个假设好像可以自圆其说：因为缺少了这种食欲抑制因子，肥鼠才

    会发胖。而一旦连体之后，来自正常老鼠的这种因子就可以有效地帮助

    肥鼠减肥。

    听起来好像不错。可是我的运气有那么好吗？怀疑是科曼的第一反应。

    要知道，杰克逊实验室的科学家们在过去十多年的时间里偶然发现的两

    只胖老鼠，居然恰好像锁和钥匙一样共同配合？一个缺乏食欲抑制因

    子，一个缺乏感知这种因子的能力，从而殊途同归地产生了肥胖的结

    果？

    在抓狂和向命运祈祷之前，让科曼先生继续带我们思考、提问、动手验

    证吧。这个好运气的设想如果正确的话，那么如果把肥鼠和糖鼠直接连

    体，我们看到的应该是：

    肥鼠会瘦下去，而且会瘦得非常厉害。因为它会从糖鼠那里得到源源不

    断的、它自身缺乏的那种抑制食欲的物质。而糖鼠，则会毫无反应地继

    续胖下去，因为它缺乏的是感知和响应这种食欲抑制因子的能力。这种

    感受能力来自于它的大脑，不能从肥鼠的血液里获得。

    在接下来的实验中，科曼完美验证了这个假说。糖鼠和肥鼠连体的结果

    果然是糖鼠继续发胖而肥鼠迅速减肥。两只看起来长相相似的胖老鼠，连体实验的结果却是如此的泾渭分明!

    好运气真的就这么降临到科曼先生的头上了。他可以骄傲地宣称，小鼠

    身体里一定有两个基因，其中一个能够制造出一种强有力的食欲抑制因

    子，这种因子进入血液流进大脑，有效地降低了小鼠的胃口。而另一个

    基因则负责感知和响应这种食欲抑制因子。只要找到这两个基因，我们

    就能理解食欲和体型的秘密。

    在完成了这一系列美妙的实验之后，科曼用了十几年时间，徒劳地利用各种生物化学的方法试图发现这种假想中的食欲抑制因子是什么，但是

    从未获得成功。

    1993年，62岁的科曼先生从杰克逊实验室退休，直到这时我们都还不知

    道科曼先生所猜测的食欲抑制因子是否真的存在，以及它到底是什么。

    尽管科学界里渐渐已经有更多的声音接受和支持科曼先生的假说，但是

    直到这个时候，科曼的发现还没有得到过任何值得一提的科学奖励。

    但我们也不需要为科曼难过或不平。和大家的想象不同，科曼并不是个

    像布鲁诺、黎曼或康托那样的寂寞的天才或者愤懑的斗士。相反，科曼

    先生是个无比热爱生活和家庭的完美好男人。在几十年的工作里，他每

    天早上7点上班，下午5点半准时开始和家人的晚餐。他和挚爱一生的夫

    人贝弗利(Beverly Coleman)一起养育了3个儿子，并且每年都会带着

    全家饱览世界各地美好的风光。62岁的他之所以准时退休关闭实验室，也并不是被科学界逼得无处容身，而是主动选择了更多陪伴爱人、饱览

    美景的机会。

    不过我们不得不说，命运还是很厚待科曼先生。

    1994年，科曼退休仅仅一年之后，美国洛克菲勒大学的杰弗瑞·弗里德

    曼(Jeffery Friedman)和他的同事们利用现代遗传学手段，在艰苦漫长

    的八年探索后找到了科曼先生预言的那种能够抑制食欲和控制体型的蛋

    白质因子，并命名为“瘦素”(leptin一词源于希腊语“瘦”)。正如科曼所

    预测的那样，肥鼠的瘦素基因存在遗传突变，失去了生产瘦素、从而控

    制自身食欲和体重的能力。瘦素蛋白也正如科曼先生的连体实验所暗示

    的，可以在血液中流动并深入大脑，从而影响小鼠的胃口。

    科曼关于糖鼠的假说也得到了完美的证实和解释。千禧年制药公司

    (Millennium Pharmaceuticals)的科学家利用表达性克隆的技术找到了

    瘦素的受体分子，也就是感知瘦素的蛋白质分子。弗里德曼实验室随后

    证明，在糖鼠体内，瘦素受体基因存在遗传突变而丧失功能，因而失去

    了感知和响应瘦素的能力。甚至，就像科曼曾经猜测过的那样，瘦素受

    体蛋白确实高度集中在动物的下丘脑区域!(图1-4)

    科曼先生于2014年4月因恶性皮肤癌去世，享年82岁。在瘦素分子被发

    现后，科曼誉享全球，成为活着的传奇。有人遗憾科曼如果能再长寿几

    年，将几乎肯定会拿到诺贝尔奖。不过我想，科曼先生一定不在乎这点小小的遗憾。因为，当他把两只胖

    老鼠用手术连在一起，并预测一种食欲抑制因子存在的时候，他已经得

    到了人世间最高的奖赏。就像一个在沙滩拾贝、无意间看到无垠大海的

    小男孩，那一瞬间的惊喜和快乐，非尘世任何奖赏可及。

    图1-4 科曼(左)和弗里德曼合影，两位科学家的接力最终带来了瘦素分子，也带来了人类对脂肪的全新理解。(那只小黑老鼠正在咬科曼先生的手臂!)三｜魔法王子和瘦素蛋白

    杰弗瑞·弗里德曼博士可能是当今世界上最知名的科学家之一，这位美

    国洛克菲勒大学教授的名字出现在各种各样诺贝尔奖的预测榜单上，并

    名列前茅。他获得过的知名科学大奖可以用“打”来计数，其中也包括大

    家耳熟能详的2009年邵逸夫奖和2010年拉斯克奖。而在科学界之外，弗

    里德曼先生同样拥有巨大的影响力和众多拥趸。他分别在1994年和1996

    年获得过《时代周刊》评选的年度科学人物称号，而他的研究发现——

    神奇的瘦素分子，更是为数不清的肥胖症患者和梦想苗条身材的男男女

    女所熟知。

    这位每年在世界各地旅行，参与许多教育、科学、药物开发、政策制订

    等工作的科学家，也已经到了耳顺之年。每当谈起自己六十年的生活和

    事业，他总还是会用因为激动而有些走音的语调，回忆起那个永难忘怀

    的高光时刻。

    那是1994年5月8日的凌晨5点30分，结束了大都会夜生活的纽约城其实

    才刚刚进入梦乡。曼哈顿中城的酒吧里，消磨整夜的光棍汉、投资银行

    家和大学生们刚刚散去，酒保们拖着疲惫的身体开始清理垃圾、关灯上

    锁。纵贯曼哈顿岛的6号线地铁还是单调地每隔几分钟就穿过来克星敦

    站，在附近的街道地面都听得到隆隆的震动声，不过车厢里只剩下些宿

    醉的流浪汉和赶早班的超市收银员。是啊，虽然人们都说纽约城从不入

    眠，但是周日的早上，总是这里最静谧的时光。

    不过在街对面，洛克菲勒大学的一间暗房里，有位皮肤黝黑的中年人还

    在昏暗的红色灯光下仔细地看着一张胶片。杰弗瑞·弗里德曼先生，尽

    管已经在三年前荣升这座闻名世界的医学研究机构的终身副教授，却始

    终保持着亲自参与实验操作的习惯。昨晚(更准确地说，是今天，也就

    是周日的凌晨1点钟)他在实验室里完成了一个实验，并在暗房里冲洗

    了一张胶片用来显示实验结果。回到家中却无法入睡的弗里德曼决定，干脆在整座城市苏醒前再回一趟实验室，亲眼看看冲洗好的胶片。

    “我看到了，我看到了!”几分钟后弗里德曼激动万分地冲出暗室，打电

    话给自己还没有睡醒的妻子，并且没等到妻子答话就挂掉了电话。然后

    面对着窗外东河上的皇后桥，笑意舒展开来。(图1-5)

    八年前，弗里德曼拿到博士学位，在洛克菲勒大学开始建立自己的实验室。受连体老鼠实验的感染，他决定亲自去验证科曼先生的假说，找到

    肥鼠体内所缺乏的那种神奇的食欲控制因子。对小鼠遗传分析了如指掌

    的他没想到，为了这个承诺或者梦想，他和他的同事们要付出怎样的坚

    持。

    八年，两千多个没有休息、没有停顿的日日夜夜，在上千只老鼠身上一

    次又一次机械重复着烦琐的实验，终于在这个周日的凌晨，让他自己成

    为在创世纪之后，第一个亲眼看到这个神奇因子的凡人。图1-5 弗里德曼。图中窗外就是东河上的皇后桥

    我们已经讲过，科曼先生根据连体动物实验的结果令人信服地推测，小

    鼠体内存在一种在血液内流通的、可以抑制食欲的物质，这种物质能够

    被位于小鼠大脑中的某种物质所感受，从而调节食欲、控制脂肪的存

    储。而在名为肥鼠和糖鼠的两种小鼠中，这种食欲抑制因子和它的感受

    器(也就是受体分子)因为遗传突变分别失去了功能，从而导致了严重

    的肥胖。

    彼时分子生物学研究正如火如荼，科学家们自然地想到：只要能够找到

    肥鼠体内哪个基因产生了缺陷，就能够按图索骥地找到编码这种神奇食

    欲抑制因子的基因，进而得到我们梦寐以求的这种“苗条”因子。

    问题是，当时人们猜测，小老鼠身体里有30000～50000个基因，而能

    把“苗条”基因与其他几万个基因伙伴们区分开的，只有一个特点——缺

    乏了苗条基因会让肥鼠发胖。关于这个“苗条”因子的别的东西我们一无

    所知。那怎么从30000个基因里，准确找到那个编码食欲抑制因子的基

    因呢？

    这个问题的难度，就像告诉你全城有30000个幼儿园年龄的小朋友，你

    必须去找到其中一个。但是你不知道他的相貌、姓名、种族，唯一知道

    的是，他有一种神奇的魔法，能让所有的小朋友都幸福快乐。如果

    把“魔法王子”带离这个城市，全城的小朋友们都会觉得不开心。这样的

    任务听起来近乎不可能。更要命的是，在弗里德曼设立宏伟目标的那个

    年代，没有汽车，没有手机，没有各种各样出现在《007》或者《碟中

    谍》里的神奇装备。他只能靠最原始的方法去寻找这个魔法小王子。

    第一个可能的思路是，一个一个地把小朋友逐个带出城，然后派人手盯

    住剩下的小朋友，看看带出去哪一个的时候，全城剩下的小朋友们都面

    带愁容。思路没有问题，但是没有技术层面上的可行性。在那个年代，遗传学家们没有能力定点和精确地操纵单个基因，他们能做到的最多是

    随机地把小鼠三万多个基因一个一个破坏掉。换句话说，他们必须蒙着

    眼睛抓小朋友，而且还永远不能摘下眼罩来。这样即便抓到了正确的魔

    法王子，我们还是不知道他的名字和相貌。

    那么换个思路。虽然我们不知道魔法王子的姓名、相貌，但是我们可以

    这样来推测，小朋友们应该有他们喜欢的玩伴。那么我们如果知道魔法

    王子喜欢和谁在一起做游戏，我们是不是就可以顺藤摸瓜找到他了？听起来也靠谱!这个方法，遗传学上叫作“连锁分析”。

    关于遗传的几个小知识

    大家可能都听说过牛顿三定律。这三条简单的表述构成了经典力学辉煌

    大厦的基石。而遗传的秘密也隐藏在三条定律中。19世纪中叶，奥地利

    神父、生物学家格里高利·孟德尔(Gregor Johann Mendel)通过豌豆杂

    交实验提出了伟大的遗传学第一和第二定律。孟德尔发现，黄色种子的

    豌豆和绿色种子的豌豆杂交之后，产生的后代一律都是黄色种子。而这

    些杂交后代如果再两两杂交的话，绿色又会重新出现。而且黄色种子和

    绿色种子的比例非常接近3:1。基于这种优美简单的杂交结果，孟德尔

    提出决定种子颜色的“因子”(今天我们叫它“基因”)有显性的黄色和隐

    性的绿色两种，而每一株豌豆都有两个分别来自父亲和母亲的种子颜

    色“因子”。黄黄豌豆和黄绿豌豆的种子颜色均为黄，而绿绿豌豆的种

    子颜色为绿。因此，黄黄豌豆和绿绿豌豆杂交的后代全部是黄绿，因

    而种子一律为黄色。黄绿豌豆杂交的结果，后代则分别为黄黄，黄

    绿，绿黄，绿绿。前三者均为黄色，从而出现3:1的黄绿比。这就是遗

    传学第一定律——分离定律的简单解释。

    按照第一定律，决定生物性状的遗传因子不会随着杂交而稀释消失，而

    是顽固地保留在后代中。遗传学第二定律(自由组合定律)进一步扩展

    了第一定律的发现，指出不同的遗传“因子”，例如种子颜色和种子褶

    皱，是相互独立地分配进入后代的，彼此没有干扰。

    到了20世纪初，美国遗传学家托马斯·摩尔根(Thomas Morgan)又利用

    果蝇的研究提出了遗传学第三定律(连锁与交换定律)。根据第三定

    律，遗传因子之间并非总是能够完全自由组合，而是存在某种程度

    的“连锁”。举例来说，如果来自父亲果蝇的遗传因子是“灰色身体”“长

    翅膀”，而来自母亲的遗传因子是“黑色身体”“短翅膀”，那么依据自由

    组合定律，灰长、灰短、黑长、黑短后代的比例将会是等同的。但是

    实际情况却是仅仅看到了灰长和黑短两种后代。换句话说，灰色身体

    和长翅膀这两种遗传因子，以及黑色身体和短翅膀这两种遗传因子是不

    能自由组合、总是一起出现的。这种现象就叫作连锁。两种遗传因子在

    遗传物质DNA上的距离越近，连锁的概率就越高。格里高利·孟德尔(左)与托马斯·摩尔根(右)

