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    我们为什么还没有死掉：免疫系统漫游指南(澳)伊丹·本-巴拉克

    (Idan Ben-Barak)著；傅贺译.--重庆：重庆大学出版社，2020.1

    书名原文：Why Aren't We Dead Yet?: the curious person's guide

    to the immune system

    ISBN 978-7-5689-1754-4

    Ⅰ.①我… Ⅱ.①伊…②傅… Ⅲ.①免疫性疾病-普及读物

    Ⅳ.①R593-49

    中国版本图书馆CIP数据核字(2019)第189637号

    我们为什么还没有死掉：免疫系统漫游指南 WOMEN WEISHENME HAI MEIYOU SIDIAO: MIANYIXITONG MANYOU ZHINAN

    [澳]伊丹·本-巴拉克(Idan Ben-Barak) 著

    傅贺 译

    倪加加 校

    责任编辑 姚颖

    责任校对 邬小梅

    责任印制 张策装帧设计 周伟伟

    内文制作 常亭

    重庆大学出版社出版发行

    出版人 饶帮华

    社址 (401331)重庆市沙坪坝区大学城西路21号

    网址 http:www.cqup.com.cn

    印刷 天津图文方嘉印刷有限公司

    开本：787mm×1092mm 132

    印张：6.75

    字数：135千

    2020年1月第1版 2020年1月第1次印刷

    ISBN 978-7-5689-1754-4

    本书如有印刷、装订等质量问题，本社负责调换

    版权所有，请勿擅自翻印和用本书制作各类出版物及配套用书，违者必究Copyright ? 2014, 2018 by Idan Ben-Barak

    Published by arrangement with Scribe Publications Pty Ltd,through The Grayhawk Agency Ltd.

    版贸核渝字(2018)第232号献给妈妈宇宙中充满了神奇的东西，耐心地等待着我们变得更为睿智。

    ——艾登·菲尔伯茨(Eden Phillpotts)，《阴影过隙》(A Shadow Passes)目录

    致中国读者

    引言

    第一章 相遇的时刻

    第二章 发育的过程

    第三章 演化的历史

    第四章 研究的历程

    第五章 干预的时代

    结语 免疫的未来

    致谢

    术语表

    拓展阅读

    译者致谢致中国读者

    这本书谈的是西方概念下的免疫学——它是什么，它是如何工作

    的，它是如何演化、发育而来的，它是如何被发现的，以及未来可能

    会出现什么。

    我知道还有别的方式来思考免疫学，比如中国传统医学实践背后

    的理论。我也知道——而且非常清醒地知道——我对中医的思考模式

    知之甚少，如果我竟不自量力地来探讨这些理论，无异于班门弄斧，只会贻笑大方。

    但是我会这么说：随着我们的世界联系得越来越紧密，在过去可

    以独立发展的不同的思考与实践模式，在今天，不可避免地会发生接

    触。比如，世界卫生组织今年6月刚刚发布了最新的《国际疾病与相关

    健康问题统计分类第11次修订版》(International Statistical

    Classification of Diseases and Related Health Problems 11th

    Revision)，简称为ICD-11，这个数据库是全世界医生和健康从业者

    的参考标准。目前，ICD-11正在测试阶段，将于2022年生效。第11次

    修订版里新增了一章，专门讨论东方传统医学的症候与模式分类——

    在之前，这是没有过的。

    正如我在引言里所说，这不是一本健康指南。如果你哪里不舒服

    了，请咨询医生。我感兴趣的问题是，当有着根本差异的思维模式与

    实践相遇并展开互动的时候，会发生什么。它们会彼此竞争吗？会拒

    斥、整合、杂交、平衡？还是以上都有？在身体试图维持健康的过程

    中，所有这些动态变化在随后的章节里都会出现。不远的将来，人类

    又将如何保障自身的健康呢？

    伊丹·本-巴拉克

    2018年12月30日引言

    当我们环顾四周，目力所及之处，皆潜伏着无数细菌，它们伺机

    侵入我们的身体，试图从温暖宜居的环境、可口的蛋白和丰富的能量

    来源里分一杯羹。由于肉眼无法看到这些微生物，我们也许会忽视它

    们，但是电视里的清洁剂广告和新闻报道却时刻提醒我们，在门把手

    上、超市手推车上、电脑键盘上、厨房的桌台以及枕头上，到处都有

    它们的身影——疾病离我们只有一步之遥。如果只听倡导卫生人士的

    话，你也许会觉得，世界如此凶险，我们能活下来真是个奇迹呢。

    没错，这的确是个奇迹。这个精彩绝伦、错综复杂但也会惹出麻

    烦的奇迹，就是免疫系统。本书说的就是它。不过，先做一点澄清：

    本书不提供任何健康指南，不会教你如何减肥节食、如何让秀发更亮

    丽，不会传授容颜永驻的秘诀，不会让你冬天少得流感，不会帮你支

    付信用卡，也不会帮你提高学习成绩。我自己对所谓的“有用信

    息”有点过敏，因此在本书里能不提就不提。我最喜欢免疫系统的原

    因之一，就是它不需要我们的关注也能正常工作。它在私底下悄悄地

    运行，像是一位默默无闻的清道夫，只有出乱子时才会引起你的关

    注。

    如果你真想知道养生的不二法门，答案就是：吃好，睡好，多运

    动，适度饮酒，不抽烟，不抽大麻，接种疫苗，不要太在乎干不干

    净。如果你还想知道更多细节，请移步当地书店或图书馆的“健

    康”专区，那里有浩如烟海的书籍供君阅览。

    说到阅读本书的好处，我希望，本书能时不时让你开怀一笑(临

    床表明，多笑笑有益健康)，甚至帮你理解几样事情，并对它们有一

    点儿更深刻的认识(其实这可能对你不见得是好事)。仅此而已，抱

    歉。

    事实上，你对免疫学的理解已经相当不错了。是的，没开玩笑，你不必否认，从你呼吸的方式我就看得出来。即使你一下子想不起来抗原和抗体的区别，记不清细胞因子有什么作用，你的身体仍然很清

    楚谁是谁、谁在做什么、要去哪里，也知道之前发生过什么、下一步

    又要做什么。如果你的身体不是非常精通免疫学，你可能早就死掉

    了。就这么简单。

    但是，我们为什么还没死掉呢？

    任何开放性的问题往往都有不止一种答案。显然，一种回答是，你还没死掉是因为你没有被行进中的列车撞到，或者没有被纷飞的子

    弹击中，等等。但是，这些回答偏离了本书的主旨。我关注的是疾病

    ——毕竟，我们大多数人最终都会死于疾病——特别是传染病；我的

    问题是，既然世界上有这么多可怕的疾病可能会降临到我们身上，但

    我们大部分人不仅活着，而且还活得健健康康的，并没有躺在病床上

    苟延残喘——这到底是怎么回事？

    当然，这个问题也可以从几个层面来回答，本书的各个章节对此

    做了尝试。纵观全书，我希望这些回答能从免疫系统的角度，比较完

    整地呈现生命与环境的关系。

    本书第一章给出的回答是，“我们还没死掉，是因为我们每个人

    都有免疫系统，你看，它有好几层防线来抵御感染”。然后我会简要

    地回顾一下免疫系统都有哪些组成要素，它们的工作机制是怎样的。

    这很好，一定程度上能够满足我们的好奇心，但是只说一句“我

    们有它，就是这样”在某些情况下不会令一些人满意(比如警察、税

    务官以及我们的父母)。他们还想知道，我们是怎么一开始就有它

    的。因此，第二章给出的回答是，“我们还没死掉，是因为免疫系统

    从我们还是受精卵的那一刻起就开始缓慢地发育，在内部和外部各种

    刺激[1]的辅助下，变成了今天的样子”。母亲对这个过程贡献很大

    ——等你读完这一章，你会以一种全新的眼光看待母婴关系。话先说

    在前头喽。

    第三章的回答由此更进一步，从个体的层面拓展到物种演化的范

    畴。在大多数教科书和畅销的健康指南中，我们的免疫系统往往被呈

    现为——它就在那里，似乎人类一直就有它。畅销书籍也许会试着告

    诉我们如何保证它的正常运转，医学书籍会教导专业人员如何应对免

    疫系统不工作的情况。充其量，一本书会描述一番免疫系统在我们一

    生中的发育状况。这很好，是常识途径，也无可厚非。但我想，我们可以稍稍开阔一下视角，所以，第三章的回答是：“我们还没死掉，是因为我们的免疫系统已经演化了数亿年，从我们的祖先还是一个小

    不点动物的时候开始，通过与周遭的(而且也在不断演化的)环境进

    行互动，我们的免疫系统逐渐形成。”

    也许我还可以接着说：“我们还没死掉，是因为140亿年前宇宙诞

    生了，然后……”但是，这就把“免疫学”的概念扯得太远了，即便

    是最不着调的阐释也不至于此。因此，第四章采取了不同的视角来看

    待我们为生存和健康所做的斗争，回答是：“我们还没死掉，是因为

    人们在不断探索疾病、健康和免疫的机制，而且不断有新的发现，这

    使得人类可以控制疾病，降低死亡率。”

    当然，关于这个问题，显然有一个更合适的回答——早在人类对

    健康和疾病有任何了解之前，我们就已经在繁衍生息了——但是，如

    果你纵观人类历史上的死亡率，毫无疑问，如果不是由于医学的进

    步，特别是通过抗生素和疫苗[2]来对抗传染病，今天的大多数人恐怕

    都活不下来。我会对免疫学历史上一些有趣的进展、辩论和错误

    (嗯，是的)进行细致的分析，回顾我们的认识是如何成为今天的样

    子的——当然，这远远不是最终定论。

    当写下这些文字的时候，我正坐在墨尔本的一家图书馆里，步行

    几分钟就是沃尔特和伊莱扎·霍尔研究所，弗兰克·麦克法兰·伯内

    特(Frank Macfarlane Burnet)曾在此工作多年。从1949年起，他在

    这里发展出了免疫系统识别“自我与非我”的概念——这是一个解释

    力很强大的框架，主导了免疫学的后续发展，他也为此荣膺1960年的

    诺贝尔生理学或医学奖。不过，“免疫自我”的概念现在受到了新发

    现和新问题的挑战。免疫系统是否把它接触到的所有物质都认为

    是“自我或非我”？我会在第四章里谈到伯内特的工作，但是，你会

    看到，与这个概念相抵牾的例子在本书其他章节也会出现。

    关于科学研究的进步，第五章给出了更进一步的回答，“我们大

    多数人还没死掉，是因为现在我们可以对彼此做一些之前做不了的事

    情来延续我们的生命”。我们会打针；我们进行器官移植；我们喂孩

    子，亲吻爱人，打喷嚏时小心翼翼地避开他们；即使他们得了重病，我们也会告诉他们问题不大(他们也的确就感觉问题不大，但这个话

    题会引起很大的争议，稍后再提)；如此等等。我们将会在第五章里

    探讨这些问题。最后，作为尾声，我会简短地谈谈未来可能会出现的让我们长生

    不老的技术。当然，前提是，我们能够活到那一天。挺住。

    [1]刺激：一个挺美好的、听起来无害的小词，对不对？稍后你就会知道，它所指的内容

    可能相当恶心。

    [2]如果你碰巧是抵制疫苗运动的铁杆成员：你好，最近还不错吧？现在，请把书合上，放回书架，然后走开。不要回头。继续阅读本书对你我没有任何好处。你也许认为我是个被洗

    脑的傻瓜，或者被大型医药企业收买了，随便你怎么想吧。祝你平安。第一章 相遇的时刻

    我们还没有死掉，是因为我们每个人都有免疫

    系统，你看，它有好几层防线来抵御感染。本

    章我们将会简要地回顾一下免疫系统都有哪些

    组成要素，它们的工作机制是怎样的。本来，事情是很简单的。

    在远古时代，疾病是诸神的旨意，或者是上帝的旨意，再或者

    ——如果你是一个理性的、顽固的、懂点医学、在乎证据的人，你也

    许会认为疾病是源于人体内四种体液的不平衡。[1]“四体液说”听起

    来有点道理，也很实用，容易诊断，方便治疗。只不过，它完全错

    了。

    比起古人，我们今天的认识要进步多了，想必你也注意到了。稍

    后我还会谈到这些进步，但是就目前而言，可以放心地说，人类对于

    疾病的机理和成因起码有了一部分的理解——而且就目前我们所理解

    的而言，疾病的机理和成因并不简单。假如古代的某位学者穿越到今

    天，阅读现代的医学教科书，他最感到吃惊的可能是我们现在对健康

    与疾病的理解是何其复杂，简直匪夷所思，令人抓狂。人们不再谈论

    魔鬼、神意或胆汁过量，取而代之的是细菌、病毒、毒素、自由基、白细胞、抗原、抗体、细胞因子、化学因子、主要组织相容性复合体

    分子、多变结合重组、高变抗原结合位点和CD25+调节性T细胞……真

    让人眼花缭乱。

    更麻烦的是，有些疾病是通过遗传或者传染引起的，还有些疾病

    是身体自身的运作出了问题导致的，更多的疾病则是由上述多种因素

    共同导致的。比如，有些癌症是会传染的(我会在第五章里提到)，或者，你可能会因蚊子叮咬而染上疟疾——除非你的基因组里碰巧有

    一些特殊的遗传突变，让你生来对这种疾病具有免疫力，等等。我们

    了解得越多，似乎就越难以界定疾病。

    我们假想出的这位古代学者，读着今天的医学教科书，也许不免

    会疑惑：人体生病的机制为何如此复杂？罪魁祸首是一种看不见的病

    原体，但是还得通过另一种生物体，有时候是通过另外两种生物体，迂回曲折地在人群中传播，这一切究竟意味着什么？

    “除非用演化的眼光来看，否则生物学中的一切都没有道

    理。”——狄奥多西·杜布赞斯基(Theodosius Dobzhansky)曾在一

    篇著名的文章中如是写道。对于生命世界中令人难以置信的复杂性，查尔斯·达尔文(Charles Darwin)[2]提出的演化理论是唯一令人满

    意的解释，因此，免疫学家已经把演化视角用于自己的研究领域，来理解为何免疫系统成了现在这个样子，以现在的方式工作。我稍后会

    展开谈这一点。

    与此同时，我也遇到了一个问题。这个问题，所有试图表达“该

    主题非常复杂”的作者都会遇到，那就是，仅仅说“这很复杂”并没

    有传递任何有效的信息，反而显得作者比较懒。另一方面，本书是写

    给列位读者阅读的——也许你是对免疫感兴趣的普通读者，也许你是

    兴趣广泛的学生。但这不是一本教科书，虽然事无巨细地详述种种细

    节会让你体会到免疫系统的复杂性，但现在的读者已经不能容忍这样

    的文字了，要是那样写，即使是我也会把这本书丢回书架，再也不去

    碰它。

    那么，我该怎样传达“免疫系统很复杂”这层意思呢？

    我们不妨转换一下思路：与其告诉你免疫系统很复杂，不如让你

    亲身体会一下，为了活下来，我们究竟需要一个多么复杂的免疫系

    统。现在，请准备好一支铅笔和一个记录本，试着回答这个问题：你

    将如何设计一个系统来保护身体不受伤害？

    要构思这个复杂的免疫系统，你需要考虑到很多因素。首先，这

    套系统需要保护生物体不受外部生物的入侵或蚕食。鉴于此，一头冲

    向你的公牛可能会引起你“攻击或逃跑”的生理反应，但这跟免疫系

    统并没有关系。[3]同样，被鳄鱼吃掉也不属于免疫系统的管辖范围，因为鳄鱼是从外部进攻并直接把你吞掉。但是，如果有一种非常微小

    的鳄鱼，能渗入你的身体，钻进你的血液或者五脏六腑，在那里安营

    扎寨、大快朵颐、繁衍生息——这就属于免疫系统的管辖范围了。这

    种微小的寄生鳄鱼，就成为免疫系统需要对付的诸多入侵生物之一。

    其次，免疫系统主要的任务不是应对有毒物质(它会起一点儿作

    用，但肝脏才是解毒的主要场所，而肝脏这个器官不属于免疫系统 [4])，所以你只需要考虑生物类的物质，比如细菌、寄生虫和病毒

    (以及它们释放的许多物质)。正如你所知道的那样，你的周围到处

    都是微生物，时刻不停地想要入侵你的身体，所以你需要慎重对待它

    们。但是除了感染性的生物，免疫系统也会识别并消灭身体里的癌细

    胞。而且，你并不会排斥一切外来的物质——我们摄入的食物、呼吸

    的氧气都可以毫不费力地进入我们的身体。我们每一个人，一开始都

    寄居在我们母亲的子宫里，受到了友好的对待，因此你时不时还得需

    要准备好孕育胎儿，不让免疫系统失去控制对胎儿发起攻击。除此之外，我们的身体里也时时刻刻有上万亿个细菌在生活着，它们主要生

    活在我们的肠道和皮肤里。因此，你设计的免疫系统必须能够时刻区

    别自我、胎儿、朋友和敌人。

    再次，它还需要进一步区分开不同的敌人。虽然它们被笼统地称

    为病原体(Pathogens，一个由两个希腊词根构成的词语，意思是“疾

    病的始作俑者”)，但是病原体与病原体的区别可能很大，大到不亚

    于病原体跟我们的区别。细菌是一种微小的、独立的单细胞原核生物

    体；原生动物同样是独立的单细胞生物体，但是它们和我们一样，都

    是真核生物，这就使得区分人体细胞与原生动物(在杀死后者时又不

    伤害到人体自身)格外困难。另一方面，病毒根本没有细胞结构；它

    们实际上就是一团包裹在蛋白质外壳内的核酸(基因组)，为了复

    制，它们必须进入宿主细胞，从内部挟持它，迫使它放弃原来的功

    能，成为一个生产病毒的工厂。然后还有多细胞的寄生虫(比如蛔

    虫)和真菌感染，除此之外，还有上文提到的人体自身的癌变细胞，它们失去了自我控制，野蛮增殖——任其发展下去，就会形成肿瘤。

    免疫系统不能用一成不变的方式应对所有这些病原体，因为它们

    是不同的生物，出现在身体的不同部位，身体必须区别对待。在血

    液、肺部或是其他地方游荡的细菌，必须跟入侵宿主细胞的病毒区别

    开，也必须和肠道里的蛔虫区别开。免疫系统面对的挑战在于，要对

    每一种威胁做出针对性的反应(在针对所有这些疾病寻找处方、疫苗

    或是治疗方案时，医学科学家面临同样的挑战)。

    所以，免疫系统必须能够准确地识别出各种各样的有害生物，并

    做出针对性的反应。[5]那么，你知道有什么好办法？如果它能够记住

    曾经遇到过的病原体，并把它们的信息一一备案，然后，下次如果再

    遇到，就可以快速反应了。同时，它需要准备好对付那些先前从未遇

    见过的入侵者，因为，生活里少不了意外。另外，它还需要准备好对

    付那些在人类历史上从未出现过的崭新的入侵者，因为病原体也在不

    断演化。它还需要考虑经济成本，让身体能承受得起。它还不能添太

    大的麻烦，因为身体还需要维持自身的运转，但是每一次它又需要快

    速做出免疫应答，否则身体就完蛋了，因为病原体往往都复制得特别

    快。

    鉴于上述所有这些考虑，当你匆忙记录下设计要点、计算大致财

    政预算和人力成本之后，你可能也发现了，这个订单可不大容易满

    足。诚然，我们的免疫系统也不完美。有时，它应付不了了，我们就会生病，然后我们会康复；有时，挑战过大，我们无法恢复；往往，免疫系统自己运行出错或者过度反应，我们就会患上所谓的“自身免

