恶性肿瘤转移的中医病机研究进展(1)
关键词 恶性肿瘤 转移 中医病机 文献综述
恶性肿瘤的转移与否是影响患者预后的关键因素,如何控制转移是目前医学界研究的热点。中医以其独特的辨证论治体系,在控制恶性肿瘤转移方面具有一定疗效,但对转移病因病机的认识目前仍处于探索阶段。本文就此问题将有关文献报道概述如下。
1 古代文献相关记载
中医对恶性肿瘤转移的认识最早可追溯到秦汉时期。《灵枢•百病始生》中关于“传舍”理论的描述,可以理解为古人对恶性肿瘤转移的朴素认识,其曰:“虚邪之中人……留而不去,则传舍于络脉……留而不去,传舍于经……留而不去,传舍于肠胃……留而不去,传舍于肠胃之外,募原之间。留著于脉,稽留而不去,息而成积。或著孙脉,或著络脉……或著于肠胃之募原,上连于缓筋,邪气淫泆,不可胜论。”[1]全面地阐述了病邪由局部向远处转移的过程,指出正虚是“传舍”发生发展的原因,而经络系统是病邪转移的途径。《灵枢•刺节真邪篇》云:“虚邪之入于身也深,寒与热相搏,久留而内著,寒胜其热,则骨疼肉枯……有所结,深中骨,气因于骨,骨与气并,日以益大,则为骨疽。”[1]描述了邪久留体内而致骨疼肉枯的症状,并将其病机概括为寒热相搏、寒胜其热,该症状类似于癌症晚期出现的骨转移痛和恶病质状态。宋代《仁斋直指附遗方论》指出“癌”有“穿孔透里”的性质,最早对恶性肿瘤易于浸润转移作了形象描述[2]。而多数古代文献对恶性肿瘤转移的认识仅局限于其临床表现的层面上。如《济阴纲目卷五•乳病门》[3]载:“左乳生痈,继又胸臆间结核,大如拳,坚如石,荏苒半载,百疗莫效。已而牵掣臂腋,彻于肩,痛楚特甚。”类似乳腺癌晚期转移至胸壁和腋下、锁骨下淋巴结,继而出现上肢淋巴水肿症状。又如《医宗金鉴》中云:“舌疳,……其证最恶,初为豆,次如菌,……久久延及项颌,肿如结核,坚硬臖痛,皮色如常。”[4]类似舌癌颈淋巴结转移症状。《外科正宗》云:“脏毒者,醇酒厚味,勤劳辛苦,蕴毒流注肛门结成肿块。……有虚劳久嗽,痰火结肿,肛门如粟者,破必成漏,沥尽气血必亡。”[5]类似于现代医学直肠癌、肛管癌肺转移症状。从这些论述可以看出,祖国医学对恶性肿瘤的转移性有一定认识,其中《内经》正虚致病及传变理论为后世研究肿瘤疾病奠定了基础,但有关其转移的病机研究尚未形成完整的理论体系。
, 百拇医药
2 现代中医对恶性肿瘤转移发生机制的研究
2.1 气失固摄:脏腑正气虚弱,失于固摄,导致癌毒扩散,形成转移的理论目前为众多学者所认可[6-8]。研究证实,益气养阴中药可通过改善机体免疫功能、调节癌基因、抑制血管生成、减少血小板表面糖蛋白表达等而达到抑制肿瘤转移的作用[9]。 “肾主骨生髓”,故有学者认为恶性肿瘤骨转移的病机以肾气虚弱为主,虚则不能养髓生骨,使其易被癌瘤所侵袭。临床上以补肾气、滋肾阴为主治疗骨转移癌取得良好疗效[10]。另外有学者提出阳气虚是恶性肿瘤骨转移的根本病因,并证实阳和汤联合双膦酸盐制剂治疗骨转移癌疗效优于单纯双膦酸盐制剂(P<0.01)[11]。临床上正气虚弱症状的产生还与手术、放疗、化疗等密切相关。手术的创伤、脏腑的缺损、失血耗液等都会给机体带来伤害。在治疗癌症的过程中,如果过度损伤正气,则可加速肿瘤的转移[8]。另外,有学者提出正气不虚但推动过亢,同样可导致气失固摄,促成肿瘤转移。并对此提出了慎补脏气,适当泻脏气的治法[12]。