    简单说一说这种办法吧。我们都知道，每个人身体里的基因都有两个拷

    贝，一半来自父亲，一半来自母亲。来自父亲的基因都在长长的“父亲

    DNA”上，来自母亲的基因当然就在“母亲DNA”上。然而从一个受精卵

    开始的每一次细胞分裂，直至形成人体，父亲和母亲DNA会相互缠绕在

    一起，发生一种叫作“重组”的事情。其结果就是在每次细胞分裂的时

    候，部分父亲DNA上的基因都会被换到母亲DNA上(反之亦然)，因

    而两条父亲母亲DNA就变得没有那么泾渭分明了。有趣的是，如果

    DNA链条上两个基因之间的距离很短，那么两者发生交换的概率就会变

    得非常低，这种现象被叫作“连锁”。所以，如果我们能够在长长的DNA

    链条上首先定位许多分子“路标”(图1-6)，然后找到编码食欲抑制因

    子的基因和哪些“路标”紧密连锁，我们就可以根据分子路标的位置逐渐

    逼近这个基因的准确位置。从这个技术可能需要在成千上万的老鼠后代

    中分析“连锁”发生的频率，再根据连锁频率的高低判断其位置。图1-6 水稻12条染色体的DNA物理图谱。每条染色体上密密麻麻的横线就是各种分子“路标”的相对位置

    现在，我们打算根据玩伴“连锁”原理寻找魔法小朋友了。但是幼儿园的

    小朋友们其实也是很有原则的，他们每天只和一个小朋友玩，只是不同

    日子里才会更换玩伴，而魔法王子也不是忠贞不渝地每天只和他的几个

    好朋友在一起，只不过一年到头里他和好朋友玩的日子相对会更多一些

    而已。所以，唯一的办法，是忠实记录每天全城小朋友们玩耍的情况，然后分析到底哪个小朋友和哪个小朋友之间关系好，谁和谁之间又不太

    喜欢一起唱歌跳舞，等等。

    听起来好像虽然枯燥，但是也不是很难？但是，我们漏掉了一个至关重

    要的信息：我们还没问魔法王子喜欢的玩伴有什么特征呢？没有这个信

    息即便我们分析了所有几万个小朋友怎么交朋友，也还是不知道谁是真

    正的魔法王子啊。

    弗里德曼就遇到了一样的问题。在那个时代，我们对小鼠基因的了解还

    相当粗浅，老鼠父亲母亲DNA上已知的分子“路标”还非常稀疏。即便利

    用连锁分析把编码食欲抑制因子的基因定位在两个现有的分子“路标”之

    间，这中间的距离足够让成百上千的基因藏身了。这不行，所以弗里德曼不得不倒退一步，首先在小鼠DNA上找到足够多的分子“路标”。这是

    一项烦琐无聊的工作，同样也需要在成百上千的小鼠后代里找到这些分

    子“路标”之间的连锁关系以确定其彼此的物理距离(顺便说一句，得到

    的分子路标的地图，生物学家们叫作物理图谱)。就像为了准确描述魔

    法小朋友的玩伴，我们需要首先带着放大镜去观察、分析和总结全城小

    朋友们的特点：他们的衣服颜色有几种；他们有多大比例戴眼镜；他们

    梳马尾辫还是剪童花头等。

    在几年的准备工作之后，弗里德曼终于可以利用自己绘制的精确物理图

    谱，定位那个深藏不露的食欲抑制因子了。我们寻找魔法王子的工作也

    到了最关键的时刻：我们已经知道了魔法王子最喜欢一个叫“丫丫”的小

    女孩，这个小女孩有张小小的脸蛋，一双大大的眼睛，喜欢唱歌，也喜

    欢甜甜地说“我喜欢你”，我们终于可以出发，到城市里去找丫丫，然后

    从特别喜欢和丫丫做游戏的小朋友里面找到我们的魔法王子了。

    又是几百个日日夜夜，弗里德曼和他的同事们在黑暗中慢慢前行。他们

    知道，尽管还伸手不见五指，但是他们确实离那个目标越来越近了。

    1994年5月8日那个周日的凌晨，谜底揭晓。

    弗里德曼的实验室已经把编码食欲抑制因子的基因成功定位到小鼠6号

    染色体上大约65万个碱基对的狭小范围内，他们同时发现，这段DNA里

    可能藏着6个基因。神秘的食欲抑制因子开始慢慢显露它的真容了。魔法王子找朋友 李可绘

    现在，我们打算根据玩伴“连锁”原理寻找魔法小朋友了。但是幼儿

    园的小朋友们其实也是很有原则的，他们每天只和一个小朋友玩，只是不同日子里才会更换玩伴，而魔法王子也不是忠贞不渝地每天

    只和他的几个好朋友在一起，只不过一年到头里他和好朋友玩的日

    子相对会更多一些而已。所以，唯一的办法，是忠实记录每天全城

    小朋友们玩耍的情况，然后分析到底哪个小朋友和哪个小朋友之间

    关系好，谁和谁之间又不太喜欢一起唱歌跳舞，等等。

    在几年的准备工作之后，弗里德曼终于可以利用自己绘制的精确物

    理图谱，定位那个深藏不露的食欲抑制因子了。我们寻找魔法王子

    的工作也到了最关键的时刻：我们已经知道了魔法王子最喜欢一个

    叫“丫丫”的小女孩，这个小女孩有张小小的脸蛋，一双大大的眼

    睛，喜欢唱歌，也喜欢甜甜地说“我喜欢你”，我们终于可以出发，到城市里去找丫丫，然后从特别喜欢和丫丫做游戏的小朋友里面找

    到我们的魔法王子了。就在这天凌晨，弗里德曼的实验是为了回答这么一个问题，这6个基因

    到底在老鼠的哪些器官里发挥功能？弗里德曼此时手里的胶片，就是要

    看看这其中的第一个候选基因2G7，它到底在哪些组织里出现。

    暗室昏暗的灯光下，弗里德曼在刚刚冲洗出来的胶片上看到，2G7基因

    在代表脂肪组织的地方出现了非常清晰、优美的信号。(图1-7)

    图1-7 发现瘦素基因的胶片。弗里德曼和合作者们用放射性同位素标记的方法显示了2G7基因(也就是后来命名的瘦素基因)仅仅在小鼠的脂肪组织富集，而在其他所有组织都

    不存在。图中黑色的条带就是2G7基因在脂肪组织中的表达情况。更准确地说，弗里德曼的实验是为了检测2G7基因生产蛋白质分子的中间产物——信使RNA(messenger RNA)

    到底出现在哪些组织里

    尽管从逻辑上，2G7基因出现在脂肪组织里这件事本身，其实什么也说

    明不了。但是如此纯粹、干净的信息一瞬间让弗里德曼明白这就是他苦

    苦追寻八年的东西——科曼在30年前就预测过的那个食欲抑制因子。想

    想吧，一个来自脂肪组织的信号分子，如果反过来可以抑制食欲、阻止

    脂肪组织的继续增多，那将是多么优美简洁的自我调控机制!从某种程度上，科学家都是美学主义者，都相信自己苦苦追寻的自然奥

    秘从某种程度上应该是简单、精巧、优雅的。在回答“肥鼠到底缺了什

    么导致它如此肥胖”的漫漫征途上，第一个映入眼帘的疑似目标就是一

    个自身产生于脂肪组织的物质，这种巧合，弗里德曼相信是自然的安

    排，而不仅仅是自己的好运气。

    终于，一只诞生于1950年的胖老鼠，在44年后，帮助我们走出了理解自

    己的身体、理解脂肪秘密中最关键一步。

    之后的发展就像是童话故事：弗里德曼和同事们很快为这种活跃在脂肪

    组织的物质起名为“瘦素”(leptin一词源于希腊语“瘦”)，并且令人信服

    地证明，缺乏瘦素正是肥鼠发胖的原因。而将瘦素注射到肥鼠的体内，就可以完美地恢复肥鼠的体型。仅仅一年之后，千禧年制药公司的科学

    家就找到了感知和响应瘦素分子的物质，并命名为瘦素受体，缺乏这种

    瘦素受体正是糖鼠肥胖的原因。瘦素和它的受体就像锁与钥匙一样共同

    起作用调节动物的食欲和体重，科曼的肥鼠与糖鼠分别缺少了锁和钥

    匙，因此在肥胖程度上也非常类似。

    而更重要的是，这样的精密系统在人体中也几乎是原封不动地存在着。四｜重新认识你的脂肪

    一场持续了近半个世纪的接力赛跑终于落幕。

    自然之手造就了杰克逊实验室的两只胖胖的小老鼠：肥鼠和糖鼠。

    科曼先生用精妙无比的连体动物实验说明，动物自身能够分泌一种抑制

    食欲的物质，这种物质通过血液循环进入下丘脑，并在那里被感知从而

    发挥功能。

    不管是缺乏了这种物质(肥鼠)还是缺乏了感知这种物质的能力(糖

    鼠)，动物都会无法抑制的暴饮暴食和发胖。

    在八年漫长的寻找之后，弗里德曼利用连锁分析的方法找到了这种神奇

    的食欲抑制因子，并把它命名为瘦素。

    而揭示瘦素来源的第一个实验就证明，瘦素来自白色脂肪组织。

    毫无疑问，看起来单调、无趣甚至有害的脂肪，需要被我们重新认识。

    它远比我们的刻板印象更生动、更复杂、更有趣，它像一架精密的机器

    调节着我们身体的代谢平衡。而瘦素可能就是这架机器的中心。

    当我们身体内的脂肪堆积过多，瘦素分子水平随之上升，它会告诉我们

    的大脑现在身体能量充足，不需要再吃太多好吃的东西了。而当身体营

    养不良、脂肪水平下降以后，瘦素分子水平降低，我们又开始恢复自己

    的好胃口。通过分泌释放瘦素，脂肪组织能够掌控整个身体的新陈代

    谢，维持我们身体的理想体重。

    以瘦素的发现为开端，人们开始真正重视白色脂肪组织，开始带着更大

    的热情探究它在能量储存之外的生物学功能。也正因此，在瘦素发现之

    后十多年中，脂肪众多隐藏的功能被慢慢揭示。

    我们开始知道，来自脂肪的瘦素分子除了调节食欲，也会影响我们身体

    对外来病菌的抵抗，会影响我们身体功能的发育，甚至还会影响生殖能

    力。而脂肪本身，除了瘦素分子之外，还能分泌许多发挥重要功能的信

    号分子。在今天的科学视野中，脂肪是一架生机勃勃的生命机器，通过

    各种途径积极地参与身体的健康和疾病过程中。(图1-8)图1-8 白色脂肪组织的许多生理功能。通过大量的研究，我们现在知道，看起来单调无趣的白色脂肪组织，有着复杂精密的生理功能。通过分泌包括瘦素在内的众多因子，脂肪

    组织能够与身体神经系统、免疫系统、内分泌系统等相互作用，影响机体包括代谢、行为、免疫反应在内的方方面面

    脂肪，确实并不只是一堆油腻腻的无聊物质。

    接下来，我们希望回答的问题自然就是，既然脂肪如此重要，能够如此

    精密地调节我们的食欲，那么我们的胃口和体型为什么有时候还会失去

    控制？我们为什么还需要担心肥胖？身体里的脂肪太多的话，会对我们

    的身体带来什么样的影响？科学家们又是怎么尝试控制并解决这些问题

    的？第二章 脂肪过剩以后

    聊完了脂肪的秘密，我们紧接着谈谈一种和脂肪堆积直接相关的疾病

    ——肥胖症。(图2-1)

    体重过重到底是不是一种病？到底多胖可以称之为“肥胖症”？肥胖症是

    因为自己意志力薄弱，不控制食欲造成的，还是说我们必须依靠医学手

    段介入才能够征服这种疾病？为什么肥胖症会如此普遍，特别是在经济

    发达的社会里越来越严重？

    这些问题的答案，决定了肥胖到底仅仅是“吃货”的个人健康问题，还是

    严肃的社会公共卫生难题；也影响了人类对脂肪和肥胖治疗的研究方

    向。脂肪过剩以后会发生的事情，值得引起我们每一个“吃货”的注意。图2-1 世界卫生组织绘制的2014年世界肥胖症地图(上图：18岁以上男性；下图：18岁以上女性)。可以看到，北美、大洋洲、英国都是肥胖症的重灾区，18岁以上的成年人肥

    胖症患病率超过25%。值得注意的是此图中肥胖症的判断标准是身体质量指数(body mass index, BMI)超过30一｜欲说还休肥胖症

    1.肥胖是不是一种病？

    人人都会生病，人人也都免不了讨论疾病。但是疾病这个词其实没有严

    格的边界。

    身体内细胞恶性增生所导致的癌症是疾病，外来病毒引发的非典型肺炎

    是疾病，纯粹外力引起的骨折挫伤当然也是疾病；肉眼可见的化脓和皮

    疹是疾病，依靠各种实验室检验指标才能判断的高血脂、高血糖是疾

    病，几乎完全要依赖患者的主观诉说的抑郁症当然也是疾病。

    但这些特征截然不同的疾病，至少有一个共同点就是会危及患者的健

    康、生活质量乃至生命。这也就是为什么我们会把预防和治疗疾病看得

    那么重。那么胖一点、重一点是疾病么？这个问题判断起来，就没有上

    面列举的那些疾病一样显而易见了。腿上多一点赘肉，鼓起一圈肚腩，好像也看不出什么特别大的健康问题。大家都知道，在唐朝时候我们的

    祖先就曾经以胖为美。很多部族和国家直到现在也仍然以肥胖为最重要

    的审美标准。究其原因，很可能是因为在食物匮乏的年代里，肥胖意味

    着衣食无忧，从而标志着家境良好、经济条件优越、社会等级较高。举

    例来说，在西非国家毛里塔尼亚的300万人口中，至今仍流行着以胖为

    美的风俗。赘肉层叠才是女性性感的标志，而作为丈夫，也愿意娶到肥

    胖的妻子以炫耀自己的财富。为了嫁得更好，很多年轻女孩不得不在父

    母的强迫下大量进食以增重。这是一个经济生活影响审美观、审美观又

    影响人体健康的生动案例。所以，依靠主观而多元的审美观来定义疾

    病，无疑是不靠谱的。

    而医学界和医疗政策制定者在判断肥胖是否是一种疾病时，就需要非常

    小心了。因为一旦被定义为疾病，就意味着公共卫生系统需要就此进行

    积极的干预。这就包括：提供关于肥胖的危害和相关治疗手段的公众教

    育、提供对肥胖准确的诊断手段、投入资源研究开发肥胖相关的药物和

    治疗方法、报销低收入者的肥胖相关医疗支出等。这一切都需要大量的

    人力物力，而我们本来已经很稀缺的医疗资源则会面临更多挑战。

    所以，要判断肥胖到底是不是一种疾病，并不能依靠审美和普遍的价值

    观，而是需要确凿无疑的数据：肥胖是不是真的会危害人类健康？危害程度有多大？

    如今，基于来自成千上万个体的流行病学数据，大多数权威医学组织已

    经明白无疑地承认肥胖是一种疾病。它影响人体的正常生理功能、威胁

    人类的健康、需要得到预防和治疗。1997年，世界卫生组织(World

    Health Organization, WHO)率先承认肥胖是一种疾病，并为肥胖症的临

    床诊断提出了一个简单粗糙的定量标准，当身体质量指数超过25时提示

    超重，超过30时即为肥胖症(身体质量指数的计算方法是体重除以身高

    的平方。一个身高170厘米的成年人，体重超过72千克即为超重，体重

    超过86千克即为肥胖)。这个简单易行的指标也被广泛地宣传和推广。

    不过要注意的是，世界卫生组织提出的身体质量指数标准仅仅是个参考

    意见，在不同人种甚至不同个体中相应的肥胖标准有细微的差别。例

    如，流行病学调查显示，同样的身体质量指数下中国人的脂肪含量是高

    于白种人的。因此中国人可能就需要更严苛的肥胖判断标准：身体质量

    指数超过24即为超重，超过28视为肥胖。另外，在东亚人群中腹型肥胖

    (也就是俗话说的“苹果形身材”)较多，危害也更大，因此除了身体质

    量指数之外，对腰围尺寸也需要格外注意。(图2-2)

    图2-2 适用于中国人群的肥胖判断标准，大家不妨心算一下自己的体重和腰围是否足够健康

    “肥胖是一种疾病”这一思想也是逐步演进并介入公众生活的。以美国为

    例，2000年，美国食品和药品管理局(The Food and Drug

    Administration, FDA)承认了肥胖的疾病地位，这一决定意味着医药公

    司可以在美国市场开发和销售针对肥胖症的药物和医疗器械。2002年，美国国税局(Internal Revenue Service, IRS)正式承认肥胖是一种疾病，治疗肥胖的相关费用因此可以得到部分税务减免，这意味着美国政府开始愿意负担肥胖相关的开支。而在美国医学会(American Medical

    Association, AMA)2013年终于认可了肥胖症的疾病身份后，不少商业

    保险机构也逐渐将肥胖症治疗纳入保险覆盖范围。当然，拉锯其实还在

    继续。直到今天，美国最大的国立医疗保险机构之一，覆盖超过5000万

    老年人口的联邦医疗保险项目(Medicare)，仍然尚未对肥胖症治疗费

    用的报销开闸放行。

    这些医疗机构的决策背后是冷冰冰的统计数字。

    相比体重正常的人群，超重和肥胖人群罹患心脏病、脑卒中、2型糖尿

    病和某些癌症(特别是乳腺癌和大肠癌)的概率显著增加。相应地，肥

    胖人群的医疗开支也显著升高。美国疾病控制中心(Centers for Disease

    Control and Prevention, CDC)2008年的数据显示，相比体重正常的人，肥胖症患者人均年度医疗开支增加了1429美元。考虑到美国已经成为一