    疫综合征”。尽管如此，大多数人，在大多数时候，对于免疫系统受

    到的挑战都能应付无虞——在我看来，这已经非常值得骄傲了。我们

    的免疫系统是不是很棒？不妨自豪地拍拍你的胸口吧，胸腺就在下面

    哦。

    看不见的元素

    什么，你不知道胸腺在哪里，不知道它究竟是干什么的？没关

    系，不必太内疚。免疫系统的分布比较广泛，它的器官和功能往往位

    于体内奇怪的角落；[6]难怪人类过了很久才意识到“哦，我们原来还

    有这么一个器官”。

    换个角度来思考：如果心脏不能正常工作了，医学提供了心脏起

    搏器和心脏移植；如果肺不能工作了，你可以装上一个呼吸机；肾脏

    不工作了，可以进行人工透析；四肢出了问题，可以换上假肢；听力

    不好，可以戴上助听器；视力不好，可以佩戴眼镜或者进行激光矫

    正；肝脏不好，我们也可以移植(虽然目前我们还造不出人工替代

    品)。虽然大脑和神经系统目前还不能替换，但是外科医生还是可以

    操起手术刀，做很多卓有成效的工作。

    然而，如果免疫系统不工作了，我们没法进行移植或者替换。我

    们可以注入药物、增强剂和疫苗，但是，所有这些干预措施都必须经

    过免疫系统自身的处理。除了骨髓移植，我们无法对免疫系统的任何

    部分进行单独替换或移植。在不借助患者自身免疫系统的情况下，医

    生所能做的，就只有对环境进行消毒了。

    免疫系统包括不同类型的分子、细胞、组织和器官，它们分布在

    身体的各个角落，维持着彼此之间以及与身体其他器官之间的复杂关

    系。免疫系统的执行机构在身体内时刻不停地巡逻，观察着任何风吹

    草动。[7]我没有打算一一列举这些元件，但是我们不妨观察一下整套

    系统是如何运作的，这对我们会有启发。也许我们可以尝试换个角度

    来体验一下免疫系统。病菌眼里的免疫系统

    要开始免疫系统之旅，我们不妨把自己设想成病原体，从它们的

    角度来感受一下免疫系统。当然，这个思路免不了要打一点折扣，因

    为即便我们努力想象病原体是如何感受环境的(这一点也不尽然，因

    为我们的日常生活与肠道寄生虫的生活区别太大了)，一个微生物在

    进入人体的时候会遇到无数看似不相关的威胁，都可能要了它的小

    命。所以在行进的过程中，我会时不时停下来，解释发生了什么。我

    也会提到，不同类型的病原体会引起不同的免疫应答。好了，我们开

    始吧。

    现在，有一个细菌，它刚刚遇到了人类宿主——让我们跟紧它。

    大多数细菌根本不在乎人类；它们不会来烦我们，甚至不理会我们。

    不过，少数细菌却极为擅长在人类组织中生存繁衍，它们甘愿为了它

    们选择的生活方式而承担随之而来的风险。[8]对那些侥幸攻克了人体

    防线的细菌而言，人体为它提供了极为优渥的资源——几乎无穷无尽

    的食物，和温暖、稳定的环境，细菌需要的一切这里都有。

    细菌可以从任何地方进入人体，但是很可能第一个接触点是皮肤

    ——严格意义上讲，皮肤也是免疫系统的一部分，因为它为人体提供

    了一道由多层细胞组成的可靠的物理屏障，而且大多数时候都能有效

    抵挡病原体入侵。许多细菌只能走到这里，然后要么放弃就此死去，要么在皮肤上安营扎寨，靠着我们分泌的油脂和它能找到的一切营养

    生存。有时候，它们会让皮肤起疹子或者导致皮肤感染，但是正常情

    况下，它们跟无数生活在我们皮肤上的细菌挤在一起，不会给我们添

    什么乱子。不过，一旦皮肤出了问题——伤口、微小的切口、擦伤、蚊虫叮咬、烧伤，这都会成为病原体溜进身体的入口。

    另外一种常见的进入方式是通过口腔。一些入侵者会直达肺部和

    呼吸道的其他部位；另外一些则会到肠道里去碰碰运气，要知道，肠

    道里本来就有无数熙熙攘攘的细菌了，它们被称为人体的菌群或共生

    细菌；还有一些会试图沿着人体消化系统的黏膜上皮细胞进入人体内

    部。

    还有一些细菌会瞄准人体的下半身，有些会试图通过尿道进入，这真可谓是“富贵险中求”，但是它的优势是便于在人群之中传播。

    对某些离开人体就无法存活的病原体来说，这很重要(一个著名的例子是HIV病毒)，因为它们必须等到现在的宿主与另外一个人有身体接

    触的时候才有机会传播到下一个宿主。

    当一个病原体可真是不容易，它们的生存机会非常低。只有屈指

    可数的几个能够抵达目的地，绝大多数都死于入侵的途中：还没来得

    及跟人体接触，就死在了地上、墙上、海水里，或者某人的手帕上；

    死于外界环境中不适宜它们存活的温度，或者皮肤上危险的化学物

    质，或者胃里的胃酸和肠道里的消化酶；死于其他已经寄居在人体内

    的细菌(因为要竞争食物，有时也被直接攻击)，它们对这些“外来

    户”可没什么尊重可言。肠道菌群甚至会向人体揭发病原体，并向肠

    道表面的细胞发出化学信号，使它们收缩，让病原体难以进入。

    那些活下来的细菌仍然可能会被肠道里的菌群挤走，被尿液(如

    果它们试图走这条道的话)或眼泪、唾液冲走，或者被纤毛(肺部和

    呼吸道内皮细胞上的细微构造)赶走。

    只有那些经过了重重考验依然活着的病原体才有可能进入人体，它们有理由感到自豪，并向依然健在的同伴们发表一番类似亨利五世

    向他的军队发表的“我们，我们这批佼佼者”的胜利演说。但是微生

    物才不干这些事情。不过，就像亨利五世的军队，这些病原体的麻烦

    才刚刚开始。

    现在，细菌穿越了上皮细胞的物理屏障，它马上会遇到愤怒的先

    天免疫系统，这包括许多种细胞和分子，在自然选择的作用之下，它

    们演化出了许多办法来消灭入侵者。从病原体的角度看，这简直就是

    刀山火海：酶和小的抗菌肽分子会蚕食细菌的外膜；另一类蛋白质

    (我们叫作补体系统)会黏附在细菌表面，并在此集合，形成膜攻击

    复合体，在细菌表面穿孔。如果这些细菌侥幸逃过了它们的攻击，还

    有一些专门识别细菌的蛋白质会黏附在细菌表面，把它标记出来，供

    好几种猎食细菌的细胞(我们称之为吞噬细胞)食用——它们会把细

    菌整个吞下去，再用内部强大的化学武器来分解它。

    有一种吞噬细胞叫作巨噬细胞，它不仅能吃掉细菌，也会分泌信

    号分子，促进炎症反应。这会使感染部位的血管舒张，细胞更易渗

    透，同时招集其他吞噬细胞赶来救援。对细菌来说，这意味着会突然

    出现更多想要消灭它的细胞。没错，人体内的细胞真的会从墙上爬出

    来(血管壁现在更容易渗透了)追杀细菌。病毒与辅助自杀

    如果病原体是病毒，而不是细菌，它会尽最大努力入侵宿主细

    胞，并逃避免疫系统，因为免疫系统也会识别出病毒，并拉响警报。

    身体会释放抗病毒物质，未被病毒感染的细胞会提高警惕，严阵以

    待，那些已经感染病毒的细胞则会自杀——这种天然的过程叫作细胞

    程序化死亡，也叫细胞凋亡。

    人体是依靠细胞之间的信任才能正常运行的：一旦细胞受感染或

    者受重创无法修复，身体就会“期待”它发出信号。在大多数细胞的

    表面，都有一种叫作I类MHC的分子，一旦细胞被病毒感染，I类MHC分

    子就会与特定的多肽结合，告知免疫细胞：它们被病毒感染了，“求

    助!求助!我被感染了!请马上杀死我!”——于是免疫细胞就来了

    却它的心愿。

    受感染的细胞进行这种有秩序的自我毁灭帮了免疫系统一个大

    忙，因为猛烈的、爆发式的死亡反而会把病毒颗粒释放出来，而不会

    消灭它们——我们可不想那样。不过，有时候病原体也会劫持这套标

    记系统，避免MHC分子发出警报：[9]结果，感染性疾病会继续恶化。 [10]