, 百拇医药
2.2 邪毒积聚: 癌毒是恶性肿瘤转移的内在根本因素,其特性表现在以下两方面,一是易于扩散转移;二是易于耗散正气,导致正虚不固。有学者提出“耗散病机假说”,并运用固摄法治疗恶性肿瘤,取得良好疗效[13]。卢氏等[14]发现乳腺癌改良根治术后5年的160例患者,瘀毒内阻型乳腺癌5年发生血行转移率高达45% ,显著高于其他证型患者的转移率(P<0.01)。刘氏等[15]认为乳腺癌患者术后体内仍有残留之“余毒”,易于沿络脉、经脉、气血旁窜他处发生转移,而其毒力的强弱又是其能否旁窜他处的决定性因素;临床研究发现,以益气养阴、调摄冲任、散结解毒为治疗大法的乳宁Ⅱ号方与散结解毒中药组成的“乳移平”方比较,在乳腺癌术后两年复发转移率和无病生存期上无显著性差异,佐证了乳腺癌术后复发转移“余毒旁窜”为核心的病机理论[16]。
2.3 气滞血瘀:郁氏[17]提出瘀血内阻类似于现代医学的血液高凝状态,是恶性肿瘤转移的重要因素。血液高凝状态为游离的癌细胞在小血管中着床,侵入其他组织形成转移创造了条件。贾氏等[18]提出“瘀毒传舍”理论,认为瘀毒同源,互为因果,瘀毒有流注和传舍的特性,“瘀毒传舍”为大肠癌转移的主要病机。研究发现,血瘀证与大肠癌远处转移及淋巴结转移间存在明显相关性,其机制可能与CD44V6、VEGF蛋白表达增强,p53mRNA表达量增多有关[19-22]。刘氏等[23-24]发现肺癌转移患者较未转移患者的纤维蛋白原含量、血小板活化标志GMP-140水平、血小板凝集最大值、血小板粘附率等均显著增高(P<0.05),论证了血瘀证是促进肿瘤转移的基本条件和重要基础。另外,杨氏[25]认为粘附分子在肿瘤转移过程中使局部微循环呈高凝状态并诱发肿瘤血管的形成,与瘀血致病具有相似性。但利用活血化瘀药防治恶性肿瘤转移目前尚存在争议。陈氏等[26]研究发现血瘀状态可在一定程度上抑制原发肿瘤的生长及肝转移的发生(P<0.01)。金氏等[27]观察血瘀状态下荷瘤小鼠肝转移的特点,发现其肝转移结节数较单纯荷瘤组明显减少(P<0.01)。但另有实验表明丹参、赤芍、莪术等活血药对肿瘤细胞的侵袭和转移可能有促进作用,其机制可能与活血药促进基质降解和血管生成相关基因的表达有关[28-30]。
, 百拇医药
2.4 痰凝湿阻:闫氏[31]认为,中医学痰浊流窜的特性与恶性肿瘤的转移特性相吻合。王氏等[32]提出“痰毒流注”病机假说,认为肿瘤及肿瘤术后正气亏虚、痰湿内生,“痰毒流注”经络、脏腑,阻滞气血,络损血瘀而致转移。谢氏[33]认为“湿”在癌症的形成以及病情的发展过程中具有重要的作用,易加重病情,使病情易于复发。基础研究发现痰与粘附分子性质颇多类似,化痰药可以影响癌细胞表面粘附分子的表达,从而减少肿瘤的生长和侵袭转移[34-36],故有学者提出痰瘀致肿瘤转移的病机与粘附分子理论相关的学说[37]。李氏[38]认为,燥湿类药可消除水肿,增强细胞的聚合力,从而减少癌细胞脱落入血的机会;五倍子、明矾提取物局部注射,具有纤维结缔组织包裹、抗扩散作用。燥湿方剂可显著降低淋巴道转移模型小鼠的肺转移率及转移指数、血道转移模型及Lewis肺癌细胞自发转移模型的肺转移指数(均P<0.05)[39]。