    个有超过三分之一成年人患有肥胖症、超过三分之二成年人有体重超标

    问题的“胖子国家”，仅仅一个肥胖症每年就为美国增加了1470亿美元的

    医疗负担。随着工业化水平的提高，可以预计全球范围内的肥胖症版图

    也会持续快速扩张。因此，即便抛开对身材样貌和活动能力的主观判

    断，肥胖也确凿无疑地是一种疾病，需要我们每一个个体和整个公共卫

    生系统严肃对待。

    到底该怎么治肥胖？

    一旦承认了肥胖是一种疾病，我们就有道德和科学责任来尽快回答第二

    个问题，“到底该怎么治疗肥胖”？这并不是个很容易回答的问题。即便

    到了20世纪，人们开始慢慢承认肥胖是件坏事以后，很长一段时间内肥

    胖都被认为是一种道德问题而非医学问题。胖人成为愚蠢、笨拙、没有

    自控能力和道德软弱的象征，甚至成为公众调侃的对象。

    在很多时候，大众似乎倾向认为，治疗肥胖需要的不是医学手段，而是

    自制力——面对琳琅满目的食物要学会自我约束；是纪律性——克服懒

    惰坚持定期锻炼；甚至还和社会经济地位有关——因为健康饮食，定期

    锻炼，乃至和健康生活方式有关的知识，对于在温饱线上下挣扎的人群

    来说，可能都是奢谈!这些原因导致了肥胖的治疗成了一个界限模糊，甚至有点敏感的话题。

    这些看法深刻影响了过去几十年全世界对抗肥胖症的思维和行动。如果

    肥胖源于自我约束不足，那么用公共卫生资源予以治疗对于善于自我约束者而言是否公平？如果肥胖纯粹是个人选择，那么从公共层面予以干

    涉是否侵犯个人权利和自由？如果肥胖完全可以通过改变个人行为加以

    逆转，那么肥胖症药物和其他治疗手段是否必需？

    保姆市长和苏打水禁令

    围绕肥胖症的个人权利和政府义务的边界是一个敏感话题。2012年发生

    在美国纽约市的一次近乎闹剧的减肥风波生动地呈现了这一点。当时，作为纽约市对抗肥胖运动的组成部分，广受爱戴的纽约市长、亿万富翁

    迈克尔·布隆伯格(Michael Bloomberg)发布行政命令，禁止在纽约市

    的饭店、剧院和体育场销售超大杯(指体积超过16盎司约500毫升)的

    含糖饮料。这个被人们戏称为“苏打水禁令”的命令甫一颁布就立刻招致

    批评。一部分人指责布隆伯格的命令是在赤裸裸地暗示胖子们缺乏自控

    能力已经到了不得不由政府来管理其行为的地步，是对胖子们个人道德

    品质的无情羞辱和歧视。反过来，另一部分人则批评，什么时候政府有

    权力来直接干涉老百姓的吃喝拉撒了？是不是有一天我们看什么书，睡

    几个小时觉，讨什么老婆生几个小孩也是政府管了？这一派人士还给布

    隆伯格起了个形象的外号，叫“保姆市长”。苏打水禁令最终在2014年被

    纽约上诉法院正式废止，理由正是行政机关超越了自身的权力边界。从

    这个事例中我们可以看到，即便全社会已经广泛接受了肥胖是一种威胁

    公众健康的疾病，究竟该如何对抗肥胖症仍然不是个容易回答的问题。

    相比之下，人类社会对待其他疾病时面临的困惑似乎要小得多。

    想要回答“到底该怎么治肥胖”，最终还是要回到严肃的科学数据来。

    目前的科学证据，至少从两个方面反驳了肥胖仅仅是个人选择和个人意

    志问题的看法。

    首先我们知道，有个好胃口乃是动物赖以生存的法宝。在漫长的进化史

    上，人类的祖先大多数时候过的都是吃了上顿没下顿的日子。仅仅是过

    去一两百年里，感谢化肥、感谢农业机械、感谢育种技术发展、感谢杀

    虫剂，人类才能从整体上开始摆脱饥饿的困扰。因此，一旦好不容易找

    到一点食物，把自己塞饱甚至不惜大腹便便乃是巨大的生存优势。因为

    充足的能量储备意味着人类的祖先更有可能熬过下一顿饱餐之前的饥寒

    交迫——经过亿万年进化淘洗生存下来的地球人类，其实每一个都是天

    生的“吃货”。科学家在实验室里也早已发现，从果蝇到老鼠到猴子，实

    际上所有成功的动物物种也都是“吃货”，没有哪种动物能自觉抵抗美味

    食物(例如奶酪和冰激凌)的诱惑，即便已经吃饱了也要勉力加几口点心。而这种看到吃的就食指大动的巨大进化优势，放到美食无处不在的

    现代社会就会引发灾难性的后果。而短短一两百年间，人类还不足以进

    化出能够抵抗食物诱惑的新生物学“本领”。

    其次，神经生物学的研究证明，调节食欲的大脑中枢实际受到“饱”信号

    和“饿”信号的双重控制，从而能够根据身体能量水平精巧地调节食欲。

    我们刚刚讲到的瘦素蛋白，就是这么一种经典的“饱”信号。但在已经出

    现肥胖问题的动物体内，下丘脑感知“饱”信号的能力会显著下降，相反

    感知“饿”信号的能力却会提升，两者相加的结果是肥胖的动物会更容易

    感觉到饿，更容易开始进食。换句话说，贪吃暴食除了是一种“吃货”的

    进化本能，还可能是一种病理性的神经生物学现象。因此作为科学家，我个人的信念是，肥胖诚然可以通过个人行为调节来部分预防和逆转，但是这种疾病有着超越个人意志的遗传学和神经生物学基础，需要更全

    面、科学、深入的医学介入。

    肥胖症的复杂性让人类社会在对抗这种疾病时投鼠忌器，既怕大手大脚

    过度消耗了原本已经有限的医疗资源，也怕一不小心越过了个人权利和

    群体歧视的边界。医疗监管机构在审批减肥药物时，也总是小心谨慎。

    结果是，作为一种产生于后工业社会，且危害还在逐年加重的全球性严

    重疾病，人类对抗它的武器屈指可数。时至今日，世界范围内被批准上

    市的减肥药物、医疗器械和其他治疗方法，加起来也不过区区几种，数

    量上甚至还不如治疗感冒、过敏、消化不良、便秘这些一般疾病的药

    物。

    贫穷与肥胖

    肥胖症及其治疗的敏感性还在于它和经济状况的潜在联系。在国家之间

    比较的话，富国居民的肥胖症风险要远大于穷国。而且随着一国经济发

    展，该国内肥胖症发病情况也会同步增大(中国和印度是典型的例

    子)。但是和很多人的想象相反，在发达国家内部，肥胖症从某种程度

    上反而是一种“穷人的疾病”!例如在美国国内，穷人的身体质量指数在

    过去二十多年内始终显著高于富人，而穷孩子中的严重肥胖症发病率要

    高出70%。这种现象有几个可能的解释。穷人可能需要更长时间的工

    作，穷人居住的地区可能安全环境堪忧，从而限制了人们的规律体育运

    动；穷人可能缺乏关于健康生活方式的指导和教育；穷人可能缺乏购买

    健康食品的金钱。不管最终的原因究竟是什么，对于中国而言，我们都

    必须警惕经济问题对肥胖问题的双重压力：经济发展带来的肥胖，以及贫富分化带来的肥胖。

    下图中展示的是，在2006年的美国，较穷的州(右图，深蓝色)也往往

    是肥胖症发病率较高的州(左图，深红色)。

    美国肥胖分布地图(2006年)(左)与美国贫富分布地图(2006)(右)

    综合来看，肥胖症是一个复杂的社会问题，这种复杂体现在个人自由和

    公共卫生的关系，也体现在个人行为控制、经济情况和病理学变化的关

    系上。在这种多种因素交织的情况下，不同的机构都在承担自己不同的

    角色。

    而科学家、医生、药物开发者如果想要带给肥胖症患者一种有效的减肥

    药，又应该怎样入手呢？

    2.减肥的物理学

    减肥的医学手段说起来也很简单。我们需要的唯一理论武器，就是伟大

    的能量守恒定律。(图2-3)图2-3 体重就像一架天平。能量不会凭空产生，因此如果人体摄入的能量经常性地小于消耗掉的能量，人最终会滑向营养不良乃至饥饿而死的轨道。而同样因为能量不会凭空消

    失，如果人体的能量摄入总是超过能量消耗，这部分“多出来”的能量就会积累在人体中，往往以脂肪分子的形式储存在脂肪组织里，这正是肥胖症的简单生理解释

    人体的能量来源非常简单，就是每天吃进嘴里的各种食物，不管是来自

    米饭、油条、可乐的碳水化合物，还是鸡鸭鱼肉里的蛋白质和脂肪，都

    能够一定程度地被我们的消化系统消化和吸收，之后再通过复杂的生物

    化学反应在细胞内产生能量。

    人体能量的去向也并不复杂，主要来说是三大出口：最主要的能量支出

    是身体的基础新陈代谢活动，包括维持体温和血液循环、保证组织生长

    和修复、维持细胞内各种生物活动(例如新蛋白质合成、运输和降解)

    等，这部分能量支出约占到身体总能量支出的60%。

    此外，我们每天都要进行的各种体力活动，包括做饭、扫地、跑步、打

    球，加起来消耗了20%～30%的能量。

    而最后一小部分说起来有点拗口，是为了获取能量而消耗掉的能量。我

    们吃的食物从进入口腔刺激味蕾，到最终变成身体可以利用的能量分子

    和营养物质，需要经历消化、吸收、储藏、分解利用、排泄等各个阶

    段。而这些阶段的生理活动，像是口腔咀嚼、胃肠蠕动、分泌胃酸、吸

    收营养，同样也需要消耗能量。

    如果再考虑到食物中的能量仅有一部分被人体吸收，我们可以得到一个

    简单的公式：

    体重变化=(食物中包含总能量×人体从食物中吸收能量的比例)-(新

    陈代谢中的消耗+体力活动中的消耗+食物消化吸收中的消耗)

    换句话说，基于能量守恒定律，如果我们希望减轻体重，有五个入手

    点：

    ·减少摄入食物的总能量水平

    ·减少人体从食物中吸收能量的能力

    ·增强新陈代谢中的消耗

    ·增强体力活动中的消耗·增强食物消化吸收中的消耗

    这五点中，首先可以排除掉的是最后这一条，“增强食物消化吸收中的

    消耗”。因为不少研究证明，食物消化吸收活动所消耗的能量，大致和

    食物所含的能量有线性关系：食物中能量越多、消化吸收所消耗的能量

    也就越多。这并不奇怪，消化两个馒头所需的能量可能差不多就是消化

    一个馒头的两倍嘛。因此想根据这一点来增加消耗就比较困难了。同时

    也考虑到食物消化吸收中的能量消耗毕竟占比很低(仅占全部能量消耗

    的10%左右)，我们(以及那些开发减肥治疗手段的人们)都不想在这

    一点上花费太多的时间和精力。

    而想要“增加体力活动中的能量消耗”，最好的办法不是吃药或者做手

    术，而是真正地改变生活方式：迈开腿，多运动。这里面一个简单的逻

    辑是，体育运动对人体生理的影响是全方位的。例如就有科学家发现，高强度锻炼能够改变身体中成百上千的蛋白质分子的化学修饰水平和生

    理活性!至少在可预见的将来，人工设计一种药物，能够同时精确地操

    纵成百上千蛋白质分子的可能性几乎是不存在的。所以并不会有什么药

    物可以完美模拟人体的体力运动，从而促进能量的消耗。

    那么在现实中，想要设计一种能够帮助我们减轻体重的治疗手段，就剩

    下下面三个选项了：

    ·减少摄入食物的总能量水平

    ·减少身体对能量的吸收能力

    ·增强新陈代谢中的消耗

    没错，市面上所有可见的减肥治疗方式，都可以归入上面某一个或者多

    个门类中去。我们也有理由相信，只要能量守恒定律继续支配着我们的

    物理和生物世界，未来的减肥治疗也要从这三个方面去寻找。

    想要快速说明减肥物理学的实际用处，减肥手术是最好的例子。它可能

    也是现今所有减肥的医学介入手段中最有效和持久的一种。

    在人体摄入食物的整个过程中，胃和小肠是最重要的负责消化和吸收的

    器官。状如口袋的胃是主要的食物研磨器官，通过机械研磨，将混合了

    胃酸和胃蛋白酶的食物磨成细细的食物糜。而长达数米的小肠是最重要的吸收营养物质的器官。已经被充分磨碎和消化的食物糜进入小肠后，会和密布微绒毛的小肠肠壁亲密接触，在此过程中大量的营养物质分子

    被吸收进入小肠肠壁细胞，并最终通过循环系统运送到身体的各个器

    官，参与机体的新陈代谢。

    而减肥手术的目标正是把胃变小、小肠变短，让身体少吸收一点能量

    ——就是这么简单!(图2-4)

    图2-4 减肥手术。具体来说减肥手术可以分成这么几种，在胃上装一个可调节宽窄的带子来约束胃的大小(这种叫做可调节胃束带adjustable gastric bandAGB)；把胃前端直接

    和小肠后端连接起来、从而让食物避免流经胃和小肠前端(这种叫做胃绕道旁路手术roux-en-Y gastric bypassRYGB)；直接切掉大部分的胃、只留下一个小小的容积有限的胃

    (这种叫做胃袖状切除vertical sleeve gastrectomyVSG)；以及结合了胃袖状切除和旁路手术的所谓胆胰十二指肠开关术(biliopancreatic diversion with duodenal switchBPD-DS)。

    目前在减肥手术的发源地美国，最常用的是相对风险最低、结果可逆的可调节胃束带手术

    这种手术要达到的效果是两个。一是限制胃的大小，让肥胖症患者更容

    易出现饱腹感，从而减少进食量(“减少摄入食物的总能量水平”)；二

    是避免食物流经小肠，减少身体对营养物质的吸收能力(“减少身体对

    能量的吸收能力”)。双管齐下的效果也确实是立竿见影的：在手术后

    10个月内，肥胖症患者平均可以减去多余体重的50%～80%，这对每个

    患者来说可能都意味着30～50千克的多余赘肉!而且长期的术后观察也

    证明，减肥手术的效果在相当长的时间内、甚至在术后十年后都很稳

    定，体重反弹的问题并不严重。像2型糖尿病、心血管疾病、癌症甚至

    精神疾病的发病率也都有明显下降。

    得益于腹腔镜技术的发展，现在做减肥手术其实没有想象中那样吓人。不需要开膛破肚，只需要在肚子上开几个小口就可以完成微创手术操

    作。在美国，做减肥手术的平均花费在两万美元上下，平均住院时间也

    仅有1～2天，可算个地道的小手术。美国每年都有数十万人接受这种手

    术。

    因此可以说，治疗严重肥胖症的最有效手段就是减肥手术。之所以要加

    上一个“严重”的限定词，是因为我们毕竟需要平衡手术带来的风险因

    素，比如手术本身的风险(例如感染、失血、血栓和刀口破裂等)，术

    后由于营养吸收下降带来的营养不良风险等。因此，目前美国食品和药

    品管理局的指南中，仅有那些身体质量指数超过40的大胖子们(对于一

    个身高170厘米的成年人来说，这意味着体重超过115千克)，或者身体

    质量指数超过35(170厘米101千克)同时伴随至少一种严重并发症的

    胖子们，才能接受减肥手术治疗。

    近年来美国食品和药品管理局逐渐降低了相对风险性较低、手术操作可

    逆的可调节胃束带手术的门槛，但是总体而言，减肥手术仍然主要针对

    的是非常严重的肥胖症患者。

    但是我估计，如果未来没有更高效的药物治疗方案出现，减肥手术特别

    是非切除性手术的门槛会继续降低，手术的风险和副作用也会得到更好

    地控制。就在2015年，美国食品和药品管理局批准了两种统称为胃气球

    的新型医疗器械，这种医疗器械的原理类似胃束带，也是为了在物理上

    限制胃的容量。只不过它的植入完全不需要损伤性的外科手术，只需要

    利用内镜将瘪掉的气球放入胃里，然后灌入液体使之膨胀就可以了。这

    种医疗器械的使用门槛创了历史新低：只需要身体质量指数超过30就可

    以使用(170厘米86千克)!