    为了进一步确保这些感染了病毒的细胞被彻底消灭，特异性的自

    然杀伤细胞会攻击并摧毁这些感染细胞。

    更高级的渗透策略

    经过这几个回合(大约几个小时)，我们可以比较确定，一个正

    常的、健康的免疫系统已经有效控制住了一次规模不小的感染。[11]如

    上所述，大多数微生物是由于偶然因素才进入人体的，免疫系统的很

    大一部分工作就是尽快把这些不速之客驱逐出去，以免它们繁殖之后

    造成麻烦。

    不过，有些入侵者可谓来者不善。入侵人体是这些病原体的营

    生，它们配备了必要的工具，也有不错的身手。比如，结核分枝杆菌

    (Mycobacterium tuberculosis)被肺部的巨噬细胞吞噬之后，会欺骗巨噬细胞，以免被送到溶酶体里。结核分枝杆菌可不想进入溶酶体

    中，要知道，溶酶体是“一个流动的、充满了酸性溶液的密室”，它

    是巨噬细胞分解其猎物的场所，相当于巨噬细胞的胃，细菌一旦进入

    就会猝死。

    对于结核分枝杆菌来说，它不仅可以躲过溶酶体这一劫，而且会

    在巨噬细胞里获取营养并增殖，将猎手变成它的猎物。当它们增殖到

    一定程度，耗尽了细胞的资源，细胞破裂，细菌就会继续传播。这种

    情况下，身体就难以阻止它们了，这也是结核分枝杆菌如此折磨人的

    原因。

    其他病原体也有类似的诡计。事实上，对于免疫系统的每一种防

    御策略，总有一些病原体能躲开、摧毁它，甚至反过来利用它。免疫

    系统用到的几乎每一种交流信号都可能会被阻断、被破坏、被扰乱：

    一种链球菌会从周围收集细胞分泌的蛋白，避免让人体识别出它们的

    细菌身份；疟原虫会躲到血液的红细胞里；HIV病毒会攻击免疫T细胞 [12](稍后会展开讨论)，破坏人体的免疫应答。砂眼衣原体进入细胞

    之后，会阻止细胞发出受感染的信号。奈瑟氏淋球菌(Neisseria

    gonorrhoeae)会分泌一种蛋白分子来促进细胞的免疫抑制——这实际

    上相当于传递出一个虚假的安慰信号，阻止免疫系统发动必要的攻

    击。

    每一种险恶的病原体都有独特的策略来操纵免疫系统——否则它

    就算不上险恶了。如果它们很容易搞定，三下两下就被免疫系统制

    服，我们可能就不会听说有肺结核、疟疾、艾滋病、衣原体感染或者

    淋病了。

    嗅出哪里不对劲

    读大学的时候，我上过一门课，叫作“微生物学进展”。在这门

    课上，每个学生都被指定各自阅读一篇微生物学领域的经典论文，并

    在课堂上做一个简短的汇报。几乎每一篇论文都发表在十年之前，我

    当时以为，十年前的古董有什么意思呢？[13]所以当我发现分给我的那

    篇文章才刚发表几年的时候，我非常高兴：就像刚刚出版!而且发表

    在大名鼎鼎的《自然》杂志，还有比这更美的事吗？它的主题是Toll

    样受体(TLRs)，它们是免疫系统相关细胞上的一类分子。这篇论文表明，TLR2(一种叫作Toll样受体2的分子)负责识别细菌表面的脂多

    糖(它出现在大多数细菌表面，非细菌细胞表面则从来没有)。因

    此，当TLR2感知到脂多糖时，可以基本上确定有细菌溜进来了，该做

    出免疫应答了。

    至此，一切很好。我读了论文，总结了它的发现，然后，像每一

    个好学生那样，我又追踪了这个主题下的几篇新论文，以便为我的汇

    报提供适当的背景和上下文。这时，我就发现问题了：有些东西不太

    对劲，但我又说不清哪里出了问题。其他论文里报道的发现显得很奇

    怪，跟我的汇报似乎合不拢。就这样，我沮丧地过了几周，直到最后

    终于弄清楚了困惑的原委：其他论文显得奇怪是因为它们跟指定给我

    的《自然》论文直接矛盾!TLR2并不能识别脂多糖——论文搞错了。

    真正识别脂多糖的是TLR4。当然，听我这么说，好像没什么大不了，然而，发现TLR4这个小小的事实正是2011年诺贝尔医学奖授予的内

    容。

    现在我们知道，《自然》上的那篇论文不够细致。实验使用的脂

    多糖溶液不够纯，被细菌的其他组分污染了，虽然含量极低，但足以

    引起TLR2的反应。这门课的主讲人，显然是成心使坏，故意分给我们

    一篇出错的文章，来说明科学论文并不都是正确的(但我当时太怂

    了，没有勇气告诉他这个主意实在是太棒了)。

    这篇论文可不是什么地方小报上哗众取宠的科学新闻，这是一篇

    发表在权威学术刊物《自然》上的严肃研究，但是，它错了。经过这

    件事，我忍不住有点后怕：如果我没有发现它的错误会怎么样？我可

    能会很傻很天真地继续汇报，那可真是糗大了，如果真是那样，又能

    怪谁呢？研究论文，即使发表在顶级刊物上，一样可能犯错，而且也

    的确犯过错误。每一位科学家，或早或晚都会认识到这一点，对我们

    来说，从课堂上学到总比投入研究时学到要好。

    这个小故事，除了让我学到了科学研究的一个侧面，也使我开始

    接触到Toll样受体。事实上，这个故事像一个隐喻：Toll样受体，和

    其他类似的免疫细胞受体一样，需要时刻保持警惕，发现任何不对劲

    的东西，及时告知身体。否则，我们便会自缚手脚。

    细菌看不到的东西在前一节，我们谈过了那些入侵人体的微生物会有哪些遭遇。不

    过，我们还没有谈到身体是如何鉴别它们，以及如何做出特异性的反

    应。先天免疫系统必须能够区分自身细胞和物质(它们有权利在身体

    里逗留)与外来细胞和物质(它们无权逗留)，并做出适当的反应。

    免疫系统还需要留意身体做出的更进一步的反应，并尽快把入侵病原

    体的种类和规模等信息反馈给身体。

    免疫系统内的一种关键元件是一批数量巨大、种类繁多的受体分

    子，每一个分子都有其明确对应的信号。它们大小不一、形状各异，但是，由于功能都是识别病原体，所以被统称为模式识别受体[14]。它

    们是早期预警系统。当外界病原入侵，模式识别受体会首先识别出它

    们，并激活初级免疫应答，这也会影响适应性免疫响应——稍后我们

    还会谈到。

    曾经让我感到特别困惑的TLR2，也是一种模式识别受体，它属于

    重要的Toll样受体家族。人体内许多广泛分布的免疫细胞都有Toll样

    受体，包括心肌单核细胞，皮肤的内皮细胞，以及肠道上皮细胞，等

    等。

    Toll样受体识别的是一大类物质，它们具有如下特征：1. 只在微

    生物中出现，人体中没有；2. 在许多微生物中都广泛出现；3. 对微

    生物的生存至关重要，因此，不允许它们出现“逃逸突变”(否则它

    们可以轻易地逃脱免疫系统的识别)。真抱歉，又要介绍一个新的缩

    写词了，它描述的正是微生物身上会引起免疫应答的物质，统称为病

    原体相关分子模式。

    病原体相关分子模式可以是细菌(或病毒)具有而人类没有的一

    切常见形式：它可能是细菌细胞壁上的一部分，或者是一段特殊的

    DNA，甚至是一个仅在细菌鞭毛上出现的特殊蛋白。其他哺乳动物、非

    脊椎动物，甚至植物也可以识别同样的病原体相关分子模式。不幸的

    是，它们不只出现在危险的病原体身上，体内的共生菌也有这些病原

    体相关分子模式，这就意味着，携带着Toll样受体的宿主细胞和她体

    内的菌群之间必定存在着某种物理屏障——或者其他的保护手段，来

    预防身体攻击这些有益的细菌。

    对于那些锚定在先天免疫细胞表面的Toll样受体来说，一旦它们

    识别到了病原体相关分子模式，就会向细胞内发出一种信号，使它激

    活。接下来会发生什么则取决于被激活的细胞的性质。如果它是吞噬细胞，它就准备要追逐并吃掉细菌；而其他先天免疫细胞则会扮演其

    他角色。此后，事情开始变得更加复杂，为了阅读的简便，我将忽略

    一些细节(以及更多的名词和缩写词)，告诉你最精要的信息：经过

    一连串的分子信号传递，先天免疫系统的各个环节互相确认了：1. 感

    染正在发生；2. 感染发生的位置。[15]于是，细胞和分子从四面八方

    赶来，开始忙碌地工作；其他的免疫细胞捕获了从细菌身上分解或游

    离出的其他元件，奔赴淋巴结——在人体内有上百个淋巴结，分布在

    颈部、腋窝、胸腔、腹腔、腹股沟等处。在那里，身体会确认感染的

    特性，并做出适当的免疫响应。

    当你阅读免疫学论文(特别是年代稍微久远一点的论文)的时

    候，你会感觉先天免疫系统好像是个“小丫头”……倒不是说笨，而

    是有点简单、不够精确，有点太普通了。我不断地谈到，细胞和受体

    接收到了泛泛的信号，并做出整齐划一的反应，这足够对付简单的病

    原体了，但与此同时，它也为真正的免疫应答做好了准备——因为适

    应性免疫系统更成熟，也受到了更精细的调控。

    但是，最近的研究暗示，身体可能比我们之前认为的要更微妙、更精巧、更有趣。看起来，通过综合来自不同受体的信号，免疫细胞

    可以区别这些细菌片段的来源：破裂的死细菌，完整的死细菌，抑或

    是活细菌，[16]再或是危险的活细菌。[17]显然，不同情况的威胁程度

    不同，也需要不同的应对方式。这个策略不坏。

    适应性免疫系统

    我们目前所讨论过的免疫应答都比较宽泛。身体觉察到了一些不

    对劲：有些不该出现的外源生物体出现在了身体里，于是引起了非特

    异性的免疫应答。如前所述，一般情况下，先天免疫应答足以摆平这

    些入侵的病原体，于是一切恢复正常。不过，如果入侵的病原体数量

    特别巨大或者非常狡猾，先天免疫系统应付不过来了，那么适应性免

    疫系统就要登场了。之所以叫适应性免疫，是因为它是针对特殊病原

    体而专门产生的免疫应答。

    不过，从入侵病原体的角度看，情形则是这样的：经过了几天与

    先天免疫系统的一番辛苦的斗争之后，它们好像终于站稳了脚跟，准

    备安营扎寨过小日子了，然而风云突变，形势骤然恶化。不仅追杀它们的细胞比之前更多，而且它们赖以生存的人体体液中充满了专门针

    对它们的蛋白质。对病原体而言，这些无情的攻击会一直进行到它们

    彻底消亡。

    适应性免疫需要时间；与快速还击的先天免疫应答相比，适应性

    免疫应对新威胁的反应相当之慢，往往需要好几天的时间，而不是几

    个小时，更不是几分钟。

    事实上，报警信号很早就传递给适应性免疫系统了。一开始，先

    天免疫系统通过信号分子对感染的早期应对已经表明了病原体的到

    来；接下来，抗原呈递细胞抵达淋巴组织，带着它们捕获的所有能够

    刺激适应性免疫应答的病原体成分——统称为抗原。抗原呈递细胞的

    功能是向适应性免疫系统展示病原体片段，以便适应性免疫系统分析

    抗原，为特异性应答做好准备；于是，整个系统进入应战状态，一旦

    被激活，就会针对该感染发起极为精确的打击。

    不过，对免疫系统来说，重要的是在正确的时间启动适应性免

    疫。对于微不足道的感染，适应性免疫系统显得过于“劳民伤财”、小题大做。不仅如此，适应性免疫如果错误地向身体自身的成分发起

    攻击，将会带来灾难性的后果。这就是为什么适应性免疫细胞对程序

    的要求如此严格：一切信息以及呈递的形式必须正确。它们需要从多

    个渠道同时获得确认——这有点像是独立验证——然后才会宣布身体

    进入紧急状态。

    适应性免疫系统主要包括两种类型的白细胞：B细胞和T细胞。它

    们也被统称为淋巴细胞，这是因为它们主要分布在淋巴组织和淋巴器

    官里。B细胞负责分泌抗体，T细胞负责其余的各种工作。这两种细胞

    都是高度特异的，每个T细胞或B细胞的膜表面都有独特的受体分子；

    就像每把锁只能接受一把钥匙，每一个受体也只对一个特别的信号应

    答。

    我们先来看一下T细胞：一般来说，T细胞都处于初始状态——尚

    未完全成熟，等待被激活。当先天免疫系统无法控制住感染，抗原呈

    递细胞把抗原呈递给初始T细胞，后者就会转化成效应T细胞，就可以

    投入战斗了。

    适应性免疫系统的一个重要特点是：不是所有的T细胞都处于激发

    状态。对于某个抗原，只有少数几个初始T细胞可以特异性地识别它，并被它激活。这意味着，你的身体里储藏着无数种类型的T细胞，每一

    个都针对特定的抗原，而且在任何时刻，只有极少数的T细胞被激活。

    事实上，在你的一生之中，大多数初始T细胞一直维持着初始状态，并

    没有被激活。一种抗原呈递细胞(往往是树突细胞)会在淋巴结

    里“蹲点”，把抗原分子呈递给从淋巴液里源源不断经过的T细胞，有

    点像一个鞋店老板在门口不断地招徕顾客，而绝大多数T细胞的回应则

    是，“抱歉，不感兴趣”。

    显然，少数被激活的T细胞不足以对付感染，但是，它们会迅速增

    殖——复制出大量相同的T细胞。然后，当数量达到一定程度，它们会

    进一步分化成几种亚型：杀伤性T细胞(负责杀死病原体)、辅助性T

    细胞(帮助其他免疫细胞的攻击进行定位，或者提供必要的指导)、调节性T细胞(调控杀伤过程，避免失控)、记忆性T细胞(记录这次

    的遭遇，为下一次免疫应答做准备——稍后我还会详谈)。它们都会

    被释放到血液里来执行各自的任务，等到这时候，感染已经发生好几

    天了。

    现在，我们再来看看B细胞：它们的主要功能不是跟病原体近距离

    搏斗，而是生产大量叫作抗体的大分子蛋白。每一个B细胞，一旦像T

    细胞那样被激活并大量增殖，就会合成出一种特异性极高的抗体，分

    泌到血液或者受感染的组织。抗体会在血液中一直“漂流”，直到遇

    到特定的抗原，迅速跟它结合，并维持着这种结合状态，阻断病原体

    的活性。此外，由于每个抗体有好几条“手臂”(少则2条，多则10

    条，因类型而异)，一个抗体有时可以同时结合两个细菌。很快，这

    就导致细菌与抗体黏在一起，形成了一团巨大的球状物，它包含了许

    多已经奄奄一息的细菌，不久，身体就会把它清除掉。另外，抗体还

    有一个也许更重要的功能，就是在病原体上留下标记，以便先天免疫

    系统来消灭它们。

    显然，这里有劳动分工：细菌性病原体通常会被抗体识别；而病

    毒，由于在细胞外存活的时间太短，与抗体接触的机会较少，因此主

    要由杀伤性T细胞负责处理，处理的方式跟我描述的先天免疫应答非常

    类似：诱导宿主细胞自杀。

    好吧，一个完全诱发的适应性免疫应答就是这个样子。对身体而

    言，这非常昂贵，甚至有暂时的害处。对病原体而言，这往往意味着

    小命呜呼；如果你现在没有得病(或是患有慢性病，或者疾病处于潜

    伏期)，那么，你之前所经历的感染都是这么结束的。一旦病原体被消灭，大多数免疫细胞也就没有存在的必要了。它

    们很快就“解甲归田”，不动声色地自尽，只留下记忆细胞。

    记忆与原罪

    适应性免疫应答的惊人之处还不只是它的特异性。事实上，我们

    的免疫系统还可以记住它的历史遭遇。在适应性免疫针对感染产生的

    众多细胞里，有记忆T细胞和记忆B细胞。它们并未参与最初的免疫应

    答，而是会在体内长久地活着，有时甚至维系终生。

    如果同样的病原体再次入侵，就会被记忆细胞识别，产生所谓

    的“次级免疫应答”，它比初级免疫应答启动更快、效果更好。这也

    正是接种疫苗的原理：通过第一次有控制地、尽可能轻地接触病原

    体，形成免疫记忆，这样如果遇到真正的病原体，身体就可以迅速有

    效应对。

    人类留意到次级免疫应答的现象已有千年之久——古希腊的历史

    学家修昔底德早在公元前430年就记录过这样的故事——而且几百年来

    也在使用它，但是直到20世纪，我们才对它的基本原理有了一些了解

    (第四章我们还会详谈)。当然，我们目前的理解还不全面。如你所

    知，许多疾病目前还没有有效的疫苗。我们仍然在学习如何跟免疫系

    统沟通，让它按照我们的意志去行动、觉察和记忆。

    比如，我们对于免疫记忆的持续时间有了大致的了解，我们知道

    这跟特定的抗原和记忆细胞有关，跟身体是否再次接触到该病原体有

    关，等等。于是，对于某些疫苗，我们需要打“加强针”，而另一些

    就不需要。但是直到不久之前，研究人员才发现，记忆细胞也有长寿

    和短寿的区别。感染后，短寿的记忆B细胞和记忆T细胞只在人体内存

    活几周的时间(预防那些刚刚离开的病原体杀个回马枪)，而那些长

    寿的记忆细胞会存活几十年。研究人员在设计疫苗的时候，也会考虑

    到这一点。

    我们要谈的最后一种效应(不仅仅是因为它的名字特别)，被称

    为抗原的原罪(Original Antigenic Sin)。比如，某人感染了流感

    病毒，然后康复了，并产生了针对这次感染的记忆细胞。后来，她又

    得了流感——但这次跟上一次的病毒并不完全一致，而是一种新病毒株(流感病毒会以惊人的速度突变)。她的记忆细胞识别出了病毒外

    壳蛋白，并向它们发起了攻击(这是好事)，但与此同时，记忆细胞

    也会抑制免疫应答中产生新细胞(这是坏事，因为新的变异病毒可能

    携带了某些给人体造成麻烦的蛋白质，免疫系统目前并未意识到也没

    有去认识它们，只是愚蠢地认为它已经什么都知道了)。这种情况可

    能一再发生，也许直到某一刻，一个全新的病毒株来了，免疫系统没

    有认出它是新的病原体，于是正常反应。

    这是免疫系统可能出错的一个例子，但绝不是唯一一个。

    免疫系统的种种故障

    一个系统越复杂，它出错的方式就越多，免疫系统也不例外。免

    疫系统要完成的任务非常多样、非常精细，它出错的方式也是五花八

    门。下面是一个简要概述：

    1. 免疫病理学

    对身体来说，即使是一个顺利执行的免疫应答也有其代价。在免

    疫系统对感染反应的关键时刻，免疫细胞在追捕逃逸的细菌(它们以

    极快的速度分裂、复制)，或者努力迅速找出那些已经感染了病毒的

    细胞，各种有害的酶和病原体的片段在体液里流动，一些意外伤害似

    乎在所难免。事实上，许多情况下病原体本身并没有那么有害，免疫

    系统的过度反应才是许多问题的主要原因：正常的身体组织，那

    些“无辜的吃瓜群众”，往往会在免疫细胞追捕病原体的过程中遭到

    重创。对于慢性疾病，这种情况尤为严重，因为病原体非常善于躲

    藏，神出鬼没。结果，免疫系统一再地发起攻击，身体因此遭殃。

    2. 免疫缺陷疾病

    当免疫系统的某个环节缺失了，或者不工作了，人体就会出现免

    疫缺陷疾病。有时候，这是一种遗传疾病，源于某种基因突变；另外

    一些时候，这是环境因素的作用。最著名的一个例子就是艾滋病(全

    名：获得性免疫缺陷综合征)了，这是源于HIV病毒攻击T细胞，导致

    身体的免疫应答严重受损，从而容易引发其他感染。[18]3. 炎症

    炎症反应之所以出现，是由于蛋白信号招集白细胞和抗菌物质来

    到感染位点，引起附近的血液和淋巴液加速流动，以协助适应性免疫

    应答达到最佳效果。炎症反应是正常免疫应答的一部分，随着免疫过

    程结束，它也会自然消退。不过，由于种种原因，如果炎症反应迟迟

    没有消退，继续引起疼痛和伤害的时候，这就有问题了。

    4. 自身免疫病

    因为免疫系统有可能对任何东西发起攻击，它当然也有可能攻击

    身体内的任何分子和细胞。当然，人体内也有一种筛选机制，避免免

    疫系统攻击自身(在第二章我会详谈)，但是它一旦出错，你就会患

    上自身免疫病。如果它攻击的是胰腺中分泌胰岛素的细胞，你就会患

    上I型糖尿病；如果是其他的细胞类型，你就可能患上类风湿性关节

    炎、红斑狼疮、多发性硬化症、自身免疫型肝炎、重症肌无力、克罗

    恩病……自身免疫病你可能也听说过，因为它非常普遍。

    5. 过敏症

    有时候免疫系统会过分敏感，对无害的抗原小题大做。比如，在

    演化史上用来对抗肠道寄生虫的免疫应答，在今天可能已经没有可以

    攻击的对手了。

    边界地带

    身体的某些区域更容易出现问题。虽然“常规”的(即，系统性

    的)免疫系统基本上是在完全无菌的环境里工作，身体的某些部位，为了执行其功能，不得不经常与外界接触。食物、水、空气和阳光，需要进入身体；许许多多东西需要排出身体。可以推想，边界线上的

    这些检查站会源源不断地接触到大量的病原体和抗原。因此，也就有

    了位于身体与外界交界处的黏膜免疫系统。

    顾名思义，黏膜免疫系统的一个主要特征就是它们布满了黏膜，这些表面一方面足够湿润可以让细胞得到充分的润滑，另一方面又足够致密、坚韧，使病原体难以穿透。人体的许多部位都覆盖着黏膜：

    仅肠道就有300平方米，此外还有眼睛、口腔、鼻腔和上呼吸道。就细

    胞总数而言，这些黏膜免疫系统实际上比身体其余部分的免疫系统要

    更庞大。那些包含免疫成分的位点深嵌在黏膜表层的纹理之中。它们

    不仅要对出现的各种问题快速反应，而且需要搜集信息，追踪后续可

    能发生的感染。

    黏膜免疫系统的元件跟我们之前谈过的免疫系统基本类似：先天

    免疫系统和适应性免疫系统里的所有细胞在肠道内壁和其他黏膜表面

    都有出现。它们形成了特殊的组织和结构，以一种半自动的方式运

    行，可能跟系统性的免疫应答没有瓜葛，换言之，跟身体的其他部位

    也没有关系。

    由于是在边界地带，黏膜免疫系统有一个特征与众不同。在身体

    其他部位，健康是常态，感染是例外，是需要做出紧急决定的重大事

    件。然而，对于黏膜免疫而言，接触感染却是常态，因此，它的应对

    策略也有所不同。如果允许我借用战争的比喻，把免疫应答比喻成全

    面战争(和平最后才降临)，那么黏膜免疫系统就是先遣部队在边界

    线上时刻进行的、不太激烈的冲突，跟平民群体的联系也更复杂，至

    于这里是否存在真正的敌人，那就说不定了。

    因此，正常的肠道内壁里可能有激活的T细胞在追逐感染细胞，也

    可能有成熟的B细胞向肠道内分泌抗体。如果是在前述的其他情形中，这就意味着身体正在遭受攻击，于是彻底启动适应性免疫系统；不过

    在边界线上，这只是日常事件。这样一种持续的免疫预警和免疫激活

    状态，本来可能意味着肠道一直都有炎症。幸运的是，调节细胞参与

    了进来，把免疫活动控制在合理的区间，维系着长久而精细的平衡。

    房间里的10万亿头大象[19]

    在开始这一节之前，我要提前打个招呼，因为本节要聊的话题口

    味略重，我们要聊的是——粪便移植疗法(Faecal Transplant

    Therapy)。

    没错，这是一种货真价实的治疗手段，而且的确就像听起来的这

    样。这种疗法可以追溯到20世纪50年代，但是最近几年它又重新流行起来。我稍后会再谈到这个话题。

    现在先说手头上的事情。我猜你可能听过这种说法，但是我不妨

    再说一遍：据估计，生活在人体表面和人体内部的微生物的数量，与

    人体细胞的数量相当。提起微生物，我们往往会首先想到细菌，但是

    微生物还有其他类型，比如病毒。大多数与人共生的微生物都生活在

    肠道里。在下一章，我会说起它们是如何进入肠道里的，但是现在，我们先来看看它们是什么。

    我们肠道的细菌群落由大约10万亿个细菌组成，包括上万个物

    种。这两个数字在不同人身上可能会差别很大，且不说微生物还不仅

    仅包括细菌，所以，老实说，这两个数字对我们来说意义不大。要点

    在于，在人群中，微生物群落的组成有极大的差异。你身体内的菌群

    跟我的不同，因为我们在不同的环境里长大，吃着不同的食物，我们

    的免疫系统和阅历稍有不同，等等。另一方面，菌群组成对我们的生

    活也有影响。几年前，一个非常吸引眼球的研究表明，肠道菌群也会

    影响我们的体形。

    我们直到最近才知道这一点；在新一代DNA测序及采样技术出现

    (而且变得廉价)之前，没人知道这个生态系统有多复杂，而且坦白

    来讲，也没人关心它。对免疫学家来说，细菌就是敌人，肠道益生菌

    仅仅是一个小小的例外。但是现在，人们逐渐意识到，这里有许多未

    解之谜，而且值得认真研究。

    人类与菌群的关系值得大书特书。从免疫的视角来看，我们可以

    提出如下问题：这些细菌对我们的健康发挥了什么作用，究竟有什么

    影响？我们的免疫系统，本来是对抗细菌的，那它又是如何应对数量

    巨大的肠道细菌的？免疫系统如何区分无害细菌与有害细菌？

    目前，研究人员正热火朝天地探索这些问题，新发现层出不穷

    ——但是，每一个人都同意，我们的认识才刚刚触及皮毛。目前的阶

    段性小结是：很明显，我们的免疫系统和肠道菌群的关系比较复杂。

    它们有斗争、有合作、有协调，在互动中塑造了彼此。当一切顺利的

    时候，它们会达到一种对双方都有利的动态平衡。肠道菌群安居乐

    业，而且会与任何有害的病原体竞争资源，使后者难以立足，[20]从而

    呵护着我们的健康。同样清楚的是，当平衡被打破，各式各样的问题可能就会出现。

    最新的研究暗示，我们的肠道菌群会多方面影响人类健康与疾病，比

    如糖尿病、心脏病、癌症、情绪与精神疾病……而且这份清单还在迅

    速增加，且不提慢性疾病、肠道溃疡和拉肚子，等等。这又把我们带

    回到粪便移植的话题。

    粪便移植的思路很简单：如果某人的天然肠道菌群彻底崩溃，并

    引起了严重的问题，它就应该被换掉。显然，如果我们把肠道菌群理

    解成一个器官(它其实相当大，成人肠道菌群的总重量大约是2千

    克)，那么剩下的事情就好理解了：我们需要一个健康的供体和一副

    灌肠剂。供体提供新鲜的粪样，医生用温水混匀，再把它通过患者的

    肛门植入小肠。虽然听起来相当恶心，但它的思路跟你每天摄入含有

    益生菌的酸奶没有任何区别，而且这项操作可以非常有效地治疗某些

    肠道疾病。我认为这是一件值得欣慰的事情。[21]

    [1]黑胆汁、黄胆汁、黏液和血液。

    [2]别忘了阿尔弗雷德·拉塞尔·华莱士(Alfred Russel Wallace)，如果达尔文没有

    成为达尔文，华莱士就会是另一个达尔文。

    [3]如果公牛真的撞上你了，那么免疫系统会遇到无数有趣的挑战。

    [4]肝脏不属于免疫系统，但肝脏内有免疫细胞、免疫因子，也具有免疫功能。——译者

    注

    [5]当我们说某某是病原体的时候，我们的意思是，它会让我们生病——你看，我们命名

    它们的方式不是根据它们是什么，而是根据它们对我们做了什么。这是一种糟糕的生物分类方

    式。不同的生物可能会引起几乎完全一样的疾病；某一种细菌可能完全无害，但它的一个近亲

    却会让你吃尽苦头。我们的免疫系统，永远的实用主义者，也在不停地想办法区分有害细菌和

    无害细菌。

    [6]我仍然记得自己第一次惊讶地了解到，相当一部分的免疫系统(以及红细胞的合成场

    所)发育是在骨髓里。“有没有搞错，你竟然把它放在了骨髓里？搞什么鬼？”你看，这就是

    我对演化理论最大的不满，它只会告诉你，事情就是这个样子的，你一点法子都没有。

    [7]人们在描述感染与免疫的时候，往往会使用一些军事词汇——身体是一个战场，成群

    结队的细菌擅自闯入，遇到了免疫细胞的顽强阻击，云云。这些类比顺手拈来，也有些用处，但是它们也有一些严重的缺陷，所以我会尽量小心地对待这些战争的隐喻。退一步讲，即使我

    们用“战争”的思维来看待免疫系统，按照我们现在对免疫系统的理解，它主要包括情报战、反情报战、阻断通信设备、不伤害平民、扰乱对手、伪装、设置诱饵、欺诈、兼顾后勤，等

    等，而不是像传统战争中的地面部队在战场上肉搏厮杀。在这个意义上，我们可以说，现代的

    战争形态终于赶上我们古老的免疫系统了。

    [8]不消说，细菌跟稍后要谈的其他病原体一样，是没有心智功能的。微生物不是人，它

    们无所谓“善恶”，不会“渴望”什么东西，也不会“学习”或者“计划”。这些词汇属于人

    类，或者起码是有真正大脑的动物。一个微生物不会做判断，没有善恶感，也不会思考。它就是它，就是那样活着，以特定的方式对环境作出反应。最近有人提出，一群微生物会表现出一

