·综述·

    作者单位：510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院儿科

    CCR5与支气管哮喘免疫学发病机制研究进展

    支气管哮喘(哮喘)的本质是气道的慢性免疫性炎症，这种慢性炎症主要与气道的高反应性有关，通常出现广泛而多变的可逆性气流受限，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状，多种细胞(如淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞、气道上皮细胞)和细胞组分共同参与这种慢性炎症过程[1-2]。趋化因子作为免疫系统重要的调节因子，对这些炎症细胞的活化和迁移发挥着重要作用。CC趋化因子受体5(CCR5)可能在哮喘的发生与发展中起到重要的作用。

    趋化因子是一类能趋化细胞定向迁移的小分子分泌蛋白，由70~100个氨基酸组成，分子量为8~12 kD，至今已发现50多种趋化因子，根据其N末端半胱氨酸残基的空间位置可分为4个亚类：CXC类(α类趋化因子)、CC类(β类趋化因子)、CX3C类与C类。趋化因子受体根据与其结合的趋化因子同样分为4个亚类：CXCR、CCR、CX3CR和CR，它们是由约330个氨基酸组成的七次跨膜转运(TM1-TM7)G蛋白偶联受体，由N端、3个胞外环、3个胞内环及C端组成，其中N端序列是无糖基化保守序列，为趋化蛋白受体多样化区，在与受体结合及信号转导中发挥关键作用，C端富含丝氨酸和苏氨酸残基，其磷酸化能够极大地增强N端肽段的信号转导功能[3]。绝大多数趋化因子受体有1~4个位于胞外的N端糖基化结构域，这使得趋化因子受体可以与多种配体结合。如CCR3可与嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)，单核细胞趋化因子2、3、4(MCP-2、3、4)，受激活调节正常T细胞表达和分泌因子(RANTES)结合。趋化因子也可以与不同的受体结合，如eotaxin可与CCR2、CCR5、CXCR3结合，正是这种趋化因子及其受体相互作用的冗余才使趋化因子系统在体内的精细调控成为可能[4]。趋化因子受体与其配体结合后通过酪氨酸激酶信号转导，使G蛋白构象改变后活化，引起胞外钙离子内流、胞内钙离子释放，使细胞内钙离子浓度迅速升高，从而引起一系列病理生理反应。

    一、CCR5及其配体的结构与生物学特征

    1. CCR5的结构

    CCR5为β趋化因子的受体，结构上可分为：胞外N-末端、3个胞外环(EL1-3)、3个胞内环(IL1-3)、7个跨膜α螺旋和胞内C-末端(图1)，相对分子质量为40 600 U，由352个氨基酸残基组成，主要表达于静止期记忆性T细胞、单核细胞和未成熟的树突状细胞的细胞膜上 ......