    未来会不会有一天，类似的医疗器械可以做到更加精致和无害，胖子们

    只需要吞下一个小胶囊，让它在胃里像气球一样膨胀到合理尺寸就可以

    轻松实现减肥呢？如果真的有这么一天，会不会我们反而需要更强有力

    的监管措施，防止人们滥用这样的减肥产品呢？

    这并不是杞人忧天，人类的欲望经常会导致药物滥用。从好细腰的楚王

    和饿死的宫女们，到吃饭需要精确到每一卡路里的现代超模，很多人把

    体重和身材看得比生命和健康更重要。减肥治疗的手段越是安全和有

    效，可能反而越需要小心翼翼地推广和严格地监管。

    而减肥药物的起起伏伏，生动不过地证明了这一点。让我们来讲讲它们的故事吧。二｜悲欢浮沉减肥药

    1.瘦素狂热和瘦素抵抗

    说起减肥药，你们可能马上会想到我们讲到过的瘦素的故事。

    是啊，科曼和弗里德曼的接力为我们找到了瘦素——一种人体天然合成

    的、能够强有力地抑制食欲减轻体重的物质——这，不就是一种天然的

    减肥药么？如果我们把人体中的瘦素蛋白做成药物，肥胖的问题不就迎

    刃而解了么？

    在这种美好理想的驱动下，瘦素发现之后的科学和产业进步像是快进的

    历史电影。

    确认瘦素仅仅几个月之后，在1995年7月，弗里德曼和他的同事们就证

    明，利用重组DNA技术在体外制造的瘦素蛋白，如果注射进肥鼠的体

    内，就可以成功使之减肥。更让人兴奋的是注射瘦素蛋白也可以让正常

    老鼠变得更瘦，这个结果带给人们无限的想象空间。然而弗里德曼这一

    次并非匠心独具。因为几乎与此同时，另有三个研究组利用几乎完全一

    样的技术，证明了瘦素蛋白在肥鼠和正常老鼠中的减肥效果。

    重组DNA技术

    简单来说，就是利用人工方法合成、修改、剪接DNA分子，让微生物为

    我们生产各种蛋白质产品的技术。我们故事里的瘦素，以及本书中反复

    出现的各种大分子蛋白药物(例如胰岛素)，都依赖于重组DNA技术。

    简单来说，如果我们想要在实验室和工厂里大规模生产瘦素蛋白，我们

    可以将编码瘦素蛋白的DNA提取出来，准确地插入细菌的基因组DNA

    中。细菌会误“以为”这段DNA就是自身的遗传物质，因此会严格的按照

    瘦素基因的指导制造出大量的瘦素蛋白来。1973年，两位年轻的生物学

    家，斯坦福大学的斯坦利·科恩(Stanley Cohen)和加州大学旧金山分校

    的赫伯特·博尔(Herbert Boyer)合作发表了一篇学术论文，宣告了重组

    DNA技术的诞生。他们证明，利用限制性内切酶作为工具，可以将两种

    细菌的抗药性基因剪切并拼接在一起，从而让细菌同时生产两种抗药蛋

    白质，从而同时具备两种不同的抗药性。两个年轻人无意间操持起了上

    帝的活计：他们的实验证明，在狭小的实验室空间里，人类可以轻松地定向设计和改变一个生物体的遗传信息和蛋白质合成。在完成这一重要

    发现之后，博尔随后辞去教授职务，参与创立了生物技术领域的领头羊

    基因泰克公司(Genentech)。而科恩则一直留在斯坦福继续他的研

    究，并且在重组DNA技术的伦理和监管讨论中起到了重要作用。值得一

    提的是，1980年诺贝尔化学奖授予对重组DNA技术同样有重要贡献的科

    学家保罗·伯格(Paul Berg)，博尔和科恩遗憾地与诺奖失之交臂。

    赫伯特·博尔(左)与斯坦利·科恩(右)

    特别耐人寻味的是，这三个研究组无一例外均来自制药工业界：它们分

    别来自成立于1876年，因开发出小儿麻痹症疫苗以及胰岛素药物而载入

    史册的美国制药巨头礼来(Eli Lilly)；成立于1896年，以维生素药丸

    发家，当今在小分子药物、蛋白质药物和疾病诊断领域均雄视全球的瑞

    士公司罗氏(Hoffmann-La Roche)；成立于1980年，坐拥世界最大生

    物技术公司头衔的美国制药新锐安进(Amgen)。科学早已不仅仅是欧洲贵族们茶余饭后的癖好和谈资，在今天这个时

    代，科学技术与资本和市场的结合前所未有的紧密。新的科学发现与技

    术进步，会在第一时间被资本的眼睛详细审视，并迅速转化为应用、产

    品、市场价值和资本回报。产业资本盯上瘦素的原因无比自然：一种有

    效的减肥药物将会带来多大的市场机会!

    在弗里德曼实验室证明了瘦素蛋白的减肥效果——仅仅是对于小老鼠的

    减肥效果——之后仅仅数周内，安进公司就以迅雷不及掩耳之势从弗里

    德曼所在的洛克菲勒大学，获得了对瘦素蛋白继续开发和未来市场销售

    的权利。这笔交易价值2000万美元，创下了科研机构专利转让的成交纪

    录。然而资本市场对此的反应是：这笔买卖太划算了!仅消息宣布当

    天，安进公司的股票就大涨6亿美元。一个尚未通过任何人体实验验证

    的蛋白质分子，一天时间就为安进带来了30倍的投资回报。

    美国安进公司

    这家成立于1980年、并于1983年成功登陆纳斯达克的公司是全球生物技

    术产业的旗舰企业之一。1989年，安进公司利用重组DNA技术推出了益

    比奥(Epogen)，也就是重组人促红细胞生成素，用于治疗肾病和化疗

    导致的贫血。1991年，安进公司利用重组DNA技术推出了另一种明星药

    物，治疗白细胞减少症的优保津(Neupogen，人重组粒细胞集落刺激因

    子)。两种药物的空前成功奠定了安进公司在重组DNA药物领域的巨无

    霸地位。简单来说，这两种药物的原理是很类似的：利用重组DNA技

    术，在实验室和工厂里大量制造一种人体自身能够合成的、但却在特定

    疾病条件下极端缺乏的蛋白质分子，然后将这种蛋白质分子注射到患者

    体内以治疗疾病。从这个角度理解，安进公司率先进军瘦素市场是有内

    在逻辑的。安进公司总部和安进公司的logo

    1996年2月，安进公司宣布，重组瘦素蛋白用于肥胖症治疗的临床申请

    已经得到美国食品和药品管理局的批准，瘦素蛋白药物正式开始人体试

    验。

    在美国，任何一个新药在进入市场销售之前，都必须接受设计严格的临

    床试验检验，并通过美国食品和药品管理局的严苛审查。尽管针对不同

    药物类型、不同疾病的具体要求有所不同，但一般来说，整个临床试验

    过程一般需要数年时间，耗费数亿乃至数十亿美元。

    于是首先，165名参与临床试验的健康人被随机分为两组，在医生与患

    者都不知情的情况下分别被注射了瘦素蛋白药物，或作为对照的安慰

    剂。这种被称为“双盲”的试验设计能够排除心理因素对医生或患者的潜

    移默化的影响，准确分析药物的真实效果。

    1997年6月，安进公司宣布一期临床试验胜利结束。在一期临床试验

    中，瘦素蛋白的安全性得到确认，更让安进公司感到欣慰的，是相当比

    例的健康人在注射瘦素后出现了明显的体重下降。安进带着无限美好的

    憧憬开始了第二期和第三期临床试验，在真正的肥胖症患者中测试瘦素

    蛋白的减肥效果。

    两年后，1999年10月，安进公司低调公开了瘦素临床试验的最终结果。

    尽管在新闻稿中安进仍试图强调瘦素蛋白在“特定人群”中取得了“显著的”减肥效果，但是媒体和投资人的反应说明了一切：安进股票大跌，人们哀叹用瘦素换回完美身材的希望就此破灭。在安进展示的数据中，人们看到，尽管肥胖症患者注射瘦素后确实出现了短时间的体重下降，但是该效果很快消失，患者体重持续反弹。更成问题的是，瘦素对预防

    和减轻肥胖症并发症毫无作用。

    在数个徒劳无功的临床试验尝试之后，安进公司于2006年将瘦素蛋白相

    关的药物开发和销售权利出售给另一家生物技术公司安米林

    (Amylin)。

    此后，安进再未涉足减肥类药物的开发工作。

    2011年3月，安米林公司宣布提前终止其瘦素蛋白相关产品的临床试

    验，瘦素减肥药的希望就此烟消云散。

    一场长达16年的瘦素狂热就此落幕。

    但是为什么呢？是什么让瘦素分子不再神奇？

    瘦素还是那个来自科曼和弗里德曼、带着奇迹一路走来的瘦素。瘦素确

    实具有调控食欲和体重的功能。

    甚至它作为药物的临床表现也毋庸置疑。

    早在1997年夏天，在瘦素基因被发现后不到三年，剑桥大学的科学家在

    临床工作中发现了两名出现极端肥胖症状的儿童，而这两名儿童的家族

    中也不断出现类似症状。遗传学分析清晰地显示，这是一类由于人类瘦

    素基因被破坏导致的严重遗传病，因而得名“先天性瘦素缺陷症”。从某

    种程度上，罹患先天性瘦素缺陷症的患者与肥鼠的性状别无二致。瘦素

    对于人体的重要性得到了明确的证实。之后的几年，利用重组瘦素蛋白

    分子治疗这种先天性瘦素缺陷症的努力取得了毋庸置疑的成功。2002

    年，大西洋两岸的剑桥大学和美国国立卫生研究院分别在两个独立进行

    的临床实验中证明，注射重组瘦素蛋白可以非常有效地治疗先天性瘦素

    缺陷症，患者的脂肪水平、肝功能、血脂水平、糖尿病症状等都得到了

    全面的控制。(图2-5)图2-5 先天性瘦素缺陷症患者(左)及瘦素替代疗法的惊人效果(右)。可以看到，在注射瘦素药物4年之后，患者的体重从3岁时的42千克下降到7岁时的32千克，体型明显回归

    正常

    既然如此，为什么一旦将瘦素疗法推广到更一般、更广泛的肥胖症群

    体，瘦素的神奇光环就立刻消失不见了呢？

    必须说明，尽管瘦素缺陷会导致严重的肥胖，但是在广大的肥胖症患者

    群体中，真正由遗传缺陷导致的肥胖比例极低。在过去接近20年中，全

    球医学界也仅仅发现不到20例先天性瘦素缺陷症患者。我们身边绝大多

    数的肥胖症病例，都是在其复杂的内外因素共同作用下产生的。我们习

    以为常的现代生活方式——能量摄入太高、食用过量的“垃圾”食品、运动减少、压力过大和精神紧张等——在这中间起到了更重要的作用。

    而这一切，隐隐指向一个名为“瘦素抵抗”的概念。

    让我们再一次回顾一下瘦素在身体里的命运起伏。瘦素来自脂肪。因此

    当身体中的脂肪含量升高，瘦素的合成与分泌就会随之增强，随血液流

    通的瘦素分子数量因而上升。这些瘦素分子进入我们的大脑之后，能够

    精确地识别和结合瘦素受体分子，从而起到抑制食欲的作用。而食欲降

    低的长期效果，是身体脂肪含量下降，瘦素水平回归到较低水平。

    换句话说，瘦素的最终作用在于降低自身的合成与分泌。在这个过程

    中，身体的能量摄入、脂肪含量和体重水平得到了维持。这个被称

    为“负反馈循环”的调节机制，能在进化史的绝大多数时间里把动物身体

    的体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。

    负反馈循环

    很容易想象，如上所指的负反馈循环能够天然地把某项指标维持在一个

    较为稳定的范围内。因此不难理解，在生命现象的各个侧面，负反馈循

    环被大量使用。比如说，和瘦素在体重维持中的作用类似，胰岛素对于

    血糖水平的维持至关重要。高水平的血糖能够促进胰岛素分泌，而血液

    中的胰岛素能够有效地降低血糖。如果胰岛素的分泌或者响应受到干

    扰，人体的血糖水平就可能异常升高，从而导致糖尿病(关于糖尿病的

    故事将在本书后面章节展开)。即便在生命现象之外，负反馈循环的身

    影仍然无处不在。比如说大家可能都知道的供求规律：在正常市场中某

    件商品的价格总是在一个范围内上下波动，而维持这一范围的正是负反

    馈循环。如果价格异常升高，就会刺激生产者扩大生产和供应，从而带

    来供求关系的逆转和价格的下降。体重控制的负反馈循环

    然而，一两百年来人类生活方式的变异程度，远远超过了我们自身进化

    适应环境的速度。仿佛一夜之间，食物短缺在各个工业国家成为了词典

    里的历史名词。现代工业用令人眼花缭乱的速度发明和生产着各种吸引

    我们味蕾的高热量高脂肪食物。无孔不入的市场宣传和营销让各种美味

    食物触手可及难以抵挡。而本需要通过运动消耗过剩能量的人们，又被

    牢牢钉在写字台或电脑屏幕前。

    于是一个自瘦素蛋白出现起，数千万乃至数亿年中可能都从未出现过的

    现象发生了：被进化选择进入“吃货”模式的人体，开始长期稳定地过量

    摄入能量，开始长期稳定地储存过量的脂肪组织，而血液中的瘦素水平

    也因之长期保持在较高的水平。而随之产生的一个结果是，面对随血液汹涌而来的大量瘦素分子，人体对瘦素反而变得更迟钝了!目前瘦素抵

    抗的具体机制还并不十分清楚，大量的研究也在世界各地进行之中。不

    过一个合理的猜测是，瘦素抵抗也许是身体的某种自我保护机制，就像

    突然有电锯声在耳边嗡嗡作响，很多人会下意识捂紧双耳，防止噪声破

    坏我们的听觉。一个可以作为佐证的例子是，怀孕和哺乳期间的动物会

    出现瘦素抵抗现象。此时瘦素抵抗的作用显然是积极的：孕期和哺乳期

    的雌性对能量的需求显著增大，因此瘦素抵抗能让她们摆脱瘦素对食欲

    和体重的影响，更多地摄入和储存能量。

    应该说，“瘦素抵抗”本身，是大自然给我们的礼物。

    然而对于肥胖症患者来说，“瘦素抵抗”又是不折不扣的诅咒。从某种程

    度上，瘦素抵抗破坏了体重控制的负反馈循环，将身体导入了一个体重

    无限放大的正反馈循环中去：体重上升→瘦素上升→瘦素抵抗→食欲得

    不到抑制→体重继续上升。而对于肥胖症患者来说，也正是由于瘦素抵

    抗的存在，瘦素也就无法作为一种药物帮助减肥了。

    也必须说明，在瘦素分子临床试验失败、“瘦素抵抗”被发现之后，科学

    家和药物开发者们并没有放弃瘦素。直到今天，他们仍在继续研究“瘦

    素抵抗”现象背后的机制，以期有一天能够根据这些机制设计出逆转瘦

    素抵抗、使肥胖症患者重返健康的方法。仅在目前，就有数个所谓“瘦

    素增敏药物”在制药公司的研发和临床管道中等待更严格的检验。如果

    说瘦素疗法更多的是扬汤止沸，那么瘦素增敏就有可能实现釜底抽薪的

    减肥效果。

    2.麻黄碱的故事：中药、毒品，还是减肥药

    以瘦素为基础的减肥药物研发经历曲折，但人类不会停止追寻的步伐。

    尽管天然的食欲抑制因子瘦素因为“瘦素抵抗”的存在失败了，但是这条

    减少食物摄入的减肥思路并没有断。如果一种药物能让患者觉得没那么

    饿了或者很快就饱了，就可以降低总的食物摄入量，从而起到减轻体重

    的作用。

    抑制食欲的减肥药物历史上出现过大约十种，目前仍然在市场上销售的

    仅有区区三四种。细细讲来，可是悲喜交加的好大一部传奇呢。

    首先出场的角色是麻黄碱(ephedrine)，从麻黄——一种传统中药中发现的化学物质。

    麻黄的药用历史长达几千年。我们的老祖宗早在秦汉时期就已经记载，麻黄的茎煮汤，具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿的功效。1885年，受中国传统医药实践的启发，日本化学家长井长义提纯出了麻黄中的有