    定意义上的“认知”能力，但这是另一个话题了，此处暂且不表。

    [9]当远行的船上出现疫情的时候，它们会挂起特殊的旗帜，告诉岸上的人“本船正在隔

    离中，请保持距离”。黄热病之所以如此得名，就是因为船上悬挂的是“黄杰克”：一面黄色

    的隔离旗。

    [10]如果这套系统被失去了自我控制能力的细胞劫持，就可能会引起肿瘤。

    [11]在某些情况下，身体可能对感染格外敏感——比如，当皮肤被大面积烧伤，致使身

    体失去了保护的时候，人体的免疫系统会变得格外脆弱，以至于本来不那么危险的细菌由于其

    数量之多也会让免疫系统崩溃。

    [12]这有点像是一个小偷专门去警察局偷东西，而且屡屡得手。

    [13]现在，有些科学家认为5年前的研究基本上已经落伍了，以目前科学进展的速度，这

    是你能赶上不断积累的数据的唯一办法。像许多学生一样，我不加批判地接受了这种态度。当

    然，现在我没有那么幼稚了。

    [14]如果你不常阅读生物学论文，我猜你这时很可能仰天长叹：“为什么你们这帮搞生

    物的要用这么多缩写名？!你们不能取个正常点的名字吗？”我想说的是，我能理解你的痛

    苦。相信我，专业的免疫学论文里情况只会更糟。

    [15]论其复杂程度、精细程度以及信息的协同调节之微妙程度，能与之相提并论的大概

    是这个场景：一群12岁大的女孩子刚刚了解到有一个男孩子向她们中间的一个女孩示好。

    [16]吞噬细胞是如何判断细菌的死活呢？回答是，根据它们是否在合成新的蛋白质。活

    细胞要合成新的蛋白质，需要先产生信使RNA(它是DNA上的遗传信息的携带者，包含了编码蛋

    白质合成的遗传指令)。信使RNA会迅速执行任务，然后迅速分解。因此，信使RNA的存在是活

    细胞的良好表征。

    [17]免疫系统就是这样区分体内的“有益”细菌与外来的“有害”细菌，发现那些本

    来“有益”的细菌开始表现出其暗黑面(这比你想象的要更常见)。如果真是这样的话，这就

    解答了一个让免疫学家困惑很久的问题。但目前我们还不确定，所以还在研究之中。

    [18]“没有人死于艾滋病”，一位教授曾经在课堂上告诉我们，“艾滋病本身不会杀死

    你；它只会打开大门，让其他感染杀死你。”

    [19]英文里“房间里的大象”指的是明明存在且影响重大但大家羞于启齿的话题或事

    物，作者此处借指人体内的10万亿个细菌。——译者注

    [20]不过，我们也要知道，天然菌群里的一些微生物也会“叛变”，变成致病菌，这被

    称为条件性感染。显然，细菌没有什么荣誉感。

    [21]一个最新进展是，人们开始使用冻干药丸——外号“大便胶囊”——进行粪菌移

    植。对某些症状来说，这可能是个不错的选择。话说回来，我也知道有一些人已经开始在家里

    自己动手尝试粪菌移植，所以，我下面这句话真不全是玩笑：拜托，请勿在家模仿。第二章 发育的过程

    我们还没有死掉，是因为免疫系统从我们还是

    受精卵的那一刻起就开始缓慢地发育，在内部

    和外部各种刺激的辅助下，变成了今天的样

    子。母亲对这个过程贡献很大，等你读完这一

    章，你会以一种全新的眼光看待母婴关系。你可曾经历过孕妇分娩？

    好，好，我明白你的意思，但我指的是除了你自己出生那次。

    我自己经历过两次了：那就是我的两个儿子的出生。两次分娩都

    非常顺利，而且每一次经历都很感动，令我难忘，并感叹造物之神

    奇，有疲惫、有欣喜、有欢乐、有痛苦，混合了眼泪、血液等其他体

    液，有红色、紫色的不同大小和黏稠度的斑块，黑色的黏糊糊的东西

    撒得到处都是，再加上伴随着一位母亲从她的子宫里挤压出另一个完

    整生命的其他所有东西。分娩的确是一件神奇的事情，[1]但是你也不

    得不承认，通过这种方式把另一个人带到这个世界上来，未免有点傻

    气。想一想植物、昆虫或者鸟类，老实说，你不会看到它们因繁殖后

    代而痛苦好几个小时。

    在本章中，我们把目光转向免疫系统的早期发育过程，探讨其中

    的一些更有趣的侧面。免疫系统是如何从无到有、逐步成熟的——事

    实上，免疫系统的发育并非始于婴儿呱呱坠地的那一刻，而是在出生

    几个月之后一个比较模糊的时间点上。

    但是，首先，请跟我一道向天下的母亲们表达感激之情：各位母

    亲，虽然你们并不完美，但是在孕育地球上每一个人类的时候，你们

    都经历了许多痛苦。我赞美你们。同时，也赞美你们的免疫系统，在

    我们还是一团血肉模糊的细胞的时候，它们没把我们误认为是病原

    体，也没有试图把我们驱赶出去。各位母亲，干得漂亮。

    孕妇 vs 胎儿

    说来奇怪，人们早在17世纪就开始尝试输血了。当然，最初人们

    并不了解血型或关于血液的其他基本事实，但他们已经开始把血液从

    一个人的身体输到另一个人的身体里，[2]事实上，这无疑等于谋杀

    (现在众所周知的ABO血型划分是从1900年开始的)。人们尝试了各种

    类型的实验和手段：把一只动物的血输进另一只动物，把动物的血输

    进人体，把一个人的血输进另一个人体内，等等。说得客气一点，结

    果有好有坏，不过，在出现了一两例死亡事件之后，法国立法禁止了

    输血。在接下来的一个半世纪里，输血几乎销声匿迹。到了19世纪，这项操作又重新引起了人们的兴趣。时至今日，只要确保血型匹配，输血就是安全的。

    这就是血液的情况。相对来说，输血比较简单，但是要在人与人

    之间移植其他细胞或组织，就困难多了。随着移植技术的进步，人们

    可以从供体那里接受心脏、肾脏、肝脏，以及其他器官，但是受体会

    出现排斥。受体的免疫系统会马上识别出一大块外源物质进入了身

    体，并试图反抗。即使移植的器官来自最匹配的供体，受体患者也需

    要接受免疫抑制治疗，来缓解它们对“入侵器官”的免疫排斥。通常

    来说，人体并不会轻易接纳外源物质——在上一章里，我描述了人体

    不接纳它们的一些方式。

    但是，即便我们知道了这些事实，直到1953年，才有人试着来认

    真思考怀孕这件事：在十月怀胎的过程中，孕妇可以跟肚子里的孩子

    和平相处，似乎没有什么负面效应。[3]显然，孩子并不是母亲的简单

    拷贝，她们的免疫组成也不尽相同——因为胎儿有一半的基因来自父

    亲，因此遗传重组之后产生了一个明显不同的新个体。[4]所以，问题

    是，母亲如何容忍了体内的另一个生命呢？

    我们的生殖策略(即“用一个人来孵育另一个人”)里有许多未

    解之谜，这不过是其中一个较不明显并且格外难解的问题而已。事实

    上，即使在今天，我们也不清楚孕妇容忍胎儿的生理机制。我们知

    道，母亲依然会对所有其他的外源物质产生免疫应答，我们也知道胎

    儿并没有与母亲的免疫系统在生理上完全隔离，受到特殊庇护。貌似

    孕妇与胎儿的关系里有一些特殊而且非常复杂的事情。

    这可能早在受精之初就开始了。从那时起，母亲的身体就开始逐

    渐习惯父亲的基因。[5]在怀孕的早期，发育中的胚胎就与母亲的子宫

    开启了复杂的对话。胚胎不仅躲在胎盘背后来逃避母亲的免疫应答，而且还分泌一些分子用来针对性地防御母亲的免疫细胞，因为后者要

    更危险。母亲的自然杀伤细胞和T细胞在胎盘外盘旋，但是它们并不是

    为了杀死胚胎细胞，而是转入调控模式，开始释放出抑制免疫应答的

    信号，并确保胚胎安全进入子宫(同时促进胚胎外周的血管生长，这

    对胎儿来说是好事)。同时，胚胎细胞也不会表达I型主要组织相容性

    复合体分子，以逃避免疫监视(有些感染病毒也使用这种策略来逃避

    免疫监视和攻击)。此外，母亲的免疫系统开始接触胎儿的蛋白质并

    开始学着容忍它们。除此之外，母亲的免疫系统也会受到广泛且微妙的抑制——但并

    不严重，因为孕妇仍然能够抵御感染。整个免疫系统会下调一档。这

    也是为什么有些自身免疫疾病会有所缓解。

    目前我们的理解是这样的：在不同类型的细胞和信号的作用下，子宫成了免疫系统的特区(其他免疫特区还包括大脑、眼睛和睾

    丸)，更少发生炎症。胚胎与母亲的免疫细胞会进行活跃的对话，它

    们能在整个孕期和平相处。

    当然，这个过程可能会出错，而且偶尔也的确会出错。当出现问

    题的时候，母亲就会对胎儿发生免疫应答。在极端的情况下，这可能

    会导致女性不育。在怀孕的早期，它可能会引起自然流产；在怀孕后

    期，这可能会引起一种叫作“先兆子痫”的炎症反应，这对母子都非

    常危险。

    最后，说一件有点诡异的事情：胚胎细胞有办法从胎盘中游离出

    去，进入母亲的血液系统。之前有理论认为，这也许是为了下调母亲

    的整个免疫系统，使它对胎儿的出现做足准备，这可能也是母婴对话

    的一部分。但是，最近几年，研究者发现事情可能没有那么简单：有

    些胚胎细胞即使在分娩之后仍然在母亲的血液里逗留——事实上，可

    以在分娩之后存活数年，从免疫学的角度看，这真说不通。研究者发

    现，它们会出现在母亲的许多组织里——包括肝脏、心脏，甚至大脑

    ——它们可以发育成熟，变成正常的肝脏、心脏或是脑细胞，留在母

    亲体内。让我再说一遍：由于我妻子生了我的孩子，她体内和大脑里

    的一些细胞现在也有我的基因了。这被称为胎儿微嵌合体。目前没人

    知道为什么会这样。

    骨头机器

    如果你听过皮克斯乐队(the Pixies)，可能看出来了，这个小

    标题正是他们1988年发布的首张专辑《弄潮儿罗莎》里第一首歌的歌

    名。[6]这是我本人最爱的专辑之一，所以我惊喜地发现，其中的几行

    歌词不仅从文学上说得过去，科学上也很有道理。歌词是：“你的骨头里有一个小机器 你就是那个骨头机器”

    当然，现在我意识到了，“骨头机器”可能有一点点性暗示的意

    思，但是我假装没看出来，而且我认为，我的解读要更有内涵。

    为什么这么讲呢？我们来看看人类的生长过程：胎儿的旅程从受

    精卵开始，从一颗携带着信息并蕴含潜力的细胞开始，但是除此之外

    别无其他，更谈不上骨骼。细胞会不断增殖，之后开始分化。人体日

    后发育出来的所有系统，都可以追溯到这个卑微的起点。

    免疫系统的起点是造血干细胞。这种类型的细胞可以分化成所有

    类型的血细胞。早在怀孕的第三周，造血干细胞就开始出现了，位于

    胚胎卵黄囊里；在接下来的几周里，它们会迁移到肝脏和脾脏里；到

    怀孕晚期，它们就来到骨髓里，并在此安营扎寨，在我们的身体里不

    断增殖。因此，骨骼机器不断地分泌出新鲜的血细胞，替换掉老去的

    细胞。这些干细胞开始分化，发育成免疫细胞的前体细胞(不成熟版

    本)。然后，它们会离开骨骼，迁移进入血液，向目的地进发。一个

    造血干细胞是要发育成血红细胞、自然杀伤细胞、T细胞，还是其他各

    种类型的细胞，都取决于它从环境中接收到的信号。

    与此同时，我们的免疫器官也开始形成，为免疫细胞日后成熟并

    发起免疫应答准备好场地。免疫细胞的早期发育，主要都是在初级免

    疫器官(即免疫系统的工厂)中进行的。T细胞之所以被叫作T细胞，是因为它们是在胸腺[7]中由前体细胞发育而来。那B细胞呢？你也许会

    认为B细胞来自骨髓——它们的确是来自骨髓，但是B细胞得名于鸡体

    内的一个淋巴器官：法氏囊(Bursa of Fabricius)，因为最初B细胞

    是在这里发现的，而人体里并没有这个器官。

    离开了初级免疫器官，那些尚未完全成熟的细胞会进入次级免疫

    器官——脾脏、淋巴结、扁桃体，以及其他分布在身体重要区域的某

    些特化组织，比如肠道内壁或者鼻腔。免疫细胞会在这里落脚，并出

    现各种免疫应答(包括上一章里讨论过的抗原识别、免疫细胞复制和

    交流)。此外，还有三级免疫器官，它们要更小，在感染位点由免疫

    细胞临时聚集起来，一旦感染结束，它们就会散去。如果你好好观察一下细节，你就会意识到，这个过程无比精细，不过，在发育生物学里，这并不意外。一个正常运行的人体里满是昼

    夜不停、刺耳嘈杂的对话声[8]——就好像每个细胞都要对身边其他的

    细胞颐指气使，再打一个更极端的比方，就像一个精神病院里住了一

    群精神病人，每个人都认为“只有自己是正常人，而且是这里的管理

    人员”。一个尚在发育中的人体就好像是这群精神病人从零开始建设

    这个精神病院(胎儿细胞的增殖、分化)，而且还是在一个现存的精

    神病院中开始这项工程(在母亲的子宫内)，但在某个时刻，整个建

    筑项目还要搬出去(分娩的过程)。这样说起来，发育中的免疫系统

    并没有什么特别。

    不过，其中有几个侧面仍然值得点评。

    有备而来的疯狂

    想象一下，你穿行在漫长的甬道，在无尽的黑暗里转了一圈又一

    圈，你不断观察，不断等待，一直在寻找那个人——那个在你出生之

    前就被安排好了的人，这是你存在的终极目的。在你的身旁，是无数

    的同类，都在甬道里寻找各自的命中注定之人。许多的人匆匆路过，新人源源不断地进来，几乎没有人如愿以偿。对许多人来说，这个命

    中注定的人根本并不存在。如果你果真侥幸找到了这个人，你要尽一

    切可能杀掉他。

    这听起来会是不错的科幻悬疑电影剧本，扣人心弦、险象环生。

    不过，这其实是日常现实。

    正如我在前一章所述，你的身体需要保护自己不受外界入侵，因

    此，它制造了一系列的淋巴白细胞(B细胞和T细胞)，每一颗细胞都

    兴奋地挥舞着一个独特的抗原受体分子，这个蛋白分子安插在细胞表

    面，可以从上百万个抗原决定簇中针对性地识别出唯一的一个。身体

    遵循的逻辑是，在未来，从某种入侵身体的病原体身上，细胞会识别

    出这种分子组合，而我们届时会准备好的；嗯，没错，我们会的。当

    一个抗原受体分子碰巧遇到这个特殊的抗原决定簇(由抗原呈递细胞

    呈递过来)，它就会向细胞内传递一个信号，然后细胞会冲向淋巴

    结，因为在这里，身体才能最充分地释放它的怒火，发起适应性免疫

    应答。一旦身体从其他系统再次获得类似的信号，确认了感染正在发生，细胞就会以极快的速度复制出更多的拷贝(这个过程称为克隆

    ——没错，这就是这个名词的来源)；随后，这批克隆大军就会出

    动，追踪并摧毁入侵者。

    然而，这样的遭遇几乎不会发生。新出现的、无比险恶的病原体

    上的新抗原很难侵入我们的身体。大多数淋巴细胞整天无事可做，只

    是在身体的血液和淋巴液里循环流动，等待着事情发生，然后死去，随后一批新的细胞出场，开始新的循环。这个系统的冗余程度非常之

    高；尽管如此，这仍然是抵御新型威胁的最好办法。细胞并不会判断

    外界物质是否危险，因此身体必须持续进行这种似乎毫无意义的事

    情。然而，一旦急需时派上用场，长久的付出就得到了回报。[9]如果

    你没有这套适应性免疫系统，一旦某个感染病菌突破了先天免疫系

    统，它们就会肆虐。

    哦，等等。

    你发现这里有什么问题了吗？还是说，许多地方都有问题？

    如此随机

    先来说第一个问题。我们现在比较确定，人类的基因组里包含了

    大约2万个基因(比一开始估计的10万个要少)。一个基因就是基因组

    中的一个片段，它可以编码一个蛋白质。[10]一个免疫细胞的受体蛋白

    只能识别出它对应的抗原决定簇，这意味着，仅仅是为了合成这些蛋

    白质，我们就需要数百万个基因。那么，问题来了，只有2万个基因的

    我们是如何制作出了几十亿种不同的组合？

    在几十年前，这的确是一个棘手的问题，当时的研究人员才刚刚

    弄清楚这套系统，发现人体淋巴细胞受体有如此多的类型——仅在B细

    胞里，我们就有数以千亿种组合。这使得人们重新评估“一个基因，一个蛋白质”的规律。免疫细胞似乎是个特例。[11]

    淋巴细胞会重排它们的基因。一个淋巴细胞跟你身体的其他所有

    细胞的DNA都是一样的，但是它对那些编码抗原受体蛋白的基因做了一

    些很诡异的事情。让我们来看看B细胞。像所有的免疫细胞一样，它也是从骨髓里的

    一个非常不成熟的造血干细胞分化而成的。随着它逐渐成熟，它的基

    因组开始发生变化：一些特殊的操纵DNA的酶开始靠近那些负责合成抗

    体的几百个基因。这些酶开始切割DNA片段，把片段切出来，调换一下

    位置，也许会随机加上或者删除几个碱基，然后重新结合起来——有

    时候相当草率，这进一步增加了随机性——结果，基因发生了重排。

    表面上看，这种重组过程[12]并没有特殊的节奏或理由。酶切的方

    式是随机的，这是好事，因为这意味着基因重排也是随机的。因此，每个淋巴细胞里的这段基因组都经历了独特的重排，当细胞要合成抗

    原受体的时候，每个细胞都会阅读它的DNA，并合成不同的受体。

    当然，如果该重排机制完全随机，那也是一件极其糟糕的事情。

    我们的大部分基因都需要维持不变，否则细胞就不知道该如何生存，如何工作。因此，这种重排过程局限在基因组里的少数多变区域，而

    且只在成熟的淋巴细胞中发生。这是一个严格调控的无序状态。

    如果这还不够，一旦细胞被激活，这部分基因发生重排的程度还

    会更加剧烈：如果一个B细胞遇到了它的抗原决定簇，并迁移到淋巴结

    里发育成熟，它会经历更多的变异过程，这叫作体细胞高频突变

    (Somatic Hypermutation)[13]，如此一来，分布在身体各处的成熟B

    细胞克隆[14]不会只分泌出一种单一的抗体，而是围绕着一个主题形成

    一系列变异株。第二个阶段的变异，比第一个阶段的变异要更加细

    微：变异速率更快，但只在基因里的某些特殊位点出现，从而产生一

    系列细微差异的受体。

    第二个阶段的意义是对抗体进行微调和优化：一旦出现一个特殊

    的抗原，免疫系统就会做出相应的调整来对付它。细胞抵达了淋巴结

    (以及其他B细胞聚集的位点)，这时它已经抓住了一些抗原分子，并

    开始测试与它们的结合程度。一开始，B细胞与抗原之间的结合还有点

    不太稳定，因为最初的结合不够精确——这并不奇怪？这些结合位点

    是随机产生的，所以我们也不应预期它们一开始就完美地匹配。事实

    上，B细胞彼此还相互竞争，与抗原分子结合。那些受体分子与抗原结

    合得更紧密的B细胞会捕获更多的抗原。有了更多的抗原，它们也更有

    可能被T细胞筛选出来并进一步增殖，也会经历更多的循环进行微调。

    与此同时，那些匹配得不够好的B细胞则不会大量增殖，也不会经历更多的修饰，或者就直接死掉。经过这个修饰的过程，几天之后B细胞就

    可以产生与抗原结合得非常紧密的抗体。[15]