2.5 寒邪凝滞:李氏等[40-41]认为“毒结、血瘀、寒凝”贯穿恶性肿瘤形成及转移的整个过程,是肿瘤转移灶形成的关键因素,并提出“温通降浊”法,选用保安丸加味,并证实该方具有抑制肿瘤生长和转移的作用。关氏等[10]认为寒凝则血滞,津凝为痰,形成寒痰瘀互结而蚀骨伤髓,导致恶性肿瘤骨转移。并认为其寒邪凝滞症候的出现还与过度使用清热之剂等有关。范氏等[30]研究发现,清热解毒药可造成肝癌大鼠基质降解相关基因和粘附分子表达增加,促进肿瘤转移,其原因可能是“寒性粘滞”促进了粘附分子的表达。
2.6 虚风内动:有学者认为肿瘤转移灶出现的不可预知性与 “风性善行而数变”的特征相似,提出肿瘤转移的“内风”学说,认为“内风暗旋、肝风内动”是恶性肿瘤机体所固有的一种病理特点[42]。恶性肿瘤导致脏腑功能失调,气血阴阳亏虚,渐至虚风内生,肝风内动,挟瘀、挟痰、挟毒,流窜全身脏腑经络,甚或停滞于内,聚结成积,而为转移瘤[43]。有研究发现,手术后单纯应用扶正祛风散结方具有抗肿瘤术后转移的作用,与化疗组相比无显著性差异[44]。, 百拇医药(冉 冉 陈培丰)
恶性肿瘤的转移与否是影响患者预后的关键因素,如何控制转移是目前医学界研究的热点。中医以其独特的辨证论治体系,在控制恶性肿瘤转移方面具有一定疗效,但对转移病因病机的认识目前仍处于探索阶段。本文就此问题将有关文献报道概述如下。
1 古代文献相关记载
中医对恶性肿瘤转移的认识最早可追溯到秦汉时期。《灵枢•百病始生》中关于“传舍”理论的描述,可以理解为古人对恶性肿瘤转移的朴素认识,其曰:“虚邪之中人……留而不去,则传舍于络脉……留而不去,传舍于经……留而不去,传舍于肠胃……留而不去,传舍于肠胃之外,募原之间。留著于脉,稽留而不去,息而成积。或著孙脉,或著络脉……或著于肠胃之募原,上连于缓筋,邪气淫泆,不可胜论。”[1]全面地阐述了病邪由局部向远处转移的过程,指出正虚是“传舍”发生发展的原因,而经络系统是病邪转移的途径。《灵枢•刺节真邪篇》云:“虚邪之入于身也深,寒与热相搏,久留而内著,寒胜其热,则骨疼肉枯……有所结,深中骨,气因于骨,骨与气并,日以益大,则为骨疽。”[1]描述了邪久留体内而致骨疼肉枯的症状,并将其病机概括为寒热相搏、寒胜其热,该症状类似于癌症晚期出现的骨转移痛和恶病质状态。宋代《仁斋直指附遗方论》指出“癌”有“穿孔透里”的性质,最早对恶性肿瘤易于浸润转移作了形象描述[2]。而多数古代文献对恶性肿瘤转移的认识仅局限于其临床表现的层面上。如《济阴纲目卷五•乳病门》[3]载:“左乳生痈,继又胸臆间结核,大如拳,坚如石,荏苒半载,百疗莫效。已而牵掣臂腋,彻于肩,痛楚特甚。”