    效成分麻黄碱。随后的1887年，罗马尼亚化学家实现了麻黄素的人工合

    成。

    传统药材和现代药物

    麻黄汤和麻黄碱的区别，从某种意义上也是传统医学和现代医学的分

    野。和看起来稠乎乎的、根本不可能知道里面有多少种有毒或者有用的

    成分、于是只好用阴阳虚实君臣佐使这样的理论来指导用药的麻黄汤不

    同，有了一个确定的单一物质麻黄碱，科学家和医生们就可以仔细地去

    研究它可能的作用机制，甚至通过改造麻黄碱发明更新更好的药物了。

    来自麻黄的麻黄碱，来自黄连的黄连素(有抑菌作用、可治疗腹泻)，来自柳树皮的水杨酸及其衍生出的阿司匹林，来自金鸡纳树树皮的奎宁

    (治疗疟疾)，都是很好的例子。因此那些专注中医药现代化研究的中

    国科学家，像从传统中药材青蒿中提纯了抗疟疾药物青蒿素的屠呦呦先

    生，和从传统中药材常山中提纯出抗疟疾药物常山碱的张昌绍先生，尤

    其值得我们的尊敬。中国传统医学的未来不在固步自封，而在学习和进

    取。屠呦呦(左)与张昌绍(右)

    中药生麻黄(左)和麻黄碱的化学结构(右)

    就这样，传统的麻黄汤变成了纯净的麻黄碱，并在短时间内被整个西方世界广泛用于治疗包括哮喘鼻塞在内的各种疾病。与此同时，基于麻黄

    碱的化学机构，化学家很快合成了一系列结构上非常相似的小分子化合

    物，为更广泛的药物筛选和开发铺平了道路。到了1929年，美国化学家

    戈登·埃利斯(Gordon Alles)就开始实验各种麻黄碱类似物的药用功

    效。

    埃利斯在动物身上的实验谈不上成功。实际上埃利斯根本不确定他应该

    关注动物的什么反应，因为鼻塞和哮喘都很难在动物身上模拟，他的实

    验几乎就是在盲目地观察注射了各种药物之后动物的反应而已。

    于是最终埃利斯决定拿自己做实验。他细心地选了一种看起来挺有前途

    的化合物，给自己来了一针。

    之后，埃利斯经历了魔幻般的一天，兴奋、幽默、精神亢奋、睡不着

    觉、满脑子胡思乱想。那种感觉大概就像是中了大奖吧：首先当然是药

    物本身的刺激作用，同时埃利斯觉得，自己大概是找到了一种能让人感

    觉“非常棒”的绝世好药。

    于是在很短时间内，这种简称为安非他明(amphetamine苯丙胺)的药

    物就成功上市销售并风靡全球。一开始制药公司还小心翼翼把它的药用

    范围限制在缓解鼻塞和哮喘——也就是麻黄碱原本的适应证范围里。不

    过很快，对安非他明的需求就刹不住车了：嗜睡症的患者用它来保持清

    醒，抑郁症的患者用它来改善情绪；甚至还有医生用它来治疗帕金森

    病!在正统的医学使用范围之外，考试前的学生们用它来保持精力复习

    功课，卡车司机们用它来在开夜车的时候保持注意力……举一个小例子

    就能说明那个年头安非他明的流行程度，在第二次世界大战的战场上浴

    血奋战的士兵们，不管属于同盟国阵营还是轴心国集团，都在广泛使用

    安非他明药片来保持自己的精气神儿和战斗力。

    大家可能已经感觉到，麻黄碱的故事说到这里就开始有点味道不对了。

    原本用来治疗鼻塞感冒的药物似乎日渐脱离正轨，大有走上兴奋剂和毒

    品的不归路之势!果然，“二战”结束后上千万的士兵们解甲归田，带回

    了战争留下的各种各样的创伤，也带回了服用安非他明的风潮。在美

    国，提起安非他明和它更暴烈的表亲“冰毒”，人们就会想起黑社会、机

    车党、摇滚乐和反越战的学生大游行。

    冰毒学名甲基苯丙胺或甲基安非他明(methamphetamine)，是一种人们耳

    熟能详的致幻类毒品。这种毒品的来头很大，它是1893年由麻黄碱的提

    纯者、日本人长井长义以麻黄碱为基础首次合成的。冰毒和麻黄碱的近

    亲关系也被不法之徒利用过。几年前有一条新闻惊爆了街头巷尾，从某

    天起老百姓买感冒药居然也要实名限购了，因为毒品贩子居然能用感冒

    药做原材料制备毒品!这条新闻的主角就是麻黄碱和冰毒。许多感冒药

    里含有微量的麻黄碱，能够起到缓解鼻塞等感冒症状的作用。毒品贩子

    就利用了这一点，购买大量的感冒药，从中提取出麻黄碱，再加以化学

    改造，制造出冰毒来。感冒药与冰毒

    同样是在那段时间里，人们开始慢慢意识到，安非他明会产生严重依赖

    性和戒断反应，是一种需要严格管制的精神麻醉品。从20世纪60年代开

    始，世界各国开始收紧对安非他明的使用限制。但直到今天，全世界每

    天仍有数千万人沉醉于安非他明类药物的快感中，人数还超过了可卡因

    和鸦片类毒品的拥趸!

    在这个从麻黄碱开始的故事里，安非他明的结局显然谈不上积极向上。但所幸硬币总有它的两面。在安非他明的大流行中，目光敏锐的医生们

    还观察到了它在精神“效用”之外的一个意外作用：降低体重。在1938

    年，两位美国医生令人信服地证明，安非他明能够用来减肥：它能强有

    力地抑制实验狗的食欲，也有效地降低了受试人的体重。在安非他明一

    步步滑向毒品的无底深渊的时候，这项研究让它的命运峰回路转。

    3.绝望中寻找希望

    当然研究还需要继续。

    科学家和医生们手里有了这么一种化学物质，它有着确凿无疑的临床效

    用(减肥)，但也有着难以避免的副作用(成瘾性)。怎么才能保留前

    者、去除后者呢？化学家的思路简单粗暴：改改改。简单来说就是，就

    像化学家们最初根据麻黄碱的结构改造出了安非他明一样，他们的后辈

    继续利用化学修饰改造安非他明的结构，试图找到一种安非他明的类似

    物(或者叫衍生物)，在尽可能保持其减肥效用的同时，降低其成瘾

    性。

    很快，一种名叫芬弗拉明(fenfluramine)的化学物质被合成了出来。20

    世纪70年代，就在美国联邦政府把安非他明正式列入管制药物名单的同

    时，医生们证明芬弗拉明同样具备了抑制食欲和减肥的功效，却完全没

    有安非他明臭名昭著的成瘾性。

    于是上帝在为安非他明关上大门的时候，为它的亲戚朋友们开了这么一

    扇小小的窗户。

    但这扇窗确实开得很小很小。一方面，芬弗拉明的减肥效果差强人意，远没有安非他明来得那么强劲，而且一旦停药体重反弹很严重；另一方

    面，虽然没有成瘾的危险了，但是芬弗拉明的其他副作用要比安非他明

    强上不少，诸如恶心、焦虑、头痛等。于是这种1973年上市的减肥药一

    直卖得不怎么样。

    直到1992年，罗切斯特大学教授迈克尔·温特劳布(Michael Weintraub)

    证明，如果把芬弗拉明和市场上另外一种同样表现平平的减肥药——芬

    特明(phentermine)——联合使用的时候，能够产生“1+1远大于2”的神

    奇效果。在临床实验中，平均体重200磅 1

    的肥胖症患者在接受芬弗拉明

    —芬特明联合用药后平均瘦身约30磅，减肥效果达到了惊人的15%(作

    为对比，芬弗拉明单独用药的效果只有区区3%)。兴奋不已的温特劳布给这个药物组合起了一个响亮易记的名字——芬芬(fen-phen一词也

    就是芬弗拉明和芬特明的缩写)。这个朗朗上口的词儿在之后的几年内

    响遍美国各地。在胖子们的热情达到最高潮的1996年，全美的医生开出

    了1800万张芬芬处方!

