恶性血液病的肿瘤免疫逃逸(1)
【摘要】 恶性血液病是一组起源于造血系统组织范畴内的恶性克隆性疾病，主要包括白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。许多分子及细胞机制使T淋巴细胞抗肿瘤功能丧失，导致肿瘤免疫逃逸，进一步发展为恶性血液病。肿瘤诱导的T淋巴细胞无能及T淋巴细胞耗竭亦为肿瘤患者的免疫逃逸机制。免疫学家对于肿瘤的免疫发病机制做了较多研究以攻克T淋巴细胞功能障碍难关，使免疫治疗成为治疗人类肿瘤的一种新的有效策略，该领域涵盖肿瘤疫苗、细胞因子治疗、供体淋巴细胞输注、免疫阻断剂及嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法等。该文就肿瘤免疫逃逸机制及效应T淋巴细胞做一简单综述并对免疫治疗进行介绍。
【关键词】 恶性血液病;肿瘤免疫逃逸;T淋巴细胞;免疫治疗
【Abstract】 Hematological malignancies are a group of malignant clonal diseases which derive from the category of hematopoietic system tissues， mainly including leukemia， myelodysplastic syndrome， lymphoma and multiple myeloma， etc. Multiple molecular and cellular mechanisms cause the loss of anti-tumor function of T lymph cells， leading to tumor immune escape， which develops into hematological malignancies. Tumor-induced T lymph cell incompetence and T lymph cell depletion are also the mechanisms underlying immune escape in tumor patients. Immunologists have intensively investigated the immune pathogenesis of tumors and constantly overcome T lymph cell dysfunction， making immunotherapy a novel effective strategy for the treatment of human tumors. Immunotherapy covers tumor vaccine， cytokine therapy， donor lymph cell infusion， immunoblockers and CAR-T lymph cell therapy， etc. In this article， the immune escape mechanism of tumors and effector T lymph cells were briefly summarized， and immunotherapy was introduced.
【Key words】 Hematological malignancy;Tumor immune escape;T lymph cell;Immunotherapy
尽管人体内有肿瘤相关抗原(TAA)特异性T淋巴细胞，肿瘤仍然会进展。许多机制导致T淋巴细胞抗肿瘤功能丧失，导致肿瘤免疫逃逸。目前研究者们开始关注肿瘤微环境中的效应T淋巴细胞，其为T淋巴细胞接受抗原刺激后，经过增殖、分化形成的具有释放淋巴因子功能的细胞，在此过程中，有一小部分T淋巴细胞成为记忆细胞[1]。过去10年间在感染性疾病模型中效应T淋巴细胞的研究取得了很多进展，但是肿瘤患者中的效应T淋巴细胞的相关机制尚不清楚。近年来，免疫学家对于肿瘤的免疫发病机制做了较多研究，开始关注肿瘤环境中的T淋巴细胞。过继性免疫治疗为肿瘤治疗的有效方法之一，20世纪80年代，Steven Rosenberg最早使用肿瘤特异性T淋巴细胞进行免疫治疗，随后使用大剂量IL-2体外扩增肿瘤局部的淋巴细胞取得了较好的疗效。另有研究者使用嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR-T)免疫疗法治疗表达CD19的血液系统恶性肿瘤取得了较好的疗效[2]。这些均提示如果能改善T淋巴细胞功能低下，免疫治疗用于各种肿瘤具有很大潜力。目前造血干细胞移植(HSCT)可以根治许多血液系统恶性肿瘤[3]。HSCT中的移植物抗白血病效应(GVL)具有有效的抗肿瘤作用，即来自供体的免疫细胞可以显著消除白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的恶性宿主细胞[4]。 因此，调节免疫系统可能是对抗血液恶性肿瘤的潜在治疗方法。
一、恶性血液病细胞本身的免疫逃逸机制
1.肿瘤细胞表面组织相容性复合体-Ⅰ(MHC-Ⅰ)或Ⅱ表达减少或缺失
白血病细胞对于细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的易感性降低与MHC-Ⅰ表达减少有关，主要与异基因造血干细胞移植后白血病复发相关[5]。
2.腫瘤细胞表面肿瘤抗原减少
Tjin 等(2014年)提出黑色素瘤患者接受疫苗治疗后肿瘤抗原持续表达、肿瘤缩小，表明肿瘤抗原表达缺失与肿瘤进展相关。许多白血病特异性抗原和白血病相关抗原表达仅仅局限于某些急性髓系白血病(AML)的特殊亚型，限制了抗原靶向治疗例如抗白血病疫苗的疗效[6]。
3.肿瘤细胞不表达协同刺激分子CD80和CD86
在恶性血液病患者细胞系中，慢性粒细胞白血病(CML)或Burkitt’s淋巴瘤CD80或CD86表达丰富，但是急性T淋巴细胞白血病(ALL)细胞表达较少[7]。在一项体内研究中，48例恶性血液病患者，除了1例慢性淋巴细胞白血病及2例B细胞淋巴瘤外，其他恶性血液病患者包括ALL、AML、慢性粒细胞白血病急变期(CML-BC)、成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤、骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多、多发性骨髓瘤等CD80均为阴性，CD86表达量为50%，IFN-γ可以上调CD86的表达，CD80表达缺失可能为大多数恶性血液病患者肿瘤免疫逃逸机制之一[8]。Hirano等[9]证实在小鼠模型的白血病细胞中转染CD80后可以治疗白血病。此外，在体外实验中Buggins等[10]证实白血病细胞上CD80表达可以促进T淋巴细胞对于抗原的识别，白血病细胞CD80的表达可以通过上调抗凋亡蛋白BCL-2延长活化T淋巴细胞的寿命。AML患者白血病细胞不表达CD80，因为缺乏协同刺激导致T淋巴细胞无能，引起白血病细胞免疫逃逸。, 百拇医药(魏艳利 许莲蓉)
【关键词】 恶性血液病;肿瘤免疫逃逸;T淋巴细胞;免疫治疗
【Abstract】 Hematological malignancies are a group of malignant clonal diseases which derive from the category of hematopoietic system tissues， mainly including leukemia， myelodysplastic syndrome， lymphoma and multiple myeloma， etc. Multiple molecular and cellular mechanisms cause the loss of anti-tumor function of T lymph cells， leading to tumor immune escape， which develops into hematological malignancies. Tumor-induced T lymph cell incompetence and T lymph cell depletion are also the mechanisms underlying immune escape in tumor patients. Immunologists have intensively investigated the immune pathogenesis of tumors and constantly overcome T lymph cell dysfunction， making immunotherapy a novel effective strategy for the treatment of human tumors. Immunotherapy covers tumor vaccine， cytokine therapy， donor lymph cell infusion， immunoblockers and CAR-T lymph cell therapy， etc. In this article， the immune escape mechanism of tumors and effector T lymph cells were briefly summarized， and immunotherapy was introduced.