    重组过程的随机性，意味着该过程的大部分产物都会浪费。无数

    的抗体注定都是无用的：能够与它们结合的抗原在自然界中也许根本

    不存在，或者并没有出现在病原体的表面——这就是面面俱到的代

    价。

    补充一句，这个过程的一个正面影响是，知道了这里的机制之

    后，我们就可以更好地来利用它。在过去40年里，研究人员已经使用

    并改造了这个“筛选然后增殖”的流程，制造出了各种抗体，这对我

    们非常有帮助。在第五章，我们还会谈到它。

    在胸腺里发生的(基本上)就留在胸腺

    我们已经谈过了多样性的问题，这就引出来了第二个问题。不妨

    重新思考一下这无数的免疫细胞，它们几乎可以应对外界入侵的一切

    东西。这些细胞可不是活在无菌的培养皿里，它们在你的身体里游

    荡，与人体内的各种生物分子都有可能接触。

    前面我提到过，大多数的受体分子都是无用的。有些受体不仅无

    用，而且可能有害。如果这些受体的确是随机产生的，那么这些免疫

    细胞——或者起码是其中的一部分——为什么不会攻击身体的其他细

    胞？

    事实上，这种情况时有发生，结果就出现了自身免疫病：免疫细

    胞把身体细胞表面的正常化学基团当成了病原体的抗原，于是发起了

    攻击，结果破坏了细胞，并严重阻碍了它们的功能。幸运的是，这只

    是例外情况——否则我们就活不下来了。我们之所以还没有死掉，就

    是因为对大多数人而言，调控机制几乎总是可以过滤掉所有可能会攻

    击自身组织的淋巴细胞，因为后者是有害的。事实上，这样的细胞有

    很多：超过90%的T细胞从未离开过胸腺；几乎50%的B细胞从未离开过

    骨髓。

    淋巴细胞在成熟的过程中，一个必要的环节是接触自身抗原：那

    些在身体细胞中经常出现的分子。如果淋巴细胞对这些自身抗原应答，它们会进一步编辑它们的基因，变成调控细胞，变得失能(有点

    像“关闭”)，或者，如果它们对自身抗原反应过于强烈，便会自

    杀。整个过程叫作免疫耐受(Immune Tolerance)。

    胸腺和骨髓无法表达体内发现的一切类型的分子；不同类型的细

    胞会合成各种各样的特殊分子——这也正是为什么我们一开始会有许

    多类型的细胞。比如，我们可不希望肝脏里的各种分解酶在骨髓里晃

    荡。因此，当淋巴细胞成熟时会经历另外一轮筛选，然后才能离开它

    们各自起源的器官。一旦抵达目的地，它们也会跟“当地”的自身抗

    原经历一番类似的筛选过程。

    对于成熟的T细胞，还有一道额外的保护机制，抗原识别如果没有

    跟共刺激信号(Co-stimulatory Signal)一起发生，就会导致该T细

    胞受到抑制，这可能是因为遇到了自身抗原(虽然胸腺进行过抗原筛

    选了)。当然，还有更多的保护机制——坦白说，这些保护措施是如

    此之多、如此复杂，以至于此处我无法尽述。更坦白地说，对于许多

    保护机制，我们目前并不了解。免疫调控的范围之广泛、程度之细

    微，令人叹为观止。

    因此，我们可以看到，身体识别潜在入侵者的方式有点迂回曲

    折：首先，它会经历一个复杂的基因重排过程，使细胞表达出各种不

    同的受体。然后，为了保证质量，它会用一种近乎冷酷的方式摧毁大

    多数细胞，并持续跟踪剩下的细胞，以防它们对自身发起免疫应答。

    这听起来的确有点荒唐，但它的确有效。

    偶然的必然性

    这种试错过程之所以存在，还有一个更深层的原因：在本节中，我们看到了细胞会经历一次DNA随机重排的过程，然后被环境筛选；那

    些匹配得更好的就可以复制出更多的拷贝，而那些匹配得不好的则不

    会。先是随机突变，然后是筛选——这个过程是不是听起来有点耳

    熟？

    淋巴细胞经历的正是演化的过程。当然，是一个有限的演化，因

    为结果只局限于体内，不会扩散得更远，但是基本的动态过程是一样

    的。表面上看，一种更合理的可能是，身体从一开始就产生了稳定

    的、固定数目的淋巴细胞，而且可以特异性地识别现存的威胁。父母

    把他们抵御病原体的能力传给后代，就像呼吸、吃饭、看见东西一样

    自然。事实上，如果整个免疫系统都是先天免疫系统，那么适应性免

    疫系统就没有存在的必要了，也不会造成浪费，或是引起自身免疫

    病。

    然而，我们体内的许多系统只有在特定的环境条件下才能正常运

    行。我们只能呼吸氧气，而且是特定浓度的氧气。如果氧气不足或者

    过量，我们就有麻烦了。我们的肺不会使用硫、铁元素或者一氧化碳

    作为电子受体。我们的肌肉和骨骼只有在地球表面的重力场里才能正

    常运行，[16]我们的眼睛只能看到特定波长范围内的光。我们的胃和肠

    道不能合成新的酶来消化石油或者棉花；我们需要摄入脂肪、糖类和

    蛋白质，否则就会饥饿。因此，这些系统不必经历复杂的筛选过程，也不必时刻保持警惕。

    但是，免疫系统从一开始就需要准备好应对一切东西——包括之

    前从未接触过的东西。这是因为只有免疫系统需要对其他的生命体做

    出响应。一个孩子呱呱坠地的时候，他她天生已经适应了地球上的物

    理和化学环境，但是还需要慢慢适应生物环境。氧气和重力在整个人

    类的生命周期中变化并不大，但是病原体却不断在改变，而且变化得

    很迅速；我们的免疫系统必须有一定的灵活性才能应付这些变化。因

    此，免疫系统的演化能力正是为了应对日后的威胁。

    就这样来到人世

    从免疫学的角度看，出生是一个重大事件。在此之前，我们被包

    裹在母亲的子宫里，外界的病原体都无法进入。母亲的免疫系统会帮

    我们对付感染；即使一些险恶的病原体能侥幸穿过母亲身体的屏障，它们还得面对子宫和羊水中的抗菌分子。

    现在，我们来到了世上，并吸进了第一口空气——不仅仅是第一

    次直接吸入氧气，也是第一次吸进外界的微生物。从此之后，它们会

    不断进入我们体内。

    我们是靠什么来对付这些源源不断的微生物的呢？胚胎的免疫系统需要为分娩之后遇到的挑战做好准备。也许我们

    会认为理想状况是让免疫系统火力全开，一来到这个充满敌意的世界

    就进入全面战争状态，准备好对付世界上的各种微生物——但这种想

    法未免失之过简。

    首先，当宝宝还在母亲子宫里的时候，为了避免伤害孩子，母亲

    的免疫系统“后退了一步”，与此类似，在出生之前，宝宝的免疫系

    统也需要维持相对和平的状态，以避免伤害母亲。但是，即使是在出

    生之后，孩子的免疫系统也需要处于一种友善的学习模式中。宝宝出

    生后短期内接触到的很多东西，只有少数是危险的；大多数都是无害

    的，甚至是有益的。事实上，一个蓄势待发的免疫系统，遇到一丁点

    儿风吹草动就大动干戈，可能是一个坏主意。

    每一位父母都知道，宝宝学新东西的速度非常快。宝宝的大脑仍

    然在生长，在发育：时刻都会遇到新的刺激，都在分析并储存这些信

    息，以供未来之用。与此同时，宝宝的免疫系统也在做同样的事情，只是更加悄无声息，自分娩伊始，它就进入了一个新阶段：了解外部

    世界，并学着适应它。

    在宝宝呱呱坠地的时候，他们体内也带着来自妈妈的一份宝贵的

    礼物：抗体。在怀孕的中期和晚期，母亲的免疫系统会收集自己体内

    的一系列抗体，运送进胚胎的血液里，这些蛋白质会在孩子出生之后

    存活数月，保护新生儿不受感染。

    这是好事，因为此时孩子的适应性免疫系统还很不成熟。如果确

    实需要，它也可以对感染发起免疫应答，但这种免疫应答不会很强，质量也不高。

    另外一点从分娩中获得的保护是一点蜡油：胎儿出生时都裹着一

    层蜡质，它被称为胎体皮脂(Vernix caseosa)，拉丁文的意思

    是“像奶酪一样的皮脂”。顾名思义，它看起来不是很美，摸起来也

    不是很舒服，但它是婴儿从母亲产道里分娩的润滑剂，也有保温的作

    用(这对新生儿来说非常重要)，避免胎儿的皮肤干燥、皴裂，而且

    它还含有一些抗菌分子。这也是为什么有些家长特地要求他们的新生

    儿出生之后不要马上洗澡。

    我们肠道和皮肤上茂盛的微生物群体，虽然对宝宝的健康有必

    要，但是它们并不是在出生之前就有的。[17]这些微生物，实际上也是由母亲提供的。通过顺产生下的婴儿，会在经过母亲的产道时获得这

    些微生物——这意味着，作为母亲的另一个不为人知的角色便是让你

    的孩子从产道和粪便[18]里继承这些微生物。与此相反，那些通过剖宫

    产出生的孩子会带有完全不同的微生物组分，因为他们的肠道微生物

    主要来自周围的环境。当然，在所有的孩子身上，这些微生物并不是

    一成不变的：孩子吃的东西，以及其他落进他们嘴巴里的东西都会带

    来新的微生物，等到孩子可以吃硬质食物的时候，微生物的组成也基

    本上稳定下来了。

    在这些外界微生物入住的过程中，人体起码要表现出适度的欢

    迎；因此，对细菌成分(比如脂多糖)做出的整体反应被弱化，否则

    源源不断入住的细菌会引发急性炎症的状态。[19]皮肤和肠道中的先天

    免疫细胞会研究这些新来的居民，并对信息做后续分析，而黏膜免疫

    细胞也会开始跟这些微生物建立起固定的联系。

    由于适应性免疫系统如此专注于自身发育与搜集信息，很自然，先天免疫系统在生命最初的几个月里非常重要。它在防御和收集外来

    抗原的第一道防线中发挥的作用(以及把外界抗原呈递给适应性免疫

    系统)，此刻就显得更加重要。我们在前面章节中提到的先天免疫受

    体里的Toll样受体家族，在这个阶段尤为重要。它会接收信号，激活

    这个细胞、失活那个细胞，基本上对所有参与的细胞和分子发挥调控

    作用。

    在接下来的几周和几个月里，先天免疫系统稍微平静下来，适应

    性免疫系统则逐渐成熟，变得愈发活跃。顺便说一句，这也是为什么

    我们很少在孩子一生下来就让他们接种疫苗：疫苗原本就是用来激发

    适应性免疫系统，并最终以记忆B细胞的形式留下免疫记忆。在最初的

    几个月，很少有适应性免疫能被激活，即使能激活也无法高效运转。

    不过，这也只是原因之一。婴儿体内依然携带着出生前母亲馈赠

    的抗体，这些抗体往往足以保护他们不受外界病菌的侵犯。

    敏感话题

    母乳喂养。呃，好吧，我们来聊聊这个话题。

    当我一开始想到写作一本以免疫学为主题的书时，我觉得这个话

    题可能有点棘手，因为我是一个男人，而男人们在谈到乳房的时候多

    少有点傻。不过，让我意外的是，这部分并没有我想象的那么难写。

    也许我终于成熟了一点，谁知道呢？

    尽管如此，我仍然发现自己谈到母乳喂养的话题时有些忐忑，因

    为这不只是一个科学议题。人类哺乳的生物学意义只是现代社会关于

    母乳喂养正在进行的诸多讨论之一——此外还有流行病学考量、经济

    学意义、道德或宗教视角、伦理争论，以及女权主义视角和后女权主

    义视角。似乎人人都有一番见解。

    当然，对于以上议题我也有自己的看法，不过这只是我的个人意

    见。本书开篇已经声明过了：这不是一本健康指导书。我的目的并不

    是告诉你该如何生活。现代生活需要兼顾各种考虑与责任，为人父

    母、成立家庭有完全不同的境遇和不同的考量。在本书里，我只会讨

    论与免疫学有关的方面……也许这样我会少许多麻烦。

    现在我们知道，母乳不只是食物和饮料，还含有各种免疫组分。

    除了抗体，母乳中还包含各种各样的免疫调控分子，它们的作用是减

    缓炎症反应，帮助激活肠道中的免疫细胞与肠道微生物的“对话”，通过阻断病原体获得铁元素和其他营养来抑制病原体的繁殖，甚至直

    接攻击病原体。正如母乳中的营养成分会不断变化，母乳中的免疫活

    性成分也会不断变化。

    在妊娠末期，母亲的免疫B细胞开始从肠道和支气管叶向乳房部位

    迁移，带着母亲的免疫记忆，特别是应对肠道和呼吸道病原的免疫记

    忆——这也正是新生儿最脆弱的两个地方。这些细胞在乳房成熟，以

    便在孩子出生之后分泌抗体。

    在出生之后的最初几个小时里，母亲会分泌出初乳，这是一种独

    特的、高浓度的乳汁，富含营养和免疫成分，并能够帮助营造一种抵

    御细菌的酸性环境。研究人员从最初几天的乳汁中也发现了免疫细

    胞，它们大多数是先天免疫细胞——包括可以对抗病毒感染的巨噬细

    胞——但也有一些T细胞。只要孩子还靠母乳喂养，母亲的乳汁就会不断地向孩子输送她的

    免疫记忆——既有过去的，也有现在的。随着时间流逝，宝宝的免疫

    系统不断成熟，乳汁对宝宝免疫力的帮助也会逐渐减弱。

    要推断出遥远的演化史中乳汁的成分，殊为不易，但是研究人员

    通常都同意，几亿年前哺乳出现以来乳汁中的免疫成分就存在了。哺

    乳器官的原初状态，可能是某种类型的保湿腺(两栖动物的皮肤上仍

    有这些器官)，它们最初的功能也许是向卵细胞表面分泌液体以保持

    后者湿润，并且降温。我们也知道动物(包括人类)的皮肤腺会分泌

    抗菌物质，因此抗菌物质很可能也是敷在卵细胞表面的保湿剂的成分

    之一。营养物质可能是随后出现的。至于哺乳机制是如何变成今天这

    样的，存在几种可能性，但是鉴于哺乳机制起码已经存在数亿年了，在如此漫长的过程中任何变化都有可能产生。

    现在应该很清楚了，分娩固然是一件极其重大的事件，但这并不

    意味着分娩之后母亲就不再参与孩子免疫的事了。在一些文献里，你

    依然会看到“母婴二元体”(Mother-child Dyad)这样的提法，它指

    的就是这种母亲和孩子尚未完全分开的状态。如果宝宝出生之后接受

    的是母乳喂养(对历史上的所有哺乳动物来说，这是不可避免的)，母亲和婴儿会维持着这种免疫对话，持续数周、数月乃至数年：乳汁

    中的免疫成分不仅会帮助宝宝避免感染，而且会根据母亲的免疫记忆

    指导宝宝免疫系统的发育。在这个阶段，大自然似乎仍然认为母亲和

    婴儿生活在同样的环境里，因此母亲的免疫记忆为孩子以后遇到的麻

    烦提供了良好的参照。因此，如果母亲遇到过某种病原体，她也会把

    针对这种病原体的保护因子传给孩子。事实上，这就相当于她扮演了

    孩子免疫系统的角色。

    这种免疫对话是双向的：母亲一边在向孩子讲述，一边也在倾

    听。比如，研究人员发现，对一个哺乳期的孩子进行免疫接种，母亲

    体内也会出现抗体。这又是怎么发生的呢？

    当孩子吃奶的时候，它从乳汁导管(这是乳头周围非常细小的导

    管)中吮吸出乳汁。不可避免的是，婴儿的唾液也会进入导管。[20]一

    种极富吸引力的解释是，这可能是一种交流的方式：唾液是一种复杂

    的物质，它的成分会透露关于身体的许多信息；宝宝的唾液被母亲的

    免疫系统吸收、分析，母亲的乳汁也会做出相应的改变。母亲会对她

    自身没有的疾病做出免疫应答，并把相应的免疫细胞和分子喂给孩

    子。最后，我们不要忘了，免疫力绝不仅仅是抗体和T细胞，母乳喂养

    还有更广泛的意义。关于行为、情感状态和免疫系统之间的对话，我

    稍后还会展开讨论，但是在这里，不妨先引用特拉维夫大学的生物化

    学家和生物信息学家，沙龙·兰德堡-扎巴里(Sharron Bransburg-

    Zabary)博士的一段话，她还是一位哺乳咨询专家：

    “它(母乳喂养)不只关乎生存。在当今社会，那些没

    有得到母乳喂养的孩子很可能也会活下来、长大成人，特别

    是在西方社会，在发展中国家还不一定，但这是一个事实。

    宝宝需要母乳，这不只是为了存活，也是为了长得更好，充

    分发掘他们的潜力。我们希望尽可能减少在维持免疫能力上

    花的能量和资源，从而把更多的资源投向身体和大脑的发

    育。事实上，母亲扮演了许多免疫的角色，她提供了自己的

    免疫成果和可靠的免疫环境，帮助孩子更好地发育。

    当然，不仅母乳与免疫系统有关联，压力也能影响到宝

    宝的免疫系统。例如，宝宝哭泣时，不仅会消耗大量的能

    量，同时也会抑制免疫系统。我们知道，皮肤接触会让人放

    松，降低代谢速率，并保存能量。母乳喂养的行为全方位地

    给宝宝提供了一个茁壮成长的环境，对他们的免疫系统和整

    个身心都有益。作为咨询专家，我们鼓励那些即使哺乳有困

    难的母亲也要多抱抱孩子，把孩子抱在胸口，增加皮肤接触

    的时间。母乳喂养为此提供了绝佳的机会：让孩子有机会接

    触母亲——或者父亲——的皮肤，这正是问题的关键。它可

    以缓解孩子的压力，有益于他们的身心健康。”