    请先别急着上淘宝下订单。和安非他明的故事一样，芬芬的热潮早已烟

    消云散。

    芬芬的神话被狙击在最高潮。1996—1997年，在全美各地，有数以百计

    的服药者被发现患上了可能致命的心血管疾病(诸如瓣膜性心脏病和肺

    高血压)。这些案例让美国食品和药品管理局当机立断，在1997年将芬

    弗拉明强行退市(芬芬中的另一个成分芬特明倒是逃过一劫)。从麻黄

    碱和安非他明开始的故事，撞上了写满骷髅标志的警告牌，我们的故事

    似乎又一次走到尽头了。

    减肥药的多舛命运

    芬芬的退市成为美国医药历史上的一次重要的公共危机。1996年7月，美国梅奥诊所的医生们报道了24例因服用芬芬导致的瓣膜性心脏病病

    例。美国食品和药品管理局立刻采取行动，要求全国的医生汇报类似病

    例。相似病例的总数很快上升到数百人。特别是一位名叫玛丽·林奈

    (Mary Linnen)的美国年轻女性在服用芬芬后死亡，震撼了全体美国

    人的神经。美国食品和药品管理局最终于1997年9月勒令芬芬退市。事

    实上，命运坎坷的减肥药可不止芬芬一种。另外一个著名的案例是1997

    年上市的食欲抑制药物西布曲明(sibutramine)。它同样因为健康原因

    在2010年前后被勒令退市。值得一提的是在中国市场上风靡一时的曲美

    胶囊的主要成分就是西布曲明。

    不过和前几次历史转折不同的是，20世纪90年代的科学家和药物开发者

    们，有了一些可以和上帝讨价还价的资本。

    贯穿整个20世纪的生物学革命以前所未有的深度和广度揭示着人类身体

    里的那些本属于上帝独有的奥秘。我们开始知道，人类的大脑到底是怎

    么控制食欲、又是怎么失去了对食欲的控制的。各种成功或失败的减肥

    药物，又是怎么样发挥抑制食欲的功能的。于是在芬芬惨败的时候，科

    学家们其实已经大致知道，芬弗拉明是通过操纵大脑中一种名为5-羟色

    胺的神经信号分子发挥食欲控制功效的。5-羟色胺是动物大脑中一种非

    常重要的神经信使，它在某些神经元里被合成和释放出来，随后在大脑中准确地定位到另外一群神经元表面，通过其表面的受体蛋白质分子调

    节这些神经元的活动，从而影响人类的许多高级神经活动，诸如情绪、睡眠和性行为。另外，现在市场上大多数抗抑郁药物，也是通过5-羟色

    胺系统发挥作用的。

    而芬弗拉明之所以能够抑制食欲，是因为它能够激活一个特殊的5-羟色

    胺受体蛋白(名为5HT 2C

    R)。忘了芬弗拉明吧，现在有了5HT2CR，我

    们就可以直接去寻找激活5-羟色胺信号的减肥物质了。

    知道了这些信息，失去了芬弗拉明和芬芬就不是减肥药的末日了。化学

    家们可以在实验室里合成和检验成千上万的新化合物，只要它保证对

    5HT2CR受体蛋白的激活和对人体的安全性，新的减肥药物就能在芬弗

    拉明和芬芬的灰烬上凤凰涅槃了。这样的方法可以摆脱对安非他明或者

    芬弗拉明原始化学结构的依赖，要比在大量的试错中盲目寻找新的药物

    要省力和直接得多。

    2012年，饱受安非他明和芬芬的黑历史折磨的美国食品和药品管理局，终于在极端审慎的反复评估后，历史性地批准了一个全新的减肥药

    (Belviq，通用名氯卡色林lorcaserin)。氯卡色林是美国食品和药品管

    理局自1998年之后批准上市的第一种减肥新药。足见在经历各种减肥药

    副作用的风波后，美国的监管机构变得何等小心和谨慎。

    从化学结构上看(图2-6)，氯卡色林与安非他明和芬弗拉明相似程度

    并不高。但是在人脑的最深处，在控制食欲的那些神经细胞和神经网络

    里，这几种分子发挥功能的原理是非常接近的：都是通过(直接或者间

    接地)激活5-羟色胺信号，特别是激活其受体分子5HT 2C

    R，起到抑制食

    欲的功能。图2-6 氯卡色林的化学结构

    这段从麻黄碱到氯卡色林，历经数十年波折却也谈不上功德圆满的故

    事，是一个生物学基础研究和药物开发相互支持的绝佳案例。

    药物开发和牟利的动力驱使了从麻黄碱到安非他明再到芬弗拉明的药物

    演化；而芬弗拉明的作用机制提示了5-羟色胺系统在食欲控制中的重要

    作用，这一基础生物学的发展又反过来帮助我们开发了更新的减肥药物

    氯卡色林。如今，全世界仍有大量的实验室在深入研究5-羟色胺系统和

    其他的神经信号系统如何精细调控了我们的胃口。因此沿着历史演进的

    逻辑，我们可以乐观地想象，未来会有更多的药物能帮助我们更好地控

    制食欲，控制体重，带着亿万年进化赐给我们的好胃口，更快乐地生

    活。

    4.有点尴尬的减肥胶囊

    在一个多世纪的时间里，麻黄碱到氯卡色林的故事起起落落，牵动着全

    世界胖子们的心弦。相比而言下一个故事的主角就没有那么起眼了。

    不光不起眼，甚至说起来还有点尴尬呢。我们知道，为了减轻体重，除了减少摄入食物的总能量水平(这是氯卡

    色林的专长)之外，还可以试图减少身体对能量的吸收能力。换句话

    说，“吃货”们不需要刻意限制自己的好胃口了，我们如果能想出一个办

    法让吃进肚子的食物不怎么被消化和吸收，应该也能起到减少身体能量

    摄入、降低体重的效果。

    本故事的主角就是这么一种药物。它的名字叫奥利司他(orlistat)。它

    能够通过抑制我们身体对营养物质的吸收从而起到减肥效果。而它发挥

    功能的地方是——小肠。

    大家可能都知道，食物中的营养物质分子，例如淀粉、脂肪、蛋白质，大多数情况下并不能被小肠直接吸收。这其实也解释了为啥吃牛肉不会

    让你变成牛，吃蔬菜脸不会绿，吃转基因食品不会让你也转基因。比如

    说，淀粉是由许多个葡萄糖分子连结而成的大块头聚合物，而它在消化

    吸收过程中会被特定的人体消化机器——例如淀粉酶——切割成单个的

    葡萄糖分子，再通过小肠肠壁细胞运输进入人体内。蛋白质呢，则是由

    20种天然氨基酸按照特定顺序连结而成的聚合物，它需要在消化吸收过

    程中被分解成为单个氨基酸，或两三个氨基酸形成的小化合物，再被运

    输进入小肠细胞。这些被分解成为基本单元的糖和氨基酸分子进入人体

    细胞后，再在不同的组织和器官里被重新组装成为完整的生物大分子，成为我们身体的有机组成部分。

    而脂肪的命运也差不多：食物中的脂肪分子主要是一种名为三酰甘油的

    物质。这类物质的化学结构有点像个三叉戟：一个甘油小分子上面拖着

    三条长长的脂肪酸链。在小肠里，三酰甘油也同样需要首先被脂肪酶切

    割分解，变成单个的脂肪酸分子和甘油分子，才能进入小肠细胞内。进

    入人体的脂肪酸和甘油之后可以再被重新组装成三酰甘油，并运往身体

    各处储藏和使用。

    营养物质的吸收利用

    在绝大多数情况下，来自食物的营养物质都要经历一个大分子→小分子

    →大分子的变化过程，才能被人体消化和吸收，成为人体的有机组成部

    分。营养物质的吸收利用

    因此，如果需要减少身体对能量的吸收，一个显而易见的办法就是破坏

    掉负责消化营养物质的酶：淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等。这样一来，食

    物中的营养物质就不能被消化分解，自然也就不能进入人体了。而奥利

    司他正是消化系统中脂肪酶的抑制剂。

    服用奥利司他阻止了脂肪酶的工作，也就因此阻止了脂肪的分解和吸

    收。临床试验中，奥利司他能够减少30%左右的脂肪吸收，能让30%～

    50%的肥胖者减轻5%的体重。效果谈不上惊世骇俗，不过考虑到奥利司他相当不错的安全性，也算是为胖子们提供了一个平易近人的药物选

    择。1998年，这个药物通过了临床试验的检验，开始在世界各地进入医

    疗应用，并曾经达到过每年上亿美元的销售额。事实上，在美国和欧洲

    市场，奥利司他还是唯一一种可以非处方购买的减肥药物。

    可是为什么说它有点尴尬呢？

    说起来好玩。因为奥利司他能有效阻止脂肪分子的分解，因此服用奥利

    司他的患者的粪便总是油腻腻的。甚至有时候油腻的大便会无法控制地

    排出，弄得内裤上屎迹斑斑。因此在不少新闻报道和患者自述里，提起

    这个让人又爱又恨的减肥药总会有点心情复杂。

    不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴

    尬的药物背后，需要多少科学研究的支持。我们需要清楚解析人体的整

    个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要

    知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。

    这些背景知识可不是从石头里蹦出来的，一代代科研工作者默默的努力

    才让我们对自己的身体有了多一点、再多一点的了解。

    而即便单看奥利司他本身的具体开发工作也意味深长。

    奥利司他的工作原理其实并不难理解。和三酰甘油分子一样，奥利司他

    也有一条长长的脂肪链尾巴(图2-7)。因此从某种程度上，奥利司他

    可以“迷惑”肠道里的脂肪酶，让它们误以为奥利司他其实就是天然的脂

    肪分子，从而结合上来准备一段一段切断分解。但是和脂肪分子不同的

    是，人工合成的奥利司他却完全不能够被脂肪酶切割，所以就像《射雕

    英雄传》中周伯通给鲨鱼嘴巴里顶的那根木棍一样，脂肪酶就只能大张

    着嘴巴再也下不了口。这样一来，脂肪酶就没有办法脱身去分解切割其

    他的天然脂肪分子了。图2-7 奥利司他的化学结构。注意它长长的碳氢尾巴

    但是如果时光倒转，让我们重走一次奥利司他的发现历程，事情就没有

    想象中那么顺理成章了。即便我们就是打定主意要“设计”一种模拟脂肪

    分子的药物，可以尝试的化学结构也有成千上万啊。我们怎么知道其中

    哪一种又高效、又稳定、又安全呢？

    当时的药物开发者们的思路不是根据脂肪酶的特性去“设计”药物，而是

    从大量的候选分子中“筛选”药物。

    1987年，瑞士罗氏制药的科学家们希望能找到一个强效抑制脂肪酶的药

    物，这种药物，就像我们介绍的那样，有可能能够降低脂肪的消化吸

    收，从而治疗肥胖症。他们首先筛选了来自全世界各地的微生物(细

    菌、真菌、放线菌)，发现了有两种放线菌的分泌物能够非常有效地抑

    制脂肪酶的活性。他们再接再厉，把这两种放线菌养了成百上千升，将

    培养液收集起来以后一步步地分离纯化，在实验记录中，罗氏公司的科

    学家们从41千克的放线菌菌丝中，最终纯化出1.77克尼泊司他汀

    (lipstatin)小分子，这是奥利司他的最初来源。肥胖的苦恼李可绘……不少新闻报道和患者自述里，提起这个让人又爱又恨的减肥药

    总会有点心情复杂。不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起

    来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学研究的支

    持。我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物

    质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋

    白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。这些背景知识可不是从石

    头里蹦出来的，一代代科研工作者默默地努力才让我们对自己的身

    体有了多一点、再多一点的了解。

    所以这种有点儿“尴尬”的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从

    大方面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体

    对能量的吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化

    系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发

    现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空

    中楼阁。

    罗氏公司

    这家成立于1896年、总部位于瑞士巴塞尔的公司在制药和临床诊断领域

    均具有无可撼动的业界领先地位。2014年全公司有接近十万名雇员，总

    销售额达到480亿美元。严格说起来，奥利司他仅仅是这家巨无霸公司

    的牛刀小试而已。罗氏公司的明星药物包括治疗乳腺癌和结直肠癌的希

    罗达(Xeloda，通用名卡培他滨capecitabine)、治疗乳腺癌的赫赛汀

    (Heceptin，通用名曲妥珠单抗trastuzumab)、治疗流感的达菲

    (Tamiflu，通用名奥司他韦oseltamivir)等。罗氏公司总部和罗氏公司的logo

    尼泊司他汀有相当不错的脂肪酶抑制能力。科学家们随后纯化出这个分

    子并解析了它的化学结构，这才立刻注意到它的长尾巴结构，并意识到

    它很可能是通过结合脂肪酶发挥抑制功能的。

    但是有一个问题限制了尼泊司他汀的药用价值：这个分子在提纯后很容

    易分解，这样就没办法做成药片或者胶囊销售到世界各地了。好在罗氏

    的科学家们再接再厉，通过对尼泊司他汀化学结构的简单修改得到了效

    用类似、但是稳定得多的奥利司他。

    所以这种有点儿“尴尬”的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大方

    面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的

    吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发现，药物开发者们想

    要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。

    而从技术层面讲呢，这么个不起眼的减肥药，代表的几乎是小分子制药

    行业的行业标准和最高水平!为了开发某种药物，首先找到我们希望人

    为激活或抑制的特定蛋白质分子(又叫做“靶点”，这里的靶点就是脂肪

    酶)；之后再尽可能地试验成千上万的候选小分子化合物，从中找到能

    够有效激活或抑制靶点蛋白的小分子(尼泊司他汀)；最后再结合我们

    对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直至得到在人体中安全有效的药物(奥利司他)。

    这一套流程直到今天仍然在世界各地的药物公司中昼夜不停地运转着，继续为我们带来新的药物，对抗从感冒到癌症的许多疾病。

    5.燃烧吧，棕色脂肪!

    好了，上面的两个故事，一个针对的是食物摄入，一个针对的是营养的

    吸收，严格来说都是通过减少能量的摄入来实现减肥的。不过请别忘

    了，我们还有一个减肥的可能思路没有好好探索呢：增强新陈代谢中的

    消耗。

    顺便说一句，这也是我觉得最有前途的一个减肥药物的发展方向。

    前面我们讲到的所有减肥药物，再加上严格的节食和运动，能让患者有

    3%～5%的减重就已经是挺了不得了。这个难以令人满意的数字背后的

    原因还是在于，吃东西、大量地吃、吃好吃的东西乃是“吃货”们根深蒂

    固的本能行为。单纯在能量摄入这个角度做文章，很难靠一两种药物彻

    底压制这种根深蒂固的“吃货”本能，很容易就让人进入“不吃”→“饥

    饿”→“大量进食”死循环模式，那么肥胖症患者最怕听到的词儿“体重反

    弹”，也就难以避免。

    而“增加新陈代谢中的能量消耗”，听起来似乎就不太会有这么一种“硬

    约束”了。我们可以参考一下体力活动中的能量消耗，一个高强度训练

    的运动员每天消耗的能量数倍乃至十数倍于一个每天长时间伏案工作的

    人。以此类推，人体的基础新陈代谢活动如果可以显著增强，那么减肥

    效果应该是立竿见影的。

    不过必须实现澄清，新陈代谢活动所消耗的能量，主要是用来维持体

    温，促进血液循环、帮助组织生长和修复、实现各种细胞的基本功能，例如合成新的蛋白质、降解坏掉的蛋白、运输各种营养和能量分子等。

    这里面的大多数过程都时时刻刻被无比精确地调节着，稍微偏离正轨都

    是要出大乱子的。比如要是猛一下子提高了体温，破坏了大脑温度控制

    中枢的正常功能，那么可能后果就是难以抑制的高烧；要是不小心促进

    了细胞分裂，可能后果就是疯狂的细胞增殖和癌症；不小心加速了血液

    循环，那我们的小心脏能不能承受得了也是个问题。

    所以如果真的希望通过促进新陈代谢活动消耗多余的能量，我们也不能

    找这些受精密调控、有着重要生理功能的地方入手。不过所幸，人体里似乎还是有种东西是相对安全的：它看起来唯一的功能就是进行高强度

    的新陈代谢、消耗能量。

    这种东西叫做棕色脂肪。

    棕色脂肪是相对我们上文中反复涉及的白色脂肪而言的。白色脂肪组织

    就是我们常说的“肥肉”。一个健康的成年人大约有十几千克的白色脂肪

    组织。它们最主要的功能就是储存大量的脂肪分子，为身体储备紧急状

    态下所需的能量。当然在瘦素的故事里，大家也能看到，白色脂肪并不

    仅仅是惰性的、无用的甚至是有害的赘肉，它能够通过分泌包括瘦素在

    内的各种信号分子，积极地参与身体的代谢中去。

    而相比白色脂肪细胞，棕色脂肪细胞无论从发育来源、细胞形态还是生

    理功能上都有本质的差异。它的内部大量囤积了一种叫做线粒体的细胞

    机器。这种细胞机器带有大量的铁离子，从而让棕色脂肪呈现出深棕的

    色泽。既然名字里还是有脂肪二字，这些棕色脂肪细胞里当然也有富含

    脂肪分子的脂滴(只不过要小一些、多一些)。但是特别有趣的是，和

    白色脂肪的功能恰恰相反，棕色脂肪的功能不是存储脂肪，而是燃烧和

    消耗脂肪!(图2-8)图2-8 电子显微镜下的棕色脂肪细胞。细胞内那个很大的圆形结构是细胞核(N)，那些较小的、内部均一的结构是小脂滴(L)，而数量众多的、内部呈现片层结构的圆球就是

    线粒体(M)。可以看得出，棕色脂肪细胞几乎都被线粒体占据了。线粒体是我们身体细胞的能量工厂，能够通过生化反应产生能量分子三磷酸腺苷，从而为细胞内的各种新陈代

    谢活动供能，与此同时也会产生部分无法再利用的热量。然而在棕色脂肪细胞中，线粒体活动不产生三磷酸腺苷，所有的能量都全力以赴地用来生产热量——这个原本的线粒体工

    厂的副产品

    早在20世纪初，科学家们就已经在各种各样的哺乳动物体内发现了这种

    深颜色的脂肪组织，并且证明了这种组织的功能就是为身体产热：在寒

    冷的环境里，棕色脂肪细胞疯狂工作，将大量的脂肪分子投入线粒体中

    的化学反应炉，燃烧脂肪产生热量。但人类身体里是否存在棕色脂肪，以及这些组织对人体有什么用处，一直以来我们却不太清楚。直到1972

    年，爱尔兰科学家朱丽叶·西顿(Juliet Heaton)才利用人类尸体标本，仔细观察了人类棕色脂肪的分布和数量。她展示了强有力的证据说明，人类尸体中也存在着类似的棕色脂肪。她特别注意到，新生婴儿体内广

    泛分布着棕色脂肪组织，其功能可能是为体温调节功能尚不完善的婴儿供暖，这大概是传说中婴儿不怕冷的科学依据——爸爸妈妈们确实不需

    要给宝宝们裹太多的衣服，他们都是自带产热功能的!(图2-9)

    图2-9 婴儿体内棕色脂肪组织的分布

    到了2009年，三个实验室同时发表论文，利用新型成像技术——PET-

    CT(正电子发射计算机断层扫描)——在健康的成年人体内实时检测

    到了棕色脂肪的活动。活着的成年人身体里是否存在棕色脂肪的问题才

    就此一锤定音。(图2-10)图2-10 PET-CT成像下，成年人体内的棕色脂肪。左图为16摄氏度的环境温度，右图为25摄氏度的环境温度。可以看出，低温显著激活了棕色脂肪

    可千万不要小看了成年人体内区区几十克棕色脂肪。全力以赴工作的时

    候，每千克棕色脂肪的燃烧功率高达500瓦，可以和家里用的微波炉相

    媲美。根据计算，成年人体内这么区区50克棕色脂肪如果保持高效工

    作，一年可以消耗掉多达4千克的白色脂肪!

    人体棕色脂肪被最终确认之后，大量的研究立刻如火如荼地开展起来。

    人们试图从各个角度理解棕色脂肪，希望知道它们是怎么产生的，怎么

    死亡消失的，是如何被寒冷的气温所激活的，是怎么产热的，又是如何

    消耗脂肪的……这些研究的路径千差万别，但目的却相当单纯：找到一

    个办法增加或者激活人体中的棕色脂肪，让棕色脂肪帮助我们燃烧更多

    的能量，消耗身体里多余的赘肉。

    那么怎么才能让“棕色脂肪”知道它得开始工作，要开始燃烧了呢？我们

    可以从外界刺激开始研究。早在棕色脂肪被发现之初，人们就意识到寒

    冷的环境能够快速启动棕色脂肪的产热功能。几年前，日本和澳大利亚

    的科学家们甚至拿活人做了实验，发现把人关在寒冷的房间里，每天几

    个钟头，确实可以有效地激活棕色脂肪的活动。

    这背后的机制是什么呢？要知道，包括人在内的哺乳动物都是恒温动物。只要动物不被冻死或者冷得快要冻死，体温总是恒定在一个范围

    内，是很难被环境温度所改变的。那么深藏在动物身体“里面”的棕色脂

    肪组织，又是怎么知道现在“外面”很寒冷呢？

    很快大家发现，在显微镜下的棕色脂肪组织切片上总是连着一些神经细

    胞的末梢，后来大家知道这些神经末梢属于身体的交感神经系统。这样

    一来问题就基本清楚了，当环境温度下降时，位于皮肤深层的感觉神经

    首先感觉到了寒冷，之后利用神经信号将这一信息传导给了大脑深处位

    于下丘脑的温度调节中枢，从而让大脑“感觉”到了寒冷。之后，这一中

    枢再继续将温度信息传递给了交感神经系统，从而间接地把体感温

    度“通知”了棕色脂肪：外面冰天雪地的，你可以开始工作供暖了。

    这些信息提示我们，如果我们能够发明一种药物，模拟交感神经系统

    的“通知”信号，就能够直接激活棕色脂肪，这样一来人就不需要忍受严

    寒也可以燃烧脂肪了。而更妙的是，交感神经系统的“通知”信号其实人

    们早就知道了——就是两种小分子化学物质：肾上腺素和去甲肾上腺

    素。与此相对应的，在棕色脂肪细胞的表面富集着一种特殊的肾上腺素

    受体蛋白(简称β3-AR)。因此理论上说，只要能发明一种药物，特异

    性地激活这种特殊的肾上腺素受体蛋白，应该就能够模拟寒冷“信号”，让人体燃烧脂肪了。

    2015年1月，美国哈佛医学院的科学家们证明，一种名为米拉贝隆

    (mirabegron)的药物能够显著激活健康人体内棕色脂肪的活动。服用

    米拉贝隆之后，每个健康男性每天平均多消耗了两百多卡的能量。这其

    实是一个不错的开端，预示着未来也许我们可以设计更好的药物，更有

    效、更安全地激活我们身体里的棕色脂肪，提高身体的新陈代谢活动，从而燃烧脂肪，降低体重。

    当然，科学家们挑了米拉贝隆这个药来做实验可不是单纯的误打误撞。

    米拉贝隆其实是2012年上市的一种药物，用于治疗膀胱过度活动症(也

    就是俗称的尿频和尿失禁)。更重要的是，它本身就是一个肾上腺素受

    体β3-AR的特异性激活剂!

