莫颖倩 毕瑜斐 戴冽 Pierre Miossec

    促炎症细胞因子IL-17近年才被全面认识，即已成为众多慢性炎症性疾病的重要治疗靶点[1-2]。IL-17在宿主防御细胞外细菌感染及真菌感染中起关键作用[3]。IL-17还参与多种炎症性疾病的致病过程，包括银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)等。首个靶向IL-17的抗体在2015年获批用于治疗银屑病。目前其他IL-17通路抑制剂正就不断增加的临床适应证而进行临床试验[4]。该文综述了IL-17从发现到明确局部及全身的致关节炎作用、再到临床靶向IL-17治疗炎症性关节病的全过程，不仅给临床医生阐明了一种新的治疗选择，而且呈现了一个很好的、从基础到临床的“转化医学”案例。

    一、IL-17的发现

    1. IL-17的发现过程及生物学活性

    IL-17基因及IL-17蛋白作为啮齿类动物T细胞的产物于1993年被首次发现，当时被命名为细胞毒性T细胞相关抗原(CTLA)-8。最早报道的人IL-17生物学活性是其对RA滑膜细胞和来自健康人正常皮肤成纤维细胞的作用，揭示IL-17可诱导IL-6和IL-8的产生。这些最初的研究结果很快将IL-17的活性与炎症及中性粒细胞生物学特性联系起来，前者是指产生IL-6(炎症及宿主防御中的主要细胞因子)，后者是指产生IL-8——CXC趋化因子受体(CXCR)-2的趋化配体，介导中性粒细胞招募到组织[4]。

    随后研究表明，成年RA患者滑膜组织体外培养产生具有活性的IL-17。当把RA滑膜培养的上清液加入到正常滑膜细胞培养基中，IL-6产生增多；再加入IL-17特异性抗体，IL-6产生降低2/3。该关键研究首次使用现有的拮抗人IL-17的单克隆抗体，显示IL-17可作为慢性炎症的治疗靶点。此外，该研究还揭示了单用IL-17对滑膜细胞产生IL-6的作用有限，但协同IL-1和TNF可增加IL-6的产生。这些早期发现提示，RA滑膜产生的IL-17协同其他已知的刺激因子导致IL-6的产生，即细胞因子之间常见的协同作用[5]。

    后续研究逐渐阐明活性IL-17的主要生物学作用，包括：①促进内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞及树突状细胞分泌炎症因子，如前述的IL-6和IL-8，从而介导炎症；②促进内皮细胞分泌组织因子等 ......