    这就是我们这些哺乳动物演化出来的方式，用来确保下一代的防

    御系统正常运行。它从我们还是一堆小小的细胞囊开始，直到我们五

    六岁的时候才结束，那个时候，我们的免疫系统已经成熟了。

    但是，免疫系统本身也要演化。很久很久以前，我们古老的祖先

    自己就是一堆小小的细胞囊。伴随着人类的演化，免疫系统也在一起

    演化，一路保护着我们。下一章，我们就来看看这段演化史。

    [1]我对整个事情的结果也非常满意。试举一个例子：我的大儿子丹尼尔，在他四岁的时

    候，创造了一个新的数量词Drillion，他把它定义为1后面跟着Drillion个0。每次当我想起这

    个数量词的时候，都感到有点头晕目眩。[2]在医学史的这个节点，医生对血液的功能知之甚少，事实上，血液循环才刚为人所

    知。当时通行的医学手段是放血疗法。在当时，只有极端分子才认为病人需要输血而不是放

    血，他们因此饱受攻击。

    [3]这个人是皮特·梅特瓦，他进行了移植免疫学方面的开拓性工作。

    [4]现在还有卵细胞捐赠和代孕母亲，这意味着，胚胎可能跟孕育他或她的母体没有任何

    基因上的关联。但它依然安全无恙。

    [5]母亲的身体从父亲的精液里提取了部分样品。大自然可不会大惊小怪。

    [6]汤姆·威兹(Tom Waits)1992年推出的专辑也叫《骨头机器》。不过，整张专辑给

    人相当黑暗的听觉体验。

    [7]位于心脏前方。现在你知道它在哪里，以及干什么了。

    [8]跟皮克斯乐队的歌不无相似之处。

    [9]这种情况，可能算得上是“黑天鹅事件”了。

    [10]关于基因，有一些相互竞争、互为补充的定义。就本书的主题，这个说法足矣。

    [11]从20世纪70年代末，研究者发现，许多“常规”细胞有多种花招来合成替代产物。

    有一种机制叫作RNA剪接(RNA Splicing)，我们现在知道，它在生物世界里广泛存在。

    [12]自然界中有许多类型的DNA重排。这种叫作V(D)J重排，因为它涉及基因组里多个

    区域的参与——多变(Variable)、多样(Diversity)和结合(Joining)。

    [13]顺便说一下，T细胞里就没有这个过程。

    [14]到了这个阶段，它们叫作浆细胞。

    [15]有些狡黠的病原体的对策是，经常性地(而且随机地)改变它们的表面分子，使身

    体更难对付它们：一个病菌感染了，身体做出了反应，等到身体优化好了应对策略，并开始高

    效地打击病菌的时候，一些病菌已经发生了变异，身体无法识别出它们，于是它们躲过了身体

    的监视，并迅速增殖……开始了新一轮的循环。

    [16]长期在空间站工作的宇航员们需要每天运动2.5个小时，才能维持骨骼密度、肌肉质

    量，并保持血压稳定。

    [17]最近有一些证据表明情况可能不是那么简单——母亲也许可以与子宫里的胎儿分享

    一些微生物。这非常有争议，但也非常激动人心。

    [18]再一次，大自然可没那么容易害臊。

    [19]有研究者推测，这很可能是坏死性小肠结肠炎的肇因，这是一种多发于早产儿的严

    重肠道炎症——很可能是由于免疫系统对细菌的脂多糖过度应答造成的。

    [20]对这个描述，读者里也许有两种截然不同的反应：第一种人的反应是，这太恶心

    了，孩子的口水居然进入母亲的身体了；第二种反应往往来自父母，他们的反应就很淡然。只

    要你为人父母，照顾过孩子，你对唾液就不会那么反感了。第三章 演化的历史

    我们还没有死掉，是因为我们的免疫系统已经

    演化了数亿年，从我们的祖先还是一个小不点

    动物的时候开始，通过与周遭不断演化的环境

    进行互动，我们的免疫系统逐渐形成。我们不妨考虑一下那个非常险恶的病毒：感冒病毒。

    它实际上并不是“一种”病毒，而是超过200种能够引起类似症状

    的一系列病毒。[1]但是，感冒病毒本身几乎不会直接导致这些症状。

    大多数的喷嚏和流鼻涕都是自身免疫系统对这种几乎无害的病毒做出

    的炎症反应。

    虽然感冒的感觉很糟糕，但这还只是免疫应答出错的相对无害的

    例子。更严重的一些，比如自身免疫疾病，让不少人吃尽了苦头。免

    疫系统对无害的感染过度反应，甚至对环境中无害的物质过度反应，或者更糟的是，它受了误导去攻击体内的其他细胞。

    这可能是由三个因素导致的。第一，现如今大部分人生活的环境

    里基本没有传染性疾病了。但是，在人类历史上的绝大多数时间里，感染性疾病是夺走大多数人类生命的罪魁祸首。我们已经采取了一些

    措施来清除它们(稍后我们还会展开讨论)，这意味着，那些以前也

    许会死于黑死病、肺结核、天花等疾病的人，现在会存活下来了，并

    有更多的机会患上自身免疫病(以及癌症、心血管疾病，等等)。

    第二，我们的免疫系统已经在充满病菌的环境里演化了数千年，而这些病菌的突然消失(从演化的尺度而言，这的确是突然的，因为

    只有几代人而已)让免疫系统陷入了混乱。

    第三个因素也很简单，但如果你不习惯用演化的思路思考，也许

    会发现有点难以接受。其实，我们对于免疫系统并不完美这个事实本

    不必惊讶；如果你这么期待，那是你自己的问题。人类的免疫系统是

    缓慢演化的，除了变动不居的环境条件，并没有受到任何其他因素的

    指引。免疫系统的演化目标是足够好，而不是完美。它的任务是，在

    不耗费太多资源的情况下，确保身体有相当大的把握顺利度过婴儿

    期、儿童期、青春期并进入成年，进而繁衍更多人类，如是生生不

    息。

    当研究人员试图回答免疫系统如何变成今天这副模样的时候，他

    们并没有太多的实质性证据可以依靠。因为免疫系统的成分，即使是

    较大的部分，也不像骨骼那样是固态的，这为研究免疫系统的演化带

    来了许多困难。它们较柔软，而且容易变形，也不会形成化石，因

    此，化石记录不会提供任何关于我们祖先免疫系统的证据。我们无从得知它们以前是什么样子，我们只能从现存的其他物种里寻找旁证，这是我们唯一的依靠。我们可以仔细观察不同系统之间的异同，从而

    对共同的祖先做出最合理的推演。通过这种方式来发现事实并不容

    易，我们目前得到的图景并不完整，而且在可见的未来也依然如此。

    即使是我们自身的免疫系统，我们仍在探索、发现它的组分与工作机

    制。而对其他物种免疫系统的研究，我们目前也只是知道皮毛。尽管

    如此，我们当前了解到的内容已经非常具有启发性了。

    在演化的过程中，我们跟其他物种渐行渐远，各自在不同的环境

    下发育出了不同的体型，形成了不同的生活方式，当然，也形成了与

    此配套的各不相同的免疫系统。我打算重新追溯这个演化的进程，做

    一次时间旅行，探讨不同物种的免疫系统：它们是如何应对感染的？

    它们的防御系统跟我们的有哪些异同？不同系统之间是否有共同特

    征？

    (剧透提醒：没错，存在共同特征。)

    稍后我们会谈及关于免疫与演化的一些更有趣的侧面：免疫逃逸

    (病原体试图躲避宿主的免疫应答)、卫生假说(Hygiene

    Hypothesis，试图解释为什么在目前更干净、更安全的世界里，过敏

    的人越来越多)，最后，我还会谈到行为免疫——生物体通过改变行

    为，而不是通过抗体、杀伤细胞或者我们讨论过的任何免疫机制，来

    应对感染。

    阳光，并没有那么特殊

    大约15年前，我选修了一门计算机编程的课。我至今也不知道是

    怎么选的这门课，因为我之前从未编过程序，之后也从未编过。不管

    怎么说，课程的期末任务是，我们两两配对，自拟题目。我的搭档罗

    恩和我想到了一个主意：我们来设计一个有点类似演化的游戏，你可

    以扮演上帝，创造出一个假想的物种，可以决定关于它的任何参数

    (它有多大，是否能飞，是否有毛)，然后我们让它在游戏里自由活

    动，在它的环境中生活几百万年(在虚拟空间里)，再看它的表现如

    何——这时，你可以对这个物种进行修改(这是游戏中的演化部

    分)，然后重新让它自由活动。我们花了几周的时间来设计这个游戏。罗恩做了大部分的编程工

    作，而我负责游戏的规则设定，并负责打下手(罗恩现在已经是英特

    尔公司旗下的一个团队领导了)。最终，我们提交了一个可以运行的

    程序，也就没再管它了。10年之后，一个叫作《孢子》的游戏上市

    了。它的基本理念与我们的游戏类似[2]——但也有一些重要的区别。

    其中最明显的一个是玩家一开始设计的物种是一个单细胞生物，它需

    要生存、演化，进而发育成更复杂的生物体，这样才能解锁更高级别

    的游戏。再往后玩，你的物种会有智力，能建立社会，并进行星际旅

    行。仅仅维持在单细胞状态，或是只在你自己的小池塘里活动，都无

    法使你赢得游戏。

    这个游戏进阶背后的逻辑也被称为向着特定目标的演化，换言

    之，演化进程多少有一个终极目标。它的目标通常就是智能生命，这

    相当迎合了人类的虚荣心，因为人类碰巧就有智能，这意味着，全部

    演化的要义就是制作出人类!

    (当然，我猜还有黑猩猩、大猩猩、海豚和章鱼。)[3]

    虽然这么想可能有一定的吸引力，不过，演化其实并不是这样发

    生的。抱歉，我并不是要诋毁《孢子》这款游戏；就游戏而言，它不

    算差，而且没有理由要求一个视频游戏百分之百地符合科学原理。[4]

    但是，我们要知道，在这个公平的地球上，绝大多数生物甚至都没有

    演化出脊髓，更谈不上智力，但一样生存繁衍。类似地，我们对自己

    超乎寻常的适应性免疫系统大书特书，但是它也非常昂贵、复杂，而

    且需要时间去发育、成熟。大多数物种都没有费这些力气，来演化出

    真正的适应性免疫系统，而是选用了一些更廉价的替代选项将就着

    过。目前，主流免疫学者的观点是，我们的先天免疫系统反映了我们

    更早期的演化过程，而更复杂、更特化的适应性免疫系统是哺乳动物

    后期才发育出来的“第二梯队”。因此，我们在那些更“低等”的生

    物体中可能找不到如此复杂的免疫机制……

    当然，大自然并不一定按照我们的期望行事。即使是那些我们视

    为“初级”的生物体，比如细菌或者无脊椎动物，也像我们一样活到

    了21世纪，这意味着，它们和我们一样经历了地球上亿万年的演化

    ——如果我们用代际时间，而不是地球公转时间来算(就演化而言，这样更有道理)，这些生命形式有一个显著的优势，因为它们的寿命

    更短，它们比我们经历了更多的突变与自然选择的循环。我可以从对比哺乳动物的免疫系统开始，但是我们的区别事实上

    很小。所以，我们不妨上溯几十万年：爬行动物和鸟类的免疫系统是

    什么样的？它们和我们的区别何在？

    现在，我们已经发现了一些区别：一些调控通路的细节有所不

    同，产生抗体、分泌抗体需要的时间也有差异(两栖动物更慢，鸟类

    更快)。哺乳动物的先天免疫应答似乎更强烈，而爬行动物的免疫应

    答则会随着体温的变化、季节的变迁而波动。无论如何，我们免疫系

    统的基本成分它们都有，而且看起来与我们的也很像，这意味着在我

    们分化成不同的物种之前，它们已经出现了。不消说，霸王龙也有T细

    胞。

    让我们再往前追溯3亿年：两栖动物是什么情况？依然是看起来差

    不多的细胞、抗体，等等。它们的先天免疫系统也很多样，包括许多

    抗菌肽和小的蛋白分子，比如防御素和马盖宁。在自然界中，我们到

    处都可以发现这样的多肽。人体里也有，特别是在皮肤和黏膜表面里

    ——比如，我们眼泪和鼻涕里的溶菌酶就可以杀死细菌——但是在两

    栖动物里，这类多肽最为重要，或者起码被研究得最为充分。

    说到多肽，人类的补体系统(第一章里提到过)里也有许多抗菌

    肽，工作原理也很类似。在许多其他物种里，包括无脊椎动物，比如

    在珊瑚和海葵里，研究人员也发现了类似补体的系统，成分和调控机

    制都很类似。这似乎说明，这套系统有十分古老的演化历史。

    两栖动物也像我们一样有免疫记忆，它们也会像我们一样对抗体

    基因进行重排，然后进行克隆、筛选。最近，一个让人大跌眼镜的发

    现是：有些爬行动物、两栖动物和硬骨鱼似乎有一种类型的B细胞，叫

    作B-1细胞，它们可以产生抗体(跟我们的一样)，但它们也有吞噬功

    能，换言之，这些B细胞也能够吞噬细菌(我们的B细胞则不可以)。

    这也许意味着，在遥远的过去，B细胞起源于吞噬细胞，后来逐渐失去

    了吞噬功能，同时逐渐发育出了分泌抗体的功能，让先天免疫系统里

    的巨噬细胞和其他吞噬细胞来执行吞噬细菌的功能。现在，研究人员

    从昆虫和人类中都发现了B-1细胞。在2012年，研究人员又在小鼠中鉴

    定出了吞噬型B-1细胞，这使人进一步猜想，我们自己的某些B-1细胞

    可能也有吞噬功能。这种细胞类型就像是某种“活化石”，记录了适

    应性免疫系统出现之前的岁月。我们再向前追溯大约5500万年，就回到海洋了；我们也是在这个

    时候跟鱼分道扬镳的。鱼类的免疫系统是什么样子的？

    这里，我们再次看到了同样的故事：同样有B细胞和T细胞，同样

    有抗体基因的重排，同样的基因编码与同样识别抗原的组分。

    让我们再后退一步，因为在这里情况开始变得有意思起来。你可

    能听说过“海里可不缺少鱼”这句俗语，这没错，但是鱼类可以分成

    两种截然不同的类型。许多年前，其中一类开始长出骨骼来，它们也

    就是我们的祖先，被称为硬骨鱼；另外一类，体内没有骨骼，它们的

    骨头是由软骨组成，被称为软骨鱼，鲨鱼就是一种软骨鱼。

    大白鲨

    你可能听过这个说法：鲨鱼不会得癌症。事实上，它们的免疫系

    统接近完美，它们几乎不会得任何疾病，它们的免疫系统在过去几亿

    年里都没多大变化。是不是很神奇？

    可惜，这都是无稽之谈。没错，鲨鱼的免疫系统非常惊人，全身

    分布有许多有趣而且有效的抗菌和抗病毒分子，它们患癌症的概率也

    的确比人们通常预计的更低，但是鲨鱼仍然会患上各种疾病，包括肿

    瘤。除此之外，数百万只鲨鱼每年死于愚蠢。不是它们自己的愚蠢

    (就智力而言，鲨鱼还行)，而是人类的愚蠢，特别是那些认为鲨鱼

    软骨产品可以“提高免疫力”、抗炎甚至抗癌的江湖郎中。那种认

    为“鲨鱼有完美的免疫系统”的观念是由那些想通过卖软骨药而大赚

    一笔的药剂师推动的，这背后的研究也不可靠。真正的科学研究已经

    揭穿了这些骗人的鬼把戏，但是依然有人在猎杀鲨鱼，依然把它们的

    骨骼碾碎，当成“神奇的药方”。

    所谓“鲨鱼的免疫系统从未改变过”的说法也经不起推敲。根据

    化石证据，我们的确发现今天的鲨鱼跟它们几亿年前的祖先看起来没

    什么差别，显然，这让一些人认为，鲨鱼的其他方面也没有任何变

    化。但这里有一个重要区别：鲨鱼的体型解决的是在水中穿行的问

    题；鲨鱼的免疫系统解决的则是对抗病原体的问题。水没有发生演

    化，但是病原体却一直在演化。想必你明白我的意思了。鲨鱼也有适应性免疫系统，也有完整可辨认的T细胞、B细胞、抗

    体，以及各种其他成分。鲨鱼跟人类的适应性免疫系统也有许多差

    异，[5]毕竟，我们分开的时间已经很久了。不过，它们在许多基本的

    细节上跟我们类似，我们可以自信地说，某种类似的适应性免疫系统

    在4亿年前(我们分开的时候)就已经出现并且发挥功能了。它们选择

    留在水里，发育出可以替换的锋利的牙齿，追逐鱼类，而我们(更准

    确地说，是那些不再是硬骨鱼的我们)则爬到岸上，失去了鳃，发育

    出了四肢，又过了许多年，我们回到海里，拍摄了一部关于鲨鱼及其

    锋利牙齿的惊悚电影。尽管如此，我们的免疫系统提醒我们，在不同

    的外表之下，鲨鱼和我们其实是失散多年的兄弟。

    但是，让我们沿着演化史再往前走一步，来到所有的脊椎动物分

    成两类——有颌与无颌脊椎动物——的时间节点。你也许没听说过还

    有无颌脊椎动物；老实说，这一类群后来活得不太好，只有两个科的

    动物避免了灭绝的厄运，活到了今天：七鳃鳗和盲鳗。这两种动物长

    得都比较搞笑，它们看起来像是努力要长成鱼，但是好像不太合格

    ——直到最近，人们一直都认为它们并没有适应性免疫系统。

    也许它们不需要：第一批有颌脊椎动物可能是捕食者，[6]而捕食

    者往往会活得更久，后代更少，而且一般更注重质量而不是数量。同

    样可以推断，它们在演化过程中对感染的抵抗力更强。鲨鱼、人类、其他鱼类以及所有有颌脊椎动物都有一个胸腺和脾脏，而且在各个物

    种里无论是形状还是功能看起来都比较类似，但是七鳃鳗和盲鳗就没

    有。研究人员仔细检查了无颌脊椎动物的基因组，发现它们也没有T细

    胞、B细胞或者抗原受体的重组基因。但是问题在于，它们实际上是有

    适应性免疫系统的——只是跟我们的不一样而已。

    这一点其实意义重大。我们以为我们的适应性免疫系统相当特

    殊，但是我们现在看到，适应性免疫系统在脊椎动物中似乎出现了两

    次，而且是独立演化出来的。

    这也许是一种经典的趋同演化(Convergent Evolution)：正如

    鸟类和蝙蝠各自以不同的方式演化出了翅膀，无颌脊椎动物使用一种

    和我们一样的随机重排机制，来增加抗原受体基因的多样性，但是它

    们使用的是跟我们这些有颌脊椎动物完全不同的一套基因，这种重排

    机制使用的是不同的酶，做着完全不同的事情。与此类似，它们的淋

    巴细胞类型跟我们的也不一样。不过，它们的免疫系统看起来跟我们

    的一样有效。[7]抗体重排基因(RAG)的无节奏出场

    那么，现在的情况又是如何？

    我们知道，在脊椎动物出现之后的某个时间点，它们分化成了两

    支。那么，在那个分叉点上，它们是否已经有了对抗原受体基因进行

    重排的能力？这是有可能的，但是另一方面，它的机制又是如此不

    同，以至于没人确切知道当时发生了什么。这两支后来都发育出了两

    种类似但又截然不同的重组系统。我们至今也不是很确定这是如何发

    生的，以及为什么会发生。一种可能是，这种重组的机制是多细胞生

    物应对病原体的最佳选择，但是我们已经看到，这也会带来像自身免

    疫病这样的问题。

    之前有人提出了一个理论：在新的适应性免疫系统出现之前，有

    颌脊椎动物经历了一次类似宇宙大爆炸那样的演化过程，免疫系统迅

    速发展，在较短的时间里就出现了适应性免疫系统的所有组分。但

    是，现在看来这个理论站不住脚了。

    我们可以确定的是，在5亿年前，我们祖先的免疫系统的确经历了

    一次大规模的、非常有趣的变异。在抗原受体基因重排机制的核心是

    一对叫作RAG1和RAG2的基因，它们可能造成了这次变异。这对基因只

    在有颌脊椎动物里出现；它们可能是从外界进入我们古老的祖先体内

    的，也许是作为病毒的一部分，然后它们碰巧进入了先天免疫系统基

    因内部，导致整个系统开始对基因进行剪切和重排。[8]