    老药新用

    米拉贝隆治疗肥胖症的研究，是老药新用的又一个精彩案例。在医学史

    上，有许多经典药物被不断地发掘出全新的临床用途。比如上市超过百

    年的阿司匹林，原初用途是止痛退烧。但在临床使用中逐渐发现其也有很好的抑制血小板凝集、预防血栓和心肌梗死的效用。特别是在20世纪

    70—80年代，人们逐渐开始理解阿司匹林是通过抑制前列腺素生成，实

    现止痛退烧和预防血栓的双重功能的。因此在20世纪末，阿司匹林的这

    一全新用途正式进入了药品说明书和各国的临床指南。沙利度胺

    (thalidomide)是另一个老药新用的经典案例。这种药物在20世纪50年

    代曾作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，其副作用导致孕妇流

    产率和畸形胎儿数量大幅上升(畸形婴儿往往上肢短小，被称为海豹

    肢)，从而很快被勒令退市。但是近年来发现沙利度胺对红斑狼疮和某

    些癌症有很好的治疗效果，这种曾经千夫所指的药物又一次焕发了新生

    命。值得指出的是，老药新用的基础往往是人们对于疾病发病机制和药

    物作用机制的更深理解，当然很多时候也需要一点点好运气。

    说起来有趣，名叫β3-AR的肾上腺素受体除了在棕色脂肪细胞里大量存

    在之外，也富集在控制膀胱活动的肌肉里，并且参与调节了膀胱的收缩

    和舒张。换句话说，控制棕色脂肪燃烧和调节膀胱活动的“信号”恰巧是

    同一个。这个巧合被好眼光的科学家们移花接木到肥胖症的治疗里来

    了。米拉贝隆本身也许并不能直接被用来当做肥胖症药物(我们必须考

    虑到它调节排尿活动的“副”作用)。但是米拉贝隆的“意外”疗效，至少

    说明通过肾上腺素系统来模拟寒冷“信号”，促进棕色脂肪的燃烧，从而

    提高人体的新陈代谢活动，是一种值得探索的减肥新途径。

    那么其他途径呢？我们能不能用药物模拟棕色脂肪细胞的诞生环境，让

    机体生成更多的棕色脂肪细胞？我们能不能促进白色脂肪向棕色脂肪转

    变？或者阻止它们的衰老和死亡？甚至，能不能干脆在试管里人工催生

    更多的脂肪细胞，再通过外科手术直接为人体移植更多的棕色脂肪？至

    少，米拉贝隆的故事给了我们不少信心，让我们相信，这些方法也许能

    够在不久的未来带给我们更好的减肥药物。

    从两只不知道为什么那么胖的小老鼠到瘦素分子的发现，从麻黄汤到减

    肥药氯卡色林，从存储能量的白色脂肪到燃烧能量的棕色脂肪……从这

    些故事里，我相信你们能看到科学发现步步前行的坚实足迹。我相信，关于我们身体里的脂肪，还有更多的秘密等待着发掘和探索。

    而这些仍在迷雾之中、却终有一天会被人类智慧所照亮的奥秘，也一定

    会帮助我们更好地了解自己的身体，更好地照顾自己的身体。第三章 血管里的脂肪

    如果有过量的脂肪堆积在我们的肚子上或者胳膊腿上，我们会立刻意识

    到，太胖了，要开始注意自己的饮食和运动了。但是过量的脂肪也会积

    累在我们看不见的地方，比如我们的血管里，从而导致一种沉默的疾病

    ——高血脂。血管中过量的脂肪堆积会导致动脉粥样硬化(图3-1)，从而诱发包括组织缺血、心脏病和脑卒中在内的各种心脑血管疾病。这

    是一种让你根本无从察觉、只能利用实验室检验技术加以识别的疾病；

    这也是一种可以在长达几十年的时间里悄无声息、却也可以在几分钟内

    带来永久性的伤痛乃至死亡的疾病。在这一章里，让我们聊聊血管里的

    脂肪，聊聊这些脂肪的由来和危害，聊聊那些能够有效治疗高脂血症的

    药物，也聊聊这些知识背后的科学家和他们的传奇故事。

    图3-1 显微镜下发生动脉粥样硬化的血管。图片当中白色的空腔就是血管，可以清晰地看到，血管内壁左侧出现了巨大的血管斑块，这种斑块的形成是血管里脂肪水平过高的直

    接结果。这种由脂肪分子、免疫细胞和肌肉细胞组成的复杂组织，可以在数十年的时间里缓慢地堆积增大，进而影响到血管壁的弹性(这也是“动脉硬化”一词的由来)和血管的供

    血能力。而血管斑块如果突然移动或破裂，则可能产生危及生命的心脏病和脑卒中一｜胆固醇的前世今生

    1.沉默的杀手高血脂

    在上一个章节里，我们已经聊过了肥胖症——一种与现代生活方式如影

    随形的疾病。而在工业革命对人类健康的全方位挑战中，我们面临的绝

    不仅仅只是肥胖这一个问题。

    大家大概都对“高血脂”这个名词不陌生。这种没有什么明显临床症状、大多数时候只能依靠各种实验室检验技术才能确定的疾病，已经伴随着

    中国工业化的进程慢慢从王谢堂前走向寻常百姓，从中心城市走向集镇

    农村，从高冷的医学名词变成了大众流行语。而更值得警惕的是，历史

    的经验告诉我们，高血脂及其可能导致的诸如动脉硬化、心脏病、脑卒

    中等各种心脑血管疾病，将会宿命般长期而深刻地影响每个普通中国人

    的生活。

    作为后发展的工业国，我们可以借鉴美国的经验。

    如果跨越百年光阴，比较美国1900年和2010年之间疾病版图的变迁，我

    们会发现许多深刻的变化，它们或许会帮助我们预测中国人未来将要面

    对的健康挑战。

    透过美国的数据我们可以看到，一个多世纪前人们束手无策的许多致命

    疾病，已经被成功地封印在实验室或教科书里。肺结核的病死率从每10

    万人接近200人降低到不到1人；消化道感染的每10万人病死率也从上百

    人降低到寥寥几人。总体而言，在20世纪初的美国，感染性疾病是第一

    大死因，接近一半的死亡要归咎于感染性疾病。而到今天，多谢抗生素

    和各种疫苗的发明、社会公共卫生系统的发展和社会动员力量的增强，仅有不到3%的死者可归咎于感染性疾病。

    而与之形成鲜明对比的是，百年间死于心脑血管疾病的人数始终在缓慢

    上升，从每10万人中不到150人上升至约200人。这一比例甚至超越了癌

    症，成为当代美国当之无愧的疾病之王。

    当然，我们必须承认，心脑血管疾病版图扩张的首要原因其实是人均寿

    命的延长。换句话说，是科学、临床医学和社会组织力量的进化，使得

    许多可能在一百年前会因为感染性疾病和意外事故早逝的人，今天可以安全地活到罹患心脑血管疾病的年纪——对于早逝的人们来说，心脑血

    管疾病反而是一种奢侈品。但是这个变化本身就雄辩地说明，随着社会

    发展程度的提高，未来的中国人也极有可能像今天的美国人一样，面临

    着心脑血管疾病的长期挑战和困扰。

    事实上，中国卫生部的数据也清楚显示，出现高血脂问题的中国人可能

    已经超过一亿人，发病率已经在迅速逼近发达国家的水平。而高血脂引

    发的心脑血管疾病，也已经成为威胁现代中国人健康和生命的头号杀

    手。

    在这些疾病的阴影下，许多生于困难年代的中国人在终于庆幸可以不再

    挨饿、不再需要为明天一家老小的口粮担忧之后没多久，就不得不开始

    面对一个严酷的现实：吃饱肚子，真的只是走向健康生活的第一步而

    已。他们不得不开始艰难地改变着自己形成于饥饿年代的顽固生活习

    惯，时刻提醒自己少吃主食、少吃油腻、减少糖盐摄入、控制饮食总

    量、增加规律的体育运动，而这一切都并不容易。别忘了，我们的“吃

    货”身体，本来就是为食物短缺的环境准备的!在进化历史的绝大多数

    时间，贪吃多吃这样的“吃货”本能，不光不是缺陷，反而是动物生存和

    繁衍的巨大优势。

    其实，这些年来在报纸上、网络上、微信上流传的各种各样的健康生

    活“偏方”“秘诀”“小窍门”恰如其分地反映了中国人的集体焦虑：面对医

    生和各路专家口中的生涩医学名词，面对这些近乎颠覆价值观的健康生

    活习惯，我该相信什么？我该怎么办？有没有简单的、能让我听得懂记

    得住的方法，能够一劳永逸的解决困扰我健康的问题？

    遗憾的是，至少到今天为止，科学家们和医生们对这些问题并没有得到

    芝麻开门式的、通俗易记、一劳永逸，而且费用低廉的解决方案。从某

    种程度上，这也更进一步加重了我们对自身健康的集体焦虑，并助长了

    各种似是而非甚至是谋财害命的信息的扩散。

    于是，我想和大家好好聊聊这些疾病背后的科学。到底什么是高血脂？

    为什么高血脂如此危险？面对五花八门的防病治病“窍门”“秘方”，我们

    怎样才能擦亮眼睛？图3-2 高血脂患者的血液样品。可以看到，稍加沉淀后，大量密度较低的黄色脂肪漂浮在红色血浆的上方

    我们通常所说的高血脂，学名叫做高脂血症。如果说我们之前聊过的肥

    胖症可以理解成是脂肪在身体各个器官过度堆积导致的疾病，那么高血

    脂就是我们的血管中脂肪含量过高所产生的疾病(图3-2)。绝大多数

    高脂血症患者的发病与其后天生活环境有密切的关系。实际上，两种由

    过量脂肪导致的疾病——肥胖症和高血脂——之间还有着密切的联系。

    大量的流行病学分析告诉我们，肥胖症和高血脂往往如影随形同时出

    现：体重超重的人更容易出现高血脂，而高血脂人群出现肥胖症的概率

    也更高。

    血液中脂肪过多，会有什么后果呢？

    可以想象一下携带了泥沙的河水。就像泥沙能够迟滞河水的流动、能够

    淤积在河床的底部，血管中流动的脂肪也会减慢血液在血管中的流动速

    度，而血液中的脂肪颗粒也会在血管壁上逐渐聚集和沉淀，阻碍血液的

    顺畅流通。如果脂肪沉淀仅仅是偶然出现的，我们身体的免疫细胞会准

    确地定位到这些沉淀，并通过细胞的吞噬作用清理掉它们。然而如果血

    管中长期、过量地出现脂肪沉积，我们的免疫系统就力所不逮了。更要

    命的是，当沉积的脂肪颗粒远远超过了免疫细胞的处理速度时，前来清

    理的免疫细胞会大量破裂死亡，残存的免疫细胞碎片反而会起到固定脂

    肪颗粒的作用。如此滚雪球般的后果就是，围绕脂肪颗粒逐渐积累起了

    柔软而坚韧的蛋白质网络，甚至还包裹上了一层厚厚的肌肉细胞，就像

    血管内生了老茧一样将血管逐渐变得狭窄闭塞。与此同时，为了适应逐

    渐变得狭窄和拥挤的血管，血管壁的肌肉会不断地扩张，让血浆和各种

    血液细胞能够顺利通过。一方面生了厚厚的老茧，一方面又被拼命地扩

    张绷紧，双管齐下的后果就是血管壁的“弹性”变得很差，一种名为“动

    脉粥样硬化”的疾病就此产生了。

    这是高血脂的第一个直接后果。

    高血脂是沉默的杀手。血管斑块的形成往往需要几年甚至几十年的时

    间，它们会在青少年时期就开始形成，但是可能人过中年才会开始逐渐

    引发各种能够为人所察觉的临床症状。结构较为稳定的血管斑块会长期

    影响人体的局部血液循环，造成供血不足和相应组织缺血。而那些不太

    稳定的血管斑块就更加凶险：它们一旦破损，斑块内大量的内容物(主

    要是脂肪分子、蛋白质等)就会泄漏出来，引发血小板的聚集和凝结，在极短的时间里形成血栓，阻塞血液的流通。

    我们知道，直径仅有几微米的血管为我们的全身组织持续地运输着氧气

    和养料。因此一个肉眼不可见的微小血栓就可以彻底阻塞整条血管，在

    数分钟内彻底杀死相邻的组织和细胞。如果为心脏供血的冠状动脉出现

    了粥样硬化和血栓，将会诱发臭名昭著的冠心病——这种疾病在全世界

    每年杀死超过七百万人。而如果为脑部供血的血管出现阻塞，其后果就

    是每年在全世界带走超过六百万条生命的脑卒中。

    更要命的是，从血脂异常升高到动脉粥样硬化，再到出现真正的血管阻

    塞和各种心脑血管疾病，其周期可能长达几年甚至几十年。在很多时

    候，在冠心病或脑卒中出现、带走我们的健康和生命之前一秒，我们都

    还完全没有感觉到自己的身体里隐藏着数不清的、肉眼难以察觉的隐形

    杀手。

    不过，我们并没有必要悲观绝望。就像每个硬币都有两面，仿佛在为人

    类过去几个世纪的工业化成就高唱挽歌的“富贵病”“现代病”高血脂，其

    实从某种程度上也能折射出生物医学研究和制药工业的光辉成就。

    在超过半个世纪的不懈努力之后，我们对脂肪分子在身体内的整部生命

    史都了如指掌。我们知道食物中的脂肪如何被消化系统分解吸收，知道

    它们如何被运输到身体各个器官进行处理、存储和利用，我们也知道身

    体里储藏的脂肪分子如何被合成和降解。大规模流行病学的研究为我们

    清晰描绘了高血脂的风险因素，帮助我们更好地规划自己的生活方式。

    而与之相呼应的，种类繁多的降血脂药物在过去数十年的临床实践中，在降低血脂、预防和治疗各种心脑血管疾病方面取得了令人骄傲的成

    就。而随着科学研究的深入，更新更有效的高血脂治疗药物也已经呼之

    欲出。

    围绕高血脂这个沉默的杀手，人类在认识自身奥秘和改善自身健康的道

    路上走出一条漂亮的螺旋上升曲线。

    就让我们讲讲这背后的科学故事吧。

    2.双面胆固醇

    既然在说高血脂，故事的主角当然就是血管里的脂肪了。首先得澄清一个常见的误解。我们血管里的脂肪分子可不是简简单单的

    就那么溶解在血液里然后流向全身的。有点生活经验的人都知道油水不

    相容，高度疏水性的脂肪分子是不能溶解在血液里的。再加上脂肪的密

    度要明显低于水，因此真要是把脂肪分子简单地加到血液里，流不了多

    久脂肪就会分层并且漂浮在血液上方，像是一杯开水上漂浮的一层油。

    因此在人体里，脂肪分子的运输是通过一种叫做“载脂蛋

    白”(lipoprotein)的交通工具实现的。载脂蛋白就像是血液中运载脂肪

    的潜水艇。潜水艇的外观是直径几十纳米的小圆球，潜水艇的外壳是蛋

    白质分子和磷脂分子聚合而成的，而每艘潜水艇的内部可以装载大约几

    千个脂肪分子。借用这种微型交通工具，脂肪分子可以方便快捷地穿行

    在身体的各个器官之间。

    载脂蛋白——血液里的微型潜水艇

    就像它的名字所提示，载脂蛋白就是运载脂肪穿行在血液中的交通工

    具。载脂蛋白从大到小，可以粗略分为直径上百纳米的乳糜微粒

    (chylomicron)，直径30～80纳米的极低密度脂蛋白(very-low-density