【Key words】 Hematological malignancy;Tumor immune escape;T lymph cell;Immunotherapy
尽管人体内有肿瘤相关抗原(TAA)特异性T淋巴细胞，肿瘤仍然会进展。许多机制导致T淋巴细胞抗肿瘤功能丧失，导致肿瘤免疫逃逸。目前研究者们开始关注肿瘤微环境中的效应T淋巴细胞，其为T淋巴细胞接受抗原刺激后，经过增殖、分化形成的具有释放淋巴因子功能的细胞，在此过程中，有一小部分T淋巴细胞成为记忆细胞[1]。过去10年间在感染性疾病模型中效应T淋巴细胞的研究取得了很多进展，但是肿瘤患者中的效应T淋巴细胞的相关机制尚不清楚。近年来，免疫学家对于肿瘤的免疫发病机制做了较多研究，开始关注肿瘤环境中的T淋巴细胞。过继性免疫治疗为肿瘤治疗的有效方法之一，20世纪80年代，Steven Rosenberg最早使用肿瘤特异性T淋巴细胞进行免疫治疗，随后使用大剂量IL-2体外扩增肿瘤局部的淋巴细胞取得了较好的疗效。另有研究者使用嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR-T)免疫疗法治疗表达CD19的血液系统恶性肿瘤取得了较好的疗效[2]。这些均提示如果能改善T淋巴细胞功能低下，免疫治疗用于各种肿瘤具有很大潜力。目前造血干细胞移植(HSCT)可以根治许多血液系统恶性肿瘤[3]。HSCT中的移植物抗白血病效应(GVL)具有有效的抗肿瘤作用，即来自供体的免疫细胞可以显著消除白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的恶性宿主细胞[4]。 因此，调节免疫系统可能是对抗血液恶性肿瘤的潜在治疗方法。
一、恶性血液病细胞本身的免疫逃逸机制
1.肿瘤细胞表面组织相容性复合体-Ⅰ(MHC-Ⅰ)或Ⅱ表达减少或缺失
白血病细胞对于细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的易感性降低与MHC-Ⅰ表达减少有关，主要与异基因造血干细胞移植后白血病复发相关[5]。
2.腫瘤细胞表面肿瘤抗原减少
Tjin 等(2014年)提出黑色素瘤患者接受疫苗治疗后肿瘤抗原持续表达、肿瘤缩小，表明肿瘤抗原表达缺失与肿瘤进展相关。许多白血病特异性抗原和白血病相关抗原表达仅仅局限于某些急性髓系白血病(AML)的特殊亚型，限制了抗原靶向治疗例如抗白血病疫苗的疗效[6]。
3.肿瘤细胞不表达协同刺激分子CD80和CD86
在恶性血液病患者细胞系中，慢性粒细胞白血病(CML)或Burkitt’s淋巴瘤CD80或CD86表达丰富，但是急性T淋巴细胞白血病(ALL)细胞表达较少[7]。在一项体内研究中，48例恶性血液病患者，除了1例慢性淋巴细胞白血病及2例B细胞淋巴瘤外，其他恶性血液病患者包括ALL、AML、慢性粒细胞白血病急变期(CML-BC)、成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤、骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多、多发性骨髓瘤等CD80均为阴性，CD86表达量为50%，IFN-γ可以上调CD86的表达，CD80表达缺失可能为大多数恶性血液病患者肿瘤免疫逃逸机制之一[8]。Hirano等[9]证实在小鼠模型的白血病细胞中转染CD80后可以治疗白血病。此外，在体外实验中Buggins等[10]证实白血病细胞上CD80表达可以促进T淋巴细胞对于抗原的识别，白血病细胞CD80的表达可以通过上调抗凋亡蛋白BCL-2延长活化T淋巴细胞的寿命。AML患者白血病细胞不表达CD80，因为缺乏协同刺激导致T淋巴细胞无能，引起白血病细胞免疫逃逸。, 百拇医药(魏艳利 许莲蓉)