    你可能注意到了，随着故事的展开，我开始越来越多地使用一些

    限定性词语，比如“也许”“可能”。这不仅是因为在今天要弄明白5

    亿年间发生的事情本来就很困难，而且是因为这方面的研究才刚刚起

    步。时至今日，免疫学几乎总是以人类为中心；这并不奇怪，我们当

    然非常在乎自己的健康。相对而言，从演化的视角研究免疫还是一个

    较新的领域，这多亏了日新月异的基因组测序工具；有如此多的物种

    要研究，并且有如此多的问题需要回答，我们的确才刚刚开始。

    不过，我们到现在还没有触及另一个巨大的话题：物种与体内微

    生物组的共演化。那些维持着复杂的适应性免疫系统的物种，同时也

    是那些承载复杂共生菌落的宿主。这是巧合吗？无论巧合与否，七鳃鳗和盲鳗的免疫系统告诉我们，我们自己的

    适应性免疫系统也许没有那么特殊。

    无脊椎

    “无脊椎动物”是一个如此古怪的术语。脊椎动物当真有这么神

    奇吗？以至于我们必须要对多细胞生命世界中的绝大多数成员贴

    上“无脊椎”的标签，仅仅因为我们自己有脊椎？

    昆虫、蜘蛛、海星、牡蛎、水母以及所有其他的小动物，或爬、或飞、或游，它们个头小、寿命短，谈不上有脑。它们也需要免疫系

    统吗？事实上，它们也有，而且很多……

    无脊椎动物是一个非常庞杂的支系。它们千奇百怪、各式各样，又进一步分成许多的亚支，生活方式各异，生命周期各异，其中一些

    (特别是章鱼和乌贼)的智力还非常高。自然，它们的免疫系统也是

    多姿多彩。我们没有理由认为在一个物种里看到的现象在其他物种里

    也会出现——更别提许多无脊椎动物根本谈不上是“一个物种”。共

    生是一种司空见惯的现象，两种或者更多的物种生活在一起，这是一

    幅独特的免疫学图景。不过，为了给接下来的讨论做适当的铺垫，我

    会先提到一些一般性的发现。我主要讨论的是昆虫，这仅仅是因为当

    前对昆虫免疫系统的研究更为细致。

    昆虫不仅具有免疫系统，而且看起来还很熟悉。比如，第一章里

    我们花了不少篇幅讨论Toll样受体——它之所以没有一个更悦耳的名

    字，是因为它最初就是在果蝇里发现的，Toll基因编码的是一个可以

    感知真菌感染的蛋白。果蝇的基因组里有好几个与Toll相关的基因，但是它们跟免疫系统毫无瓜葛；事实上，它们跟发育有关。这是否暗

    示着先天免疫系统一开始就是这么起源的呢？目前学界的主流意见不

    认可这种看法，因为Toll样受体蛋白家族在植物中也有出现，它们却

    严格执行着免疫功能。看来，Toll样受体基因的确是负责免疫的，只

    是被指派去帮助果蝇发育成熟。

    这种常见的果蝇，学名叫作黑腹果蝇，是世界上被研究得最详细

    的动物之一。这倒不是因为科学家有迫切的需要来认识这种果蝇，而

    更多的是因为方便——这些果蝇容易培养，而且更重要的是，容易繁殖。遗传学家爱它们爱得不行。免疫学家却不太在乎繁殖，他们只是

    拿果蝇的免疫系统作为昆虫免疫的模式系统来研究。

    抗菌肽在无脊椎动物的免疫系统中扮演了重要角色。比如，这种

    小分子在昆虫中就相当常见。黑腹果蝇体内有至少20种抗菌肽，属于7

    种不同的类型。有趣的是，只要我们从某种生物里发现了一种新的抗

    菌肽，我们往往会发现人体内也有。

    第二种防御机制要更加熟悉：吞噬细胞。昆虫的吞噬细胞跟我们

    的并无不同，叫作血细胞(Haemocytes)，它们在血淋巴(昆虫的循

    环细胞，相当于我们的血液循环系统，不过要更简单)中巡逻，负责

    吞噬、消灭入侵者。有时候，病原体(比如，一只寄生虫)太大了，一个血细胞无法吞下，这时，多个血细胞就会将病原体团团围住。

    另外一种机制是向入侵病原体的所到之处释放毒素，这些毒素分

    子会跟病原体结合，干扰它们正常的生理过程。此外，无脊椎动物也

    像我们一样有共生肠道菌群。研究人员发现，一些物种，比如鱿鱼、章鱼和虾，会在它们的卵细胞表面包裹一层“有益”的细菌，来抵

    抗“有害”细菌的入侵。此外，还有一种叫作干扰RNA(iRNA)的东

    西，不过我们以后再说。

    总之，那些试图入侵昆虫的病原体会经历一番考验，昆虫可不像

    它看起来的那么简单。只看外表，生物学家也许会想当然地认为昆虫

    比较“简单”，它们的生理结构也较简单，器官也没有高度分化，但

    它们的基因组跟我们的一样复杂——有时甚至更为复杂。毕竟，昆虫

    需要经历几次变形——从卵细胞到幼虫、蛹，再到成虫——如果你仔

    细想想，这是蛮不可思议的事情。昆虫的免疫系统(以及所有无脊椎

    动物的免疫系统)可能都比我们一开始以为的要更加有趣。

    无脑也复杂

    上面提到的所有这些免疫机制都属于先天免疫的领域。理论认

    为，无脊椎动物的先天免疫能力足够有效，能够维持足够数量的先天

    免疫分子，并且维系一生。如果入侵的细菌、真菌以及其他病原体演

    化得更为成功(它们无疑会的)，它们所针对的无脊椎动物就可能会进一步强化它的先天免疫能力，提高它的调控机制，或者依赖体内的

    菌群来抵御入侵者并阻止它们逗留。

    昆虫和其他无脊椎动物不需要适应性免疫系统，它们也没有适应

    性免疫系统。

    情况就是这样。

    不过，也许我们这么说有点为时尚早。

    新的报道不断涌现。无脊椎动物似乎具有某种东西，或者许多种

    东西；这些东西，虽然跟脊椎动物体内(无论是有颌或是无颌)的适

    应性免疫系统不完全相同，但它们无疑预示了一种前所未有的特异

    性，并由此引发了进一步的问题：

    ● 有些无脊椎动物相当复杂，能存活几十年。既然如此，我们不是有理由推断它们的免疫系统也相当复杂吗？

    ● 当果蝇受过一次感染之后，如果我们立即观察它的基因

    组，会发现许多基因都被激活了，而我们对这些基因的功能

    一无所知。这些基因是做什么的？

    ● 研究人员已经在水蛭和海胆(寿命较长的无脊椎动物)

    里发现了一些跟RAG1和RAG2(适应性应答的发起者)非常类

    似的基因。它们在做什么？

    ● 上一节我们提到了多种昆虫的免疫防御，最近的研究发

    现，它们并不是独立运行的；事实上，它们在某种程度上是

    相互调控的，于是整体来看，它们产生出了极为有效的免疫

    应答，而且可以针对它们遇到的不同病原体做出不同反应。

    这算不算是某种特异性呢？

    ● 无脊椎动物往往跟细菌形成意义深远的关系。我们之前

    提到过肠道共生菌及其包被卵细胞的方式，但是无脊椎动物

    和细菌也会一起完成许多其他的事情——一个著名的例子是

    鱿鱼会利用荧光细菌(费希尔弧菌，Vibrio fischeri)来为

    其提供荧光。所有这些关系也就意味着，这些细菌的宿主可以区分它们想要的细菌与它们不想要的细菌。它们是如何做

    到这一点的？

    ● 纤维蛋白原相关蛋白(FREPS)，是软体动物中存在的一

    类分子，它不仅跟抗体分子看起来很像，会对感染做出反

    应，而且两只蜗牛之间都有极大的差异。有可能，编码免疫

    分子的基因更容易突变，因此比正常基因突变的速率更快，从而为日后出现的体细胞重组提供了一个基础版本——与人

    体B细胞内出现的基因重排的原理没有太大区别。适应性免疫

    是否由此起步呢？

    考虑到这类问题——以及在无脊椎动物“天然”免疫系统中的全

    部复杂性、特异性与活性，再考虑到，即使是在哺乳动物里，诸如自

    然杀伤细胞这样的细胞类型似乎就介于先天免疫系统和适应性免疫系

    统之间的灰色地带，[9]一些免疫学家开始提出一个更广泛的问题：目

    前已经建立起来的“先天免疫与适应性免疫”的二分法，是否仍然有

    助于我们理解免疫系统？

    无论它是否可以归为一个独立的适应性免疫系统，无脊椎动物目

    前尚缺少一个特征：免疫记忆。比如，海绵是公认的最古老、最简单

    的一种动物生命形式，它们甚至有能力重新组装自己：把一只海绵切

    成几段，它们会重新连接起来。把两只海绵切碎，混起来——结果它

    们依然会形成原来的两只，因为它们有能力区别彼此。当你试图把一

    只海绵的片段“植入”另外一只的时候，受体会排斥“移植体”，因

    为海绵依然可以区分“自我和非我”。在脊椎动物里，当你试图重复

    一次失败的移植的时候，会引起更快速、更果断的排斥反应，因为受

    体产生了免疫记忆。在海绵里，情况则不是这样，这暗示着海绵没有

    真正的免疫记忆——对于所有其他无脊椎动物，科学家认为情况也是

    如此。虽然我们越来越难以声称免疫系统有何特殊之处，起码，就目

    前而言，适应性免疫中的免疫记忆能力仅属于“更高级”的生物体。

    实施干扰

    关于免疫系统，还有另外一层机制我们没有提到。因为它十分新

    颖，或者说，是最近才被发现的，现在我们知道，几乎所有的生物体，如真菌、植物、动物里都有干扰RNA(iRNA)，字母“i”代

    表“interference”，干扰的意思，因为这种RNA会干扰其他的RNA。

    在所有的活细胞里，RNA是一类非常重要的分子，执行着许多关键

    的功能。最著名的一类RNA是信使RNA(mRNA)：它是基因转录出的副

    本，用来编码蛋白质的合成。因此，不难理解，这些信使RNA受到了严

    格的调控——这也是细胞对环境做出反应的方式。如果细胞突然需要

    更多的蛋白质X，调控机制会确保基因x转录出大量的信使RNA拷贝，从

    而加速蛋白质X的合成。我们已经知道了许多调控机制，但直到最近才

    认识到干扰RNA，这很大程度上是因为关于RNA的研究工作非常困难，特别是很短的RNA序列，它们很容易降解，也很容易受污染。

    现在，由于技术的进步，我们有办法来分析RNA了，因此才认识了

    干扰RNA。一种小的干扰RNA分子会跟特定的信使RNA“匹配”，与之结

    合，然后阻止它本来要完成的工作。这样，这个信使RNA就成了一个无

    用的分子，无法再用于合成蛋白质了。

    这是“和平年代”干扰RNA的功能，是细胞的反馈调节机制之一。

    不过，有些干扰RNA针对的不是细胞本身的信使RNA，而是病毒的RNA。

    所有的生物体都会不时受到病毒的攻击。病毒本身无法复制，而

    是必须依靠宿主细胞，为实现这一点，所有的病毒都会在感染宿主细

    胞之后合成RNA。有些病毒自身的遗传物质是DNA，跟我们一样；另一

    些病毒则使用RNA(比如艾滋病毒)。无论是哪种情况，当病毒颗粒感

    染宿主细胞的时候，它都会释放出自己的RNA，并开始复制(用来控制

    宿主细胞，对RNA病毒来说，这些RNA也会被包裹进蛋白外壳来产生更

    多的病毒，它们会感染更多的细胞，如此循环)。作为回应，宿主细

    胞会识别出这些新出现的外源RNA，然后把它切碎(有趣的是，负责该

    过程的蛋白质叫作切丁酶，Dicer)。细胞会利用这些切碎的病毒RNA

    来干扰病毒的复制过程，以避免被它们“绑架”，从而转危为安。

    不过，问题在于，病毒也抓住了这个窍门(也许正是病毒发明了

    它)，可以产生它们自己的干扰RNA，阻止宿主细胞的生理过程，并为

    己所用。所以故事还在继续，小RNA分子和酶在细胞里漫天飞舞，调

    控、反调控、扰乱调控，每一方都试图占据上风——而关于这一切，我们直到1989年才有所认识。一个干扰RNA分子必须要跟靶标配对，才能发挥作用。这意味着，所有“简单”的物种——植物、昆虫、真菌——它们的抗病毒能力都