    lipoproteins, VLDL)、直径25～50纳米的中间密度脂蛋白

    (intermediate-density lipoproteins, IDL)、直径18～28纳米的低密度脂

    蛋白(low-density lipoproteins, LDL)和直径5～15纳米的高密度脂蛋白

    (high-density lipoproteins, HDL)。为什么直径越大密度越低？原因也

    很简单：直径越大的脂蛋白能装载的脂肪分子越多，而脂肪分子的密度

    是要小于水的。在这几类脂蛋白里，极低密度脂蛋白主要是用来装载三

    酰甘油的，它帮助把肝脏合成的三酰甘油运输到脂肪组织存储起来。而

    低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的主要乘客则是另一种脂肪分子胆固醇。

    值得注意的是，几类脂蛋白之间可以快速地相互转换。比如极低密度脂

    蛋白在三酰甘油乘客离开之后，就会变成低密度脂蛋白重新回到肝脏，接送新的乘客。而高密度脂蛋白可以在血管里“检漏”从低密度脂蛋白那

    里掉队的胆固醇乘客。顺便说一句，当我们在讲血液里的脂肪的时候，我们大多数时候说的其实是所有被载脂蛋白所装载的脂肪分子。

    载脂蛋白潜水艇的乘客，主要是两种脂肪分子：三酰甘油和胆固醇。在

    上一章肥胖症的故事里我们已经讲到过三酰甘油，这种长相有点像三叉

    戟的脂肪分子是人体最重要的能量储备。正常情况下，每位成年人身体

    里都会储存几千克乃至十几千克的三酰甘油。因此三酰甘油的运输是顺

    理成章的事情：这种能量分子时而需要被运送到脂肪细胞里存储起来，时而需要离开脂肪细胞、为身体各个器官提供能量。而这个胆固醇又是干什么的呢？它为什么也要一刻不停地穿行在血管里

    呢？

    载脂蛋白图

    这个话题说起来，带着点历史的奇妙转折。

    在今天的生活里，胆固醇这个词甚至天然的就带有某种贬义色彩。说到

    胆固醇，人们普遍关心的话题主要是胆固醇为什么太高、胆固醇高了怎

    么办、吃什么可以降低胆固醇，换句话说，胆固醇似乎是一种人们希望

    避免的坏东西。(图3-3)图3-3 胆固醇的化学结构式：既是生命所必需，又是健康的杀手

    然而有趣的是，在百年前的欧洲大陆，人们的主流认知居然正好相反。

    那个时候，人们已经知道胆固醇是我们身体的重要组成部分，是人体维

    持良好功能的关键要素之一。于是科学家和医生们建议，保持一定量的

    胆固醇摄取对身体健康非常重要。如果你是一个素食主义者(注意：植

    物中胆固醇含量很低)，你的家庭医生和亲朋好友可能还会好心地建议

    你定期服用胆固醇药丸以保证身体健康!好坏“潜水艇” 李可绘

    在人体里，脂肪分子的运输是通过一种叫做“载脂蛋

    白”(lipoprotein)的交通工具实现的。载脂蛋白就像是血液中运载

    脂肪的潜水艇。潜水艇的外观是直径几十纳米的小圆球，潜水艇的

    外壳是蛋白质分子和磷脂分子聚合而成的，而每艘潜水艇的内部可

    以装载大约几千个脂肪分子。借用这种微型交通工具，脂肪分子可

    以方便快捷地穿行在身体的各个器官之间。

    血液中的胆固醇分子大多装载在尺寸不同的载脂蛋白“潜水艇”里，而不同尺寸的载脂蛋白又有着不同的生物学功能。有两种载脂蛋白

    和我们的故事密切相关：尺寸较大的低密度脂蛋白和尺寸较小的高

    密度脂蛋白。低密度脂蛋白经常被叫作“坏”胆固醇。在正常情况

    下，低密度脂蛋白负责将维系细胞生命的胆固醇分子运送到身体各

    个角落。但是低密度脂蛋白会时不时在血管中泄漏出一些胆固醇，这些胆固醇就容易积累在血管壁上形成斑块，甚至引发动脉粥样硬

    化。相反高密度脂蛋白也被称为“好”胆固醇，它们可以在血管里重新吸收和清理那些胆固醇分子。在临床实践中，低密度脂蛋白的水

    平与心脑血管疾病的发病呈正相关，而高密度脂蛋白的水平则与这

    些疾病呈现负相关。

    事实上，“胆固醇”(cholesterol)这个名字的来历就从某种程度上反映

    了这种认知。18世纪中叶，一名法国医生从患者的胆结石中提取和发现

    了胆固醇这种物质。很快人们意识到胆固醇分子正是胆汁合成的重要原

    材料——换句话说，胆固醇对消化系统的功能非常重要。而胆固醇这个

    名词本身就描述了一种对于“胆”(chole-)非常重要的“固醇”(-sterol)

    类化学物质。后来人们又陆续发现，胆固醇还是各种激素合成的重要原

    材料——这里面包括几种大名鼎鼎的性激素(孕酮、雌激素和睾酮)。

    当生物学研究进入微观时代之后，人们更是发现了胆固醇另一个更为本

    质的生物学功能。

    借助显微镜这一伟大发明，人们从19世纪开始逐渐在微观尺度上了解生

    命的本质。德国植物学家施莱登(Matthias Schleiden)和动物学家施旺

    (Theodor Schwann)(图3-4)先后提出，不管是多么复杂的生物体，都是由无数个尺度在微米级别的所谓“细胞”构成的。单个的细胞虽然微

    小，却具备相对独立的结构和生理功能。革命家恩格斯将细胞学说、能

    量守恒定律和进化论并称为19世纪自然科学的三个伟大发现。正是因为

    细胞学说的建立在哲学意义上把复杂难解的生命现象还原到了微米尺度

    的物理单元——细胞的水平上。图3-4 德国植物学家施莱登(左)和动物学家施旺(右)，细胞学说的集大成者。他们建立的细胞学说真正将神秘的生命还原到了简单的物理现象

    从某种程度上说，每个细胞都有着自己独立的生命。致密的细胞核里隐

    藏着细胞完整的遗传信息，线粒体为细胞的生存提供能量，数不清的蛋

    白质分子在细胞液里忠实地执行着复杂多样的生理功能，每个细胞都由

    一层薄薄的膜包裹起来，维持着细胞的独立存在和完整形态。

    说来有趣，尽管科学界早在19世纪就接受了生物体由细胞组成的理论，而这个理论的一个显然推理就是细胞之间一定存在某种结构防止细胞间

    物质自由的流动，但是这个被称为细胞膜的结构要到近百年后的20世纪

    中叶才在电子显微镜下第一次被清晰地看到。原因很简单，细胞膜实在

    是太薄了!一般而言细胞膜的厚度不到10纳米——还不到一根头发丝直

    径的万分之一，不到一个细胞直径的千分之一。而要到1972年，第一个

    被广泛接受的细胞膜结构模型——流动镶嵌模型——才呱呱坠地。在这

    个模型的图景里，单层细胞膜由两层磷脂分子致密排列而成，在细胞膜

    上镶嵌的各种蛋白质分子严密地控制着每一个微小细胞的大小、形状以

    及它们与外界的交流。(图3-5)图3-5 电子显微镜下的磷脂双分子层。可以清晰地看到双层致密、深色的膜结构包裹了一颗囊泡

    胆固醇正是细胞膜上最重要的“镶嵌”物质之一，它为细胞膜赋予了活

    力。正是有了胆固醇，细胞膜才有了充分的流动性，让上面的蛋白质分

    子可以经常自由地移动位置。也正是借助胆固醇，细胞膜才可以在需要

    的时候改变形状，随意延展、折叠，吞入或者吐出各种物质。如果没有

    胆固醇的存在，细胞膜会在一瞬间内固定、僵死、失去生机勃勃的活动

    性。

    因此看起来，“胆固醇是好的”似乎才应该是先验的、无须质疑的说法。

    倒是如果有人想危言耸听地告诉我们胆固醇是“坏”的，则必须要出示足

    够的证据才行。而且基于“惊人论断必需惊人证据”的道理，我们需要看

    到逻辑上完美无缺的证据链，才能相信胆固醇的坏处，才能放心服用医

    生为我们处方的降胆固醇药物。否则，谁知道他们是不是在哗众取宠，甚至是在骗我们的血汗钱？这就引出了一个更有普遍意义的问题：当我们听到关于某种物质对健康

    有害的言论时，该如何判断这句话的正确性？

    胆固醇正是帮我们做一次思维训练的绝佳机会。因为它一方面是维持生

    命功能的必需物质，而同时又确实被主流医学界、科学界和卫生政策制

    定者们共同认定对人类健康存在巨大威胁。

    这里给大家提供点小窍门：对于一种被声称是威胁健康的物质，我们应

    该积极确认它是否部分满足了如下三方面的证据：流行病学的证据、科

    学研究的证据以及临床医学的证据。至于类似“我家邻居大妈的弟妹因

    为吃了×××英年早逝”，或者“80%的精英人士信赖并推荐××”的宣传，大

    家大可以一笑置之。

    所谓流行病学的证据，是指在成千上万人规模的调查中，是否某种食物

    或某种物质的水平和人体健康呈现出了清晰的相关性。以胆固醇为例，20世纪60年代美国明尼苏达大学的生理学家就做了这样的研究，采集了

    全球范围内1.5万例血液样本并分析了其中的胆固醇水平。他们的研究

    发现，血液中胆固醇的含量与心脏病发病率呈现清晰的线性相关。日本

    小渔村里天天吃海鲜的渔夫体内胆固醇水平较低；而食用大量动物油脂

    的芬兰猎人体内胆固醇含量较高。两个人群胆固醇水平的差距可以达到

    两倍，而冠心病发病率则相差有八倍之多!流行病学研究清晰地提示，血液中过高的胆固醇水平可能是冠心病发作的罪魁祸首之一。

    然而，流行病学研究的致命弱点是只能体现两件事之间的相关性，而相

    关性不一定代表因果性。举一个简单的例子吧。如果我们在中国城镇居

    民中做个着装和疾病的大规模调查，我们估计会看到，经常穿西装和衬

    衫的男性比穿圆领衫上班的男性心脑血管疾病的发病率高。但是我们能

    不能直接得出“穿西装会导致心脑血管疾病”的观点，甚至开始着手提

    倡“简约着装、关爱健康”的脑残口号呢？不能。因为这两件相关事件之

    间不见得存在因果关系。比如更有可能的解释是，并非穿西装就会导致

    心血管疾病，而是在穿西装上班的人群中，有很大比例从事的是高强度

    案头工作。这些人工作压力大、多油腻饮食、缺乏睡眠和运动，而这些

    不良生活习惯才是导致心脑血管疾病的祸首。

    相关性和因果性的区别

    总是同时出现的两件事物，不见得存在必然的因果关联。比如我们可以

    大胆宣称，冰激凌销售量与鲨鱼攻击人的数量高度相关，都是夏天几个月最高，冬天最低，甚至两者升高降低的节奏都差不多。那么我们能不

    能说两者有因果关系，冰激凌销售导致了鲨鱼吃人，或者鲨鱼吃人刺激

    了冰激凌销售呢？显然不能。一个更大的可能性是，每当夏天到来时，吃冰激凌和下海游泳的人都会同步增加，而下海游泳的人多了鲨鱼袭击

    数量自然随之上升；冰激凌销售和鲨鱼攻击人类都是“夏天到来”这件事

    引发的。区分相关性和因果性是自然科学研究永恒的主题之一。

    相关性和因果性的区别

    因此我们还需要来自第二方面的证据：科学研究证据。在严格控制的实

    验室条件下，这种食品或物质是不是能够在实验动物身上诱导疾病？

    就拿胆固醇来说，20世纪初，俄罗斯科学家、后来的苏联医学科学院院

    长尼古拉·安可切夫就通过科学研究证明了胆固醇和动脉硬化之间的因

    果关系。他持续喂食大量的胆固醇给兔子吃，发现兔子很快就会出现严

    重的动脉硬化，而这种温顺的食草动物在正常情况下一生都不会发生动

    脉硬化。而后人们又进一步证明，导致动脉粥样硬化的血管斑块中富含

    胆固醇。科学实验的结果就此将胆固醇和动脉粥样硬化的病变紧紧联系在了一起。在此后的数十年里，科学实验更是几乎完美地揭示了胆固醇

    分子如何堆积在血管壁、如何导致血管斑块和动脉硬化，如何继续引发

    各种心脑血管疾病的过程。

    有了流行病学和科学实验的证据，大多数情况下我们可以放心地说某种

    物质到底会不会对人类健康构成威胁了。但是这里面仍然有一个小小的

    逻辑漏洞：基于实验动物的结论也许并不能随便推广到人类里。比如就

    胆固醇而言，也许它能在兔子体内引发动脉硬化是因为兔子从不吃肉、对胆固醇分外敏感；而在数百万年前就已经开了荤的人类也许对此有足

    够的免疫力？

    来自临床医学的证据能够最终回答我们的困惑。还是以胆固醇为例吧：

    1987年美国默克公司的一种名叫美降脂(Mevacor，通用名洛伐他

    汀lovastatin)的药物通过美国食品和药品管理局的审核上市销售。而默

    克公司的研究者们和临床医生一起密切关注了美降脂及其类似药物对于

    人类健康的影响。在1994年发布的一项报告中，他们发现血液中胆固醇

    水平的下降确实会显著降低心脏病发作的概率。在这项大规模临床试验

    中，服用降脂药成功地将患者血液中的胆固醇水平降低了35%；而与之

    相伴的是，患者死于心脏病的风险降低了42%。在此之后的二十多年

    里，在全球范围内又开展了数十项内容相似的临床试验，一次又一次证

    明了美降脂及其类似药物能够有效控制血液胆固醇水平，以及降低胆固

    醇水平能够大幅降低患心脏病的风险。

    有了来自以上三方面的证据，我们才可以相信“血液中过量胆固醇威胁

    人类健康”这样的论断，才需要严肃对待体检报告单上关于胆固醇的检

    测结果和警示信息，才能够放心地听从医生的处方和用药指导、积极地

    控制胆固醇的水平。

    而借用胆固醇做例子，我们也可以看到一个简单的科学声明背后，需要

    何等严密的逻辑和事实支持!以后当你们在报纸上、电视上、微信朋友

    圈里看到诸如“吃××会导致癌症”“以下几种食物千万别碰”的信息时，可

    以问问自己，做出这样论断的人有没有提供充分的信息支持自己的结

    论。是否有证据显示食用这些食物的人群确实更容易发生疾病？是否有

    研究揭示这些食物究竟如何影响人体健康？是否有数据表明如果确实不

    吃这些食物，人们罹患某种疾病的概率会下降？或者，这种看起来危言

    耸听的言论，其实只不过是基于张家大妈李家小弟的个人观察和道听途

    说？3.胆固醇工厂的刹车板

    好，现在我们已经确信，血管里太多的胆固醇分子不是个好消息。而这

    无疑让我们更加迫切地希望了解胆固醇在我们身体里的生命史：它是怎

    么进入我们身体的？它是怎样被存储和运输的？它是如何被身体加以利

    用的？它又是如何被破坏和离开我们身体的？

    在20世纪40—50年代，大量的生物学家(特别是生物化 ......