朱路 李华荣

    糖尿病的患病人数在全世界持续上升，且有低龄化的趋势。糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，它的发病机制与遗传因素和免疫功能紊乱等因素有关。2型糖尿病与胰岛素抵抗相关，患者的胰岛素信号受损。另一方面，糖尿病会增加相关心血管疾病(CVD)和慢性肾脏疾病(CKD)发生的风险,会引起心肾性代谢综合征(CRS，指心脏和肾脏其中一个作为原发性受损器官均可影响另一器官的功能的临床综合征)[1-6]。传统药物不能针对糖尿病的全部发病机制发挥疗效，而近年上市的二肽基肽酶 4(DPP4)抑制剂为治疗糖尿病开辟了新途径。目前已有深入研究并已应用于临床的DPP4抑制剂有西格列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)和利格列汀(linagliptin)。本文将通过分析胰岛素抵抗、免疫功能、CRS之间的关联，来阐明DPP4抑制剂治疗糖尿病的机制，其不仅仅能控制血糖，并能改善胰岛素代谢信号和胰岛素抵抗，还能保护心血管，改善CRS，降低血压。

    一、胰岛素抵抗、免疫功能、CRS之间的关联

    早期研究已经发现，胰岛素抵抗会引起心血管疾病和肾损伤[5-7]。胰岛素抵抗对心脏功能有着深远的影响，尤其是在心脏舒张期功能上，且胰岛素抵抗可能有助于发现血管内皮功能障碍、心血管疾病、早期慢性肾病[4-5]。

    心血管、肾脏疾病与胰岛素代谢信号受损相关。胰岛素信号通路主要有磷脂酰肌醇3激酶(PI3-K)/蛋白激酶B(PKB)信号通路及促蛋白激酶(MAPK)信号通路[6]。 导致胰岛素抵抗发生主要的点是蛋白质胰岛素受体底物1(IRS-1) 。研究发现，游离脂肪酸(FFA)可增加IRS-1的丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素代谢信号，引发2型糖尿病。胰岛素代谢信号受损会使心脏舒张功能受损、钙处理受损、基质代谢改变、线粒体功能障碍、炎症和氧化应激，导致心肌纤维化和减少肌浆网的钙吸收[7-10]。另外，胰岛素抵抗会使内皮细胞基质释放减少、代谢不灵活，引起心脏纤维化。胰岛素信号受损也可导致肾小球和肾小管功能障碍[8-10]。

    先天和适应性免疫对胰岛素代谢和心血管、肾脏疾病有影响。肥胖的人类和老鼠脂肪组织中的浸润单核细胞和巨噬细胞数目增多。巨噬细胞被认为是导致慢性炎症、胰岛素抵抗、和心血管功能障碍的关键因素[11-15]。另外, 除了巨噬细胞，T细胞也会在糖尿病肥胖脂肪组织中积聚[16-17]。Th1细胞因子会促进胰岛素抵抗的发生，Th2细胞因子诱导巨噬细胞分化为具有免疫抑制和抗炎特性的表型[14-15] ......