    高度特异。最近一项关于果蝇的研究表明，受病毒感染的细胞会向宿

    主的其他抗病毒防御机制发送信号：感染来了。于是，这种先天免疫

    应答既特异又可精确调控。

    无路可逃

    接下来，我想谈谈植物的免疫系统，不过我猜，到了现在，你可

    能知道我要说什么了。没错，植物也有免疫系统，它们饱受形形色色

    害虫的攻击，当然需要想办法抵抗这些祸害——但它们没办法逃到一

    个更好的环境去。同样的，植物呈现的往往是先天免疫应答，非常有

    效，而且常常也能识别病原体。另外，植物会表现出所谓的全身获得

    性抗性(Systemic Acquired Resistance)，它有点像免疫记忆，只

    是没那么特异，但它(也许)可以传承数代。没错，植物的免疫系统

    看起来跟动物的非常相似，而且使用同样分子(比如Toll样受体)的

    多种变异。它们也能够区分自身细胞与入侵病原体，区分有益或有害

    细菌(尤其是在微生物和植物密切合作的根际)。最后，正如我们深

    入探究其他生物体一样，我们对植物的免疫系统充满好奇，未来仍有

    许多需要学习的地方(包括一种极富魅力的称为“马赛克”嵌合的现

    象……太吸引人了，我简直按捺不住想来聊聊它!)。

    当然，植物也有其独特之处：首先，植物没有在全身流动的特殊

    免疫细胞；实际上，植物的每个细胞都可以做出免疫应答，而且也都

    能告诉周边的细胞危险要来了。不过，植物和动物免疫系统的相似之

    处也非常惊人，我相信你也会同意这一点。

    所有这些都不奇怪，因为植物也是复杂的生物体，有许多部件和

    系统。植物有免疫系统，这个论点是站得住脚的。不过，那些更为简

    单的单细胞生物，比如微生物呢？它们也有免疫力吗？

    没错，有的

    当然也有，否则它们早就死掉了。所有活着的生物，包括微生物，都会被寄生虫感染，因此它们必

    须想办法来对付这些寄生虫，否则很快就会灭亡。免疫学家一度认为

    细菌只是免疫功能防御的对象，而不是功能的体现者，但是随着我们

    对这些微小的生物体与环境的相互作用了解得越来越多，这种观点也

    逐渐得到了修正。

    自然，由于单核细胞生物个体较小，它们的免疫防御机制跟多细

    胞生物在细胞或分子水平上的防御机制会有所不同，但是核心的操作

    原则却是类似的。比如，细菌免疫系统的一个著名的例子是限制修饰

    系统(Restriction-modification System)，这是细菌抵御噬菌体的

    方式之一。这套系统利用特殊的酶来修饰细菌的DNA，从而把它与噬菌

    体的DNA区分开。当噬菌体侵染的时候，限制性内切酶会识别出未经修

    饰的DNA，并进行切割。细菌也会改变细胞膜表面的分子，试图阻止那

    些入侵噬菌体。在极端的情况下，一个受感染的细菌细胞甚至会自

    杀，来保护其他同伴不受感染(类似于受感染的人类细胞向免疫细胞

    发出信号，请求杀死它们)。最近，研究人员从噬菌体内发现了许多

    基因序列，叫作“生成多样性的反向元件”(Diversity-generating

    Retro-elements)，这些序列似乎高度可变，像是抗体基因那样，它

    们也使得细菌宿主的基因组更加多样——简言之，它们就像是演化的

    助推器，保护宿主不受噬菌体的侵犯，但悖论之处是，该机制仍然需

    要噬菌体来传播。这是出于噬菌体的好心吗？我们还不确定这里究竟

    发生了什么。

    另外一种广泛存在的机制，叫作CRISPR，[10]这是研究人员近几年

    才发现的，现在我们知道，它在许多细菌和古生菌里都有出现。

    CRISPR的工作原理有点儿像干扰RNA。这套系统从入侵的病原体(比如

    病毒)中切出一段DNA序列，并把这段信息“记录”在细菌基因组的特

    殊位点——事实上，这就相当于“记住”了病毒，并用它来对抗感

    染。[11]这种“记忆”可以传播给子代细菌。

    请允许我稍事停留，表达一下我的惊叹之情。细菌不仅有免疫功

    能，而且还有适应性免疫能力。它们有免疫记忆。在演化之路上不断

    出现的免疫概念下的“自我”(以及“记忆”)，在细菌这样的微生

    物尺度上已经有所体现，虽然它们的机制并不相同。可见，“自

    我”这回事，[12]根深蒂固。

    不过，一个不争的事实是，细菌并不总是把外源DNA视为洪水猛

    兽，加以攻击。远非如此!许多细菌会主动从不同的来源以各种方式主动获取外源DNA分子，有时甚至会从外界环境中采集基因，嵌入它们

    的基因组，好像就是为了尝个新鲜。[13]举一个你一定听说过的例子，这就是细菌如何从环境中获得抗生素耐受基因的。细菌并不总是拒绝

    这些移动的遗传元件(转座子、质粒、噬菌体DNA)。细菌对新的(往

    往是有害的)经验保持开放的能力，是它们如此成功的原因之一。

    既然细菌对外界的影响持开放态度，为什么我们还会看到细菌保

    护自己不受感染？

    也许我们这里看到的是一种赤裸裸的斗争：外源DNA片段努力试图

    入侵细菌，从而能够过上寄生生活，仅此而已(这恰好符合“自私的

    基因”这个概念)。相应的，细菌也在努力试图赶走它们。不过，简

    单地进行寄生并不总是寄生体的最佳策略，再说宿主也不会袖手旁

    观。也许，这是一种更加微妙的关系，彼此各取所需。事实上，这就

    很像我们跟那些在我们体内、体表和生活的菌群的关系。

    在第一章，我提到了黏膜免疫系统是如何工作的：它的组成元件

    位于身体与外界接触的地方，因此时刻会接触到微生物。实际上，黏

    膜免疫系统要比我们之前谈论过的“经典”免疫系统范围更广。很有

    可能，黏膜免疫系统不仅涉及面更大，而且更原始，比身体其他无菌

    部位发起的免疫应答来得更早。

    假如有人说细菌“自私自利”，那他需要重新考虑一下这个事

    实：细菌之间的关系非常复杂，会让肥皂剧编剧自叹弗如。在一些细

    菌群落里，单个细菌细胞会散播一种毒素，毒死所有跟它不完全一样

    的个体(因为它们没有有效的解药)，从而为它的同伴争取更多的资

    源。人们也知道，细菌会为了群体而牺牲自己。许多细菌还可以感知

    到所在的环境中有多少同类，即“群体效应”，并根据这些信息调整

    生活方式。

    说完细菌和古生菌，我们在演化之路上的溯源大概就走到尽头

    了。我希望我已经说服了你，人类免疫系统的起源可以追溯到几亿年

    前——鲨鱼的淋巴细胞，蜗牛(以及其他生物[14])中无处不在的类似

    抗体的分子和基因、编码Toll样受体的基因以及干扰RNA。虽然这些分

    子不是完全一样，面对着同样的问题，这些物种依然演化出了同样的

    解决方案——那就是免疫系统的特异性和适应性，而且总是以不同的

    形式在不同物种中反复出现，哪怕他们的免疫记忆类型相差甚远。在

    这一幅幅生物万花筒的画面中，一个共同的主题浮现出来：每一个个体都在维持着它自身的完整性和稳定性，与此同时，也要对不断变

    化、充满挑战的环境做出响应。

    为什么如此可疑？

    不过，是否真的都跟自我和非我有关呢？不是每个人都接受这种

    划分。波丽·马辛格(Polly Matzinger)和她的同事们对此发起了挑

    战，他们提出了另一种看待免疫的观点，叫作“危险模型”。

    危险模型认为，免疫细胞并非容忍自身抗原并攻击外源抗原，免

    疫细胞实际上是对受伤的身体细胞发出的信号做出响应。当皮肤、肝

    脏、肌肉，或者任何其他类型的细胞承受压力或受到损伤的时候，细

    胞成分就会渗透进入体内环境，向外界传递化学信号“遇到麻烦

    了”，并引发免疫应答。因此，并不是抗原(病毒、细菌、寄生虫、毒素，等等)的存在本身引发了免疫应答，而是它们带来的危险引发

    了免疫应答。

    从这个角度观察，人体组织与益生菌的关系更容易理解：身体并

    不是时刻不停地、主动控制自己不去攻击这些细菌。身体不用费什么

    麻烦就能容忍它们，前提是它们不引起细胞损伤。胚胎、食物，或者

    其他跟我们身体组织接触的外源物质，只要它们表现得很乖，就不会

    有麻烦。身体的默认选项是信任，而非怀疑；这使得共生以及物种之

    间其他类型的合作更容易开展。

    自我和非我模型认为，在我们几个月大，大多数B细胞和T细胞成

    熟的时候，我们的身体区分自我和非我的能力基本上就固定下来了。

    但是实际上，人体在一生之中都在不断变化。怀孕、哺乳、青春期

    ——所有这些都会产生我们在婴儿时期没有见过的分子，但是我们的

    免疫系统并不会对它们发起免疫应答。相比之下，危险模型提出

    的“互不干扰”的态度跟这些事实就不冲突，因为，这些过程里细胞

    并未受到伤害。

    我们也知道，植物和细菌会向同类传递压力信号。一些植物在被

    病原体攻击的时候会发出信号，其他植物收到信号之后会为病原体入

    侵提前做好准备。人类细胞是否也会表现出这种行为呢？马辛格及其同事们认为，危险信号会被一类叫作树突细胞的免疫

    细胞接收。在过去很长一段时间，这类细胞并不是研究人员关注的重

    点，但是这几年来，情况开始有所转变；现在的主流观点是，树突细

    胞在免疫调节中发挥了核心作用。根据危险模型，树突细胞会感知到

    临近细胞处于危险之中，并提醒免疫系统赶来解围。

    自从20世纪90年代末提出危险模型以来，马辛格和她的同事们一

    直在不断丰富该模型的细节。他们认为，免疫应答要比我们之前认为

    的更加因人而异，受到的调控也更加精细。受伤的组织不仅会提醒免

    疫系统出现了危险，还会决定针对这种危险需要采取哪种类型的反应

    (效应类别)，也就是说，免疫系统会根据病原体的类型以及发现它

    的地点，产生不同的免疫应答。此外，免疫应答不需要火力全开——

    危险信号可以调节反应的强弱。最初的免疫应答也许只在局部，而且

    相对轻微，但是如果危险信号不断出现，那么免疫应答也会相应加

    强。

    在马辛格看来，免疫并不是一个巨大的系统，在孩子几个月大的

    时候就几乎成熟；相反，她认为免疫包含了许多局部的、组织特异的

    反应，每一种反应都因时因地而异。根据这种观点，与其说免疫是一

    群各司其职的警察来保护手无寸铁的细胞不受病原体的伤害，不如说

    免疫是身体所有细胞的一个特征：危险出现的时候，它们就会发出求

    助信号；一旦危险消失，求助信号也会消失。免疫功能的调节也是组

    织特异性的，如果特定组织里还有共生菌群，那么后者也会受到相应

    的调控。

    不过，对于许多现象，危险模型也只能提供部分理论解释。这些

    压力信号是什么？它们是如何工作的？科学家们想知道这些问题的答

    案到底是什么。关于自身免疫疾病的发病原因，马辛格和她的同事认

    为，这些疾病可能是由于自身信号被误认成危险信号——或者，它们

    根本不是自身免疫病，而是源于一种非常隐蔽的、尚未检查出来的感

    染。[15]可是，如果自我与非我不是问题，那么为什么组织和器官移植

    会被排斥呢？马辛格认为，移植组织从原来的身体里被切下来之后，依然携带着危险信号和被激活的树突细胞，这会引起免疫应答。那

    么，这种模型是如何解释针对癌症的免疫应答呢？癌症细胞并不会表

    现出压力，也许危险模型正好能够解释为什么免疫系统有时会遗漏掉

    一些癌症——但是它为什么又会捕捉到另一些癌症呢？可见，危险模

    型的支持者还有许多后续工作要做。我并没有资格来评价不同模型的优劣，更无意给出最终裁决；你

    也许注意到了，我好像对危险模型深信不疑；或者说起码它是一个有

    用的模型，这也许是你对一个科学模型能提出的最高要求了。[16]如果

    身体果真是如此工作的，那我会觉得不错，但大自然并不在乎我的感

    受。学术界最终会拒绝、容忍还是接受这种观点？我们拭目以待。

    第三方解读

    在你看电视的时候，是否遇到过这种情况：你在看一个犯罪片或

    者一个法政剧，但看了一会之后你会感到有点奇怪，因为你不知道哪

    个是好人，哪个是坏人。

    你是否听过一个朋友向你转述他她跟一位愚蠢的同事的争吵，你

    很容易听出朋友的立场，因为他她陈述一方的时候用平静、讲理的声

    音，而陈述另一方的时候则用尖利、愚蠢的声音(“我告诉他：‘朋

    友，你说，为什么我们不尝试一下这种办法，然后看看效果如何

    呢？’，但是他却说：‘不!那太愚蠢了!我不想这么做!因

    为……’”)？当然，也许你猜到了，在另一个屋子里，也在发生同

    样的对话？唯一的区别只是声音的扮演调换过来了。

    可见，有必要从一开始就知道你听到的是哪一方的故事。

    读到这里，你已经听我谈了一会免疫系统的演化，因此，我想提

    醒你，这只是故事的一个方面。换个角度，我一样可以讲述微生物是

    如何演化的(而且依然在演化)，从而在宿主体内繁衍生息。当我们

    看到细菌在跟免疫系统斗争的时候，要弄明白到底发生了什么，并不

    总是一件容易的事：这是一个平衡的、持续的斗争，还是好不容易争

    取到的休战？这是和谐共存，抑或彼此依赖的动态平衡？这是慢性疾

    病，还是注定要发生的急性感染？这是宿主的胜利，还是微生物的诡

    计得逞了？真相往往并不容易看清。

    我之前提过，入侵人体(或者任何生物体)都不是一件轻松的活

    儿。不过，一个生态位就是一个生态位，只有敢于迎接挑战的生物，才有可能尝到其中的甜头。微生物使用了各种各样的诡计：掩饰、欺骗、伪装以及赤裸裸的

    暴力……简直罄竹难书，哦不对，医学微生物学的教科书里已经一一

    列举出来了。如果你感兴趣，欢迎前去阅读，但是请允许我挑选几个

    策略，以飨诸位：

    ● 前文提到，结核分枝杆菌(它能引起结核病)进入人体

    肺部之后会被巨噬细胞识别并吞没。结核分枝杆菌对此毫无

    怨言，因为这正是它的计划的一部分。它平静地捣毁了巨噬

    细胞的消化体系，在细胞内安营扎寨，躲过了外界的风吹雨

    打，进而增殖，然后感染更多的巨噬细胞。

    ● 许多病原体会产生一些跟免疫系统自身的信号类似的分

    子。通过这种方式，它们按照自己的意愿改变免疫应答。比

    如，假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)会

    产生一种叫作YopJ的蛋白，它会调控炎症反应。这种细菌会

    向周围释放出该蛋白，使免疫系统放松警惕，从而方便了细

    菌的生长和繁殖。

    ● 当人类细胞被病原体攻击的时候，它们的反应(正如第

    一章提到的)是发出报警信号，让免疫系统知道它们的处

    境。衣原体却会阻止该过程，从而继续隐藏在受感染的细胞

    之 内 。 有 些 细 菌 ， 比 如 脑 膜 炎 双 球 菌 ( Neisseria

    meningitides ， 它 能 引 起 脑 膜 炎 ) 和 流 感 嗜 血 杆 菌

    (Haemophilus influenzae，它引起类似流感症状的疾

    病)，会在它们的外壳上包裹一层唾液酸，这会有效阻止免

    疫系统的攻击。不过……

    ● 在许多健康的成人体内，有一种细菌，即肺炎链球菌

    (Streptococcus pneumoniae)，就不会被上述花招欺骗；

    它会把那些伪装者外面的唾液酸扯下，使得免疫系统可以对

    后者发起攻击。当然，肺炎链球菌还可以向其他细菌喷射过

    氧化氢(这是一种漂白剂，很毒的东西)，来打击资源竞争

    者，从而间接帮助了我们。是不是很机智的细菌呢？

    ● 大肠杆菌和沙门氏菌可以模拟Toll样受体的活性，激活

    免疫应答来驱散其他微生物。● 奈瑟氏淋球菌(Neisseria gonorrhoeae)、贾第鞭毛虫

    以及几种支原体，会周期性地随机改变它们的外层包被。于

    是，那些本来针对这些微生物的免疫应答就失效了。等到免

    疫系统做好准备，微生物又要进行另一轮变形了。

    ● 在我们的肺部、肠道内壁和其他表面，第一层细胞都是

    上皮细胞。它们密密地排在一起，彼此之间几无缝隙。它们

    的形状和结构是由内在的蛋白骨架(即，肌动蛋白)决定

    的。当细胞需要维持或改变形状的时候，肌动蛋白会在合适

    的位置延长或缩短。单核细胞增生李斯特菌(Listeria

    monocytogenes)就会攻击肠道上皮细胞内肌动蛋白多聚化的

    过程，使用肌动蛋白捣毁宿主细胞膜，然后，这些细菌就可

    以堂而皇之地进入细胞，而不会被免疫系统发现。

    ● 有些病原体会释放出引起抗体强烈反应的抗原分子，这

    些游离的分子其实是伪装者，是用来转移免疫系统注意力

    的，从而保护了病原体本身。当免疫细胞或抗体接触到犬弓

    首蛔虫的幼虫时，幼虫会脱掉它们的“皮肤”，即免疫因子

    结合的表面蛋白，就好像蜥蜴危急时会断掉尾巴。

    以上只是一个很小的样本。每一种病原体都有一肚子关于如何入

    侵的鬼主意，或者说，每一种病原体就是这些鬼主意。在它们漫长的

    演化过程中，这是它们唯一的生存策略。

    平衡的蠕虫

    上一节，我提到了犬弓首蛔虫，我好不容易才忍住没有提另外一

    种寄生虫：蠕虫。这类寄生虫成员众多，个个都是入侵或躲避免疫系

    统的行家，它们有许多花招可以帮助它们在人体内存活下来、繁荣昌

    盛。它们之所以需要这些花招，是因为作为寄生虫，它们的个头太大

    了，免疫系统不可能看不到它们。即使是个体较小的蠕虫物种，也有

    几毫米长，跟病毒或细菌比起来，这可谓庞然大物。[17]

    在世界上许多欠发达地区，由于卫生条件较差，蠕虫带来了无尽

    的痛苦：据统计，世界上约14的人口感染了某种类型的蠕虫。卫生机构正在尝试使用预防、清洁的手段和抗虫药物来缓解疫情。与此同

    时，在发达国家，人们已经成功消灭了蠕虫疾病。

    也许有点过于成功。

    免疫应答有几种不同的形式。我们理解得最透彻的两种是Th1和

    Th2(Th代表辅助性T细胞，这是一类重要的T细胞)。它们的细节比较

    复杂，但大体画面是这样的：这两种反应处理的是不同类型的感染

    ——Th1类型的辅助T细胞会向吞噬细胞和杀伤性T细胞发出激活信号。

    听到“集结号”之后，这些细胞会追踪并摧毁任何被病毒或特定细菌

    感染的人体细胞。与此相反，Th2反应是直接攻击那些尚未入侵人体的

    病原体，Th2细胞会激活一种叫作嗜酸性粒细胞(Eosinophils)的免

    疫细胞，来杀死蠕虫。[18]只要一种Th反应上调，另外一种就会下调。

    这种机制是合理的，因为这样可以节约身体的资源，并降低免疫应答

    的副作用。

    蠕虫激活的正是Th2反应。有人因此认为，此消彼长，在那些蠕虫

    病发病率较高的国家，过敏反应(Th1)的概率恰恰因此更低。(在过

    去几十年里，发达国家里出现过敏反应的人越来越多)。流行病调查

    显示：蠕虫越是肆虐，过敏反应就越少。

    蠕虫采取的各种躲避和反击策略，以及它们的存在本身，都会对

    免疫系统产生影响。一个效果就是它们会抑制炎症反应——要知道，世界上有许多人巴不得他们的炎症反应受到一点抑制呢。[19]

    因此，许多患有慢性自身免疫综合征(比如，炎症性肠道疾病)

    的人现在正在接受蠕虫治疗(用的是钩虫)，针对其他炎症疾病的临

    床治疗也正在测试。

    这听起来有点怪诞：有人竟希望——不，坚持要——被寄生虫感

    染。他们向医生求助，医生给他们的药是一小杯钩虫卵，然后他们就

    喝下去了。在他们的胃里，这些卵会孵化，幼虫会爬出来。然后，不

    知怎的，患者就感觉好多了。当然，钩虫不会存活很久(医生选择的

    物种并不会在人体肠道内存活很久，否则就会有新的麻烦了)，因

    此，过一段时间，患者又要接受新一轮的感染，以维持免疫系统的平

    衡。当然，如果我们可以不用虫子(比如使用其中的有效成分，类似

    某种“钩虫提取物”的药物)就可以治疗疾病，那就更好了。但是，目前还没人知道到底哪些成分重要——而且似乎要见效，必须要用活

    的蠕虫。

    为了解释关于蠕虫的这个情况，研究人员提出了“老朋友假

    说”(Old-friends Hypothesis)，这是“卫生假说”(Hygiene

    Hypothesis)的一个改良版。你也许听说过“卫生假说”，它已经流

    传了很长一段时间，但直到1989年才由大卫·斯特拉昌(David

    Strachan)正式提出。他进行的流行病学调查显示，那些在农场里或

    田野边上长大的孩子要比那些在城市里长大的同龄人更少患上过敏。

    从此之后，“卫生假说”就被用于描述许多不同的观念，其中一些得

    到了研究支持，而另一些则没有。

    总的来说，老朋友假说的大意是，免疫系统是在一个充满微生物

    的世界里发育的，我们经常要跟许许多多的微生物打交道。我们已经

    看到了免疫系统跟肠道微生物的密切联系，但是这样的亲密关系也可

    能会扩展到病原体。免疫系统已经对一定程度的接触和较量习以为常

    了。现代社会，是人类有史以来最爱清洁、刷洗、消毒的阶段，我们

    受感染的机会大大减少——但这破坏了免疫系统的平衡。我们的免疫

    系统习惯了跟某些病原体对抗，一旦没有了对手，它就会工作失常。

    因此，婴儿和小朋友也许最好要接触一点脏东西。

    显然，你不希望你的孩子脸上有霍乱菌，虽然研究人员在2000年

    发现结核病对预防哮喘有帮助，但这并不意味着你要让孩子染上结

    核。但是“脏东西”里含有许多常见病原菌的减毒突变株(不再那么

    有害)，这可能对孩子的身体有益。没有它们，孩子日后也许更容易

    患上免疫综合征——比如过敏和自身免疫病。

    问题是，要多干净才算干净，要多脏才算脏呢？抱歉，我真的不

    知道答案。

    免疫行为

    不言自明，抵抗疾病的最好方法就是不生病。避免感染是如此明

    显的事情，以至于连那些没有大脑的生物都会表现出回避感染的行为。可以说，这也是另外一种免疫能力，近年来的研究称之为行为免

    疫系统。不难理解这为何不是一种“真正”的免疫系统，因为它没有

    涉及我们谈论过的淋巴细胞、Toll样受体或者其他任何免疫分子。不

    过，行为策略的确可以对抗感染，有益生物体的健康，而且它们可以

    部分地传给后代，因此我们可以谈论它们的演化。[20]

    行为的某些特征当然是受基因的影响，对此我们比较确定。但是

    一旦开始考虑人类行为的哪些部分由基因决定，哪些不是，情况就马

    上变得复杂起来。无数的人把他们的职业生涯都用来回答这个问题。

    人类的行为不易理解，我们不妨暂时把这个难题放一放，先来看看那

    些较简单的生物所表现出的行为模式。[21]

    许多生物本能地知道如何识别并回避受感染的食物，我们会这

    样，昆虫也会这样。大多数昆虫，如果有选择，会偏爱那些没有被病

    毒侵染的叶子(即使这是它们第一次见到这种类型的病原体)，更大

    的动物(包括人类)都会避免吃腐烂的肉或水果。

    有些昆虫还会吃药：受到感染的时候，它们会吃下一些没有营养

    价值但会帮助抵御感染的东西。另外一些昆虫即使在健康的时候也会

    这么做，就像是一种预防措施。帝王蝴蝶会在有毒植物的叶子上产

    卵，从而避免寄生虫感染。上文提到过，有些生物会不辞辛苦地在它

    们的卵上敷上一层益生菌，以达到同样的效果。

    另一些时候，昆虫会做出相反的调整：在生病的时候，它们会有

    意少吃东西。研究人员不是很确定为什么会出现这种情况，他们猜

    测，这样昆虫能把更多能量用于对抗疾病而不是消化食物，有点像是

    我们在感冒的时候就不大想吃饭。

    有些冷血动物会视情况来升高或降低自身的体温，从而达到抑制

    乃至消灭病原体的目的。

    群居昆虫，顾名思义，就是那些相对于独居昆虫更喜欢以部落方

    式生活的昆虫。这些部落里的成员经常为了部落的更大的(遗传)利

    益而牺牲自己的利益(往往是自己的生命)。这使得一些研究人员把

    整个部落称为“超级生物体”(Super-organism)：其中的每一只昆

    虫都不再是一个个体，而是系统里的一个组成部分。群居昆虫(比如

    蜜蜂)会从蜂巢中移出死去的幼虫，就好像人类不会把尸体放在屋

    里，也像免疫细胞从人体的循环系统中清除死去的或危险的细胞。一个有趣的现象是，群居昆虫用于“调控”免疫功能的基因似乎

    比独居昆虫的更少。例如，比起蝇类和蚊子，蜜蜂似乎缺失了许多与

    免疫相关的基因。这可能意味着，在演化的过程中， ......