类似乳腺癌晚期转移至胸壁和腋下、锁骨下淋巴结,继而出现上肢淋巴水肿症状。又如《医宗金鉴》中云:“舌疳,……其证最恶,初为豆,次如菌,……久久延及项颌,肿如结核,坚硬臖痛,皮色如常。”[4]类似舌癌颈淋巴结转移症状。《外科正宗》云:“脏毒者,醇酒厚味,勤劳辛苦,蕴毒流注肛门结成肿块。……有虚劳久嗽,痰火结肿,肛门如粟者,破必成漏,沥尽气血必亡。”[5]类似于现代医学直肠癌、肛管癌肺转移症状。从这些论述可以看出,祖国医学对恶性肿瘤的转移性有一定认识,其中《内经》正虚致病及传变理论为后世研究肿瘤疾病奠定了基础,但有关其转移的病机研究尚未形成完整的理论体系。
, 百拇医药
2 现代中医对恶性肿瘤转移发生机制的研究
2.1 气失固摄:脏腑正气虚弱,失于固摄,导致癌毒扩散,形成转移的理论目前为众多学者所认可[6-8]。研究证实,益气养阴中药可通过改善机体免疫功能、调节癌基因、抑制血管生成、减少血小板表面糖蛋白表达等而达到抑制肿瘤转移的作用[9]。 “肾主骨生髓”,故有学者认为恶性肿瘤骨转移的病机以肾气虚弱为主,虚则不能养髓生骨,使其易被癌瘤所侵袭。临床上以补肾气、滋肾阴为主治疗骨转移癌取得良好疗效[10]。另外有学者提出阳气虚是恶性肿瘤骨转移的根本病因,并证实阳和汤联合双膦酸盐制剂治疗骨转移癌疗效优于单纯双膦酸盐制剂(P<0.01)[11]。临床上正气虚弱症状的产生还与手术、放疗、化疗等密切相关。手术的创伤、脏腑的缺损、失血耗液等都会给机体带来伤害。在治疗癌症的过程中,如果过度损伤正气,则可加速肿瘤的转移[8]。另外,有学者提出正气不虚但推动过亢,同样可导致气失固摄,促成肿瘤转移。并对此提出了慎补脏气,适当泻脏气的治法[12]。
, 百拇医药
2.2 邪毒积聚: 癌毒是恶性肿瘤转移的内在根本因素,其特性表现在以下两方面,一是易于扩散转移;二是易于耗散正气,导致正虚不固。有学者提出“耗散病机假说”,并运用固摄法治疗恶性肿瘤,取得良好疗效[13]。卢氏等[14]发现乳腺癌改良根治术后5年的160例患者,瘀毒内阻型乳腺癌5年发生血行转移率高达45% ,显著高于其他证型患者的转移率(P<0.01)。刘氏等[15]认为乳腺癌患者术后体内仍有残留之“余毒”,易于沿络脉、经脉、气血旁窜他处发生转移,而其毒力的强弱又是其能否旁窜他处的决定性因素;临床研究发现,以益气养阴、调摄冲任、散结解毒为治疗大法的乳宁Ⅱ号方与散结解毒中药组成的“乳移平”方比较,在乳腺癌术后两年复发转移率和无病生存期上无显著性差异,佐证了乳腺癌术后复发转移“余毒旁窜”为核心的病机理论[16]。
2.3 气滞血瘀:郁氏[17]提出瘀血内阻类似于现代医学的血液高凝状态,是恶性肿瘤转移的重要因素。血液高凝状态为游离的癌细胞在小血管中着床,侵入其他组织形成转移创造了条件。贾氏等[18]提出“瘀毒传舍”理论,认为瘀毒同源,互为因果,瘀毒有流注和传舍的特性,“瘀毒传舍”为大肠癌转移的主要病机。研究发现,血瘀证与大肠癌远处转移及淋巴结转移间存在明显相关性,其机制可能与CD44V6、VEGF蛋白表达增强,p53mRNA表达量增多有关[19-22]。刘氏等[23-24]发现肺癌转移患者较未转移患者的纤维蛋白原含量、血小板活化标志GMP-140水平、血小板凝集最大值、血小板粘附率等均显著增高(P<0.05),论证了血瘀证是促进肿瘤转移的基本条件和重要基础。另外,杨氏[25]认为粘附分子在肿瘤转移过程中使局部微循环呈高凝状态并诱发肿瘤血管的形成,与瘀血致病具有相似性。但利用活血化瘀药防治恶性肿瘤转移目前尚存在争议。陈氏等[26]研究发现血瘀状态可在一定程度上抑制原发肿瘤的生长及肝转移的发生(P<0.01)。金氏等[27]观察血瘀状态下荷瘤小鼠肝转移的特点,发现其肝转移结节数较单纯荷瘤组明显减少(P<0.01)。但另有实验表明丹参、赤芍、莪术等活血药对肿瘤细胞的侵袭和转移可能有促进作用,其机制可能与活血药促进基质降解和血管生成相关基因的表达有关[28-30]。
, 百拇医药
2.4 痰凝湿阻:闫氏[31]认为,中医学痰浊流窜的特性与恶性肿瘤的转移特性相吻合。王氏等[32]提出“痰毒流注”病机假说,认为肿瘤及肿瘤术后正气亏虚、痰湿内生,“痰毒流注”经络、脏腑,阻滞气血,络损血瘀而致转移。谢氏[33]认为“湿”在癌症的形成以及病情的发展过程中具有重要的作用,易加重病情,使病情易于复发。基础研究发现痰与粘附分子性质颇多类似,化痰药可以影响癌细胞表面粘附分子的表达,从而减少肿瘤的生长和侵袭转移[34-36],故有学者提出痰瘀致肿瘤转移的病机与粘附分子理论相关的学说[37]。李氏[38]认为,燥湿类药可消除水肿,增强细胞的聚合力,从而减少癌细胞脱落入血的机会;五倍子、明矾提取物局部注射,具有纤维结缔组织包裹、抗扩散作用。燥湿方剂可显著降低淋巴道转移模型小鼠的肺转移率及转移指数、血道转移模型及Lewis肺癌细胞自发转移模型的肺转移指数(均P<0.05)[39]。
2.5 寒邪凝滞:李氏等[40-41]认为“毒结、血瘀、寒凝”贯穿恶性肿瘤形成及转移的整个过程,是肿瘤转移灶形成的关键因素,并提出“温通降浊”法,选用保安丸加味,并证实该方具有抑制肿瘤生长和转移的作用。关氏等[10]认为寒凝则血滞,津凝为痰,形成寒痰瘀互结而蚀骨伤髓,导致恶性肿瘤骨转移。并认为其寒邪凝滞症候的出现还与过度使用清热之剂等有关。范氏等[30]研究发现,清热解毒药可造成肝癌大鼠基质降解相关基因和粘附分子表达增加,促进肿瘤转移,其原因可能是“寒性粘滞”促进了粘附分子的表达。
2.6 虚风内动:有学者认为肿瘤转移灶出现的不可预知性与 “风性善行而数变”的特征相似,提出肿瘤转移的“内风”学说,认为“内风暗旋、肝风内动”是恶性肿瘤机体所固有的一种病理特点[42]。恶性肿瘤导致脏腑功能失调,气血阴阳亏虚,渐至虚风内生,肝风内动,挟瘀、挟痰、挟毒,流窜全身脏腑经络,甚或停滞于内,聚结成积,而为转移瘤[43]。有研究发现,手术后单纯应用扶正祛风散结方具有抗肿瘤术后转移的作用,与化疗组相比无显著性差异[44]。, 百拇医药(冉 冉 陈